Hazırlayan: Sibel ÖCAL 0501150027 I. Koenzim A nedir? II. Tarihsel Bakış III. Koenzim A nın yapısı IV. Asetil-CoA nedir? V. Koenzim A nın katıldığı reaksiyonlar VI. Eksikliği 1 2 Pantotenik asit (Vitamin B5) türevidir. Pantotenik asit, koenzim A nın bileşenidir. Nükleotid yapısındadır. Isıya dayanıklıdır. Koenzim A daki A harfi açillemeyi simgeler. Reaksiyonlarda açil ( CR(=O)-) ve asetil ( ) gruplarının transferinde görev alır. -COCH 3 Karbonhidrat ve lipit metabolizmasında önemli rolü vardır. Koenzim A kısaca CoA veya bileşikteki sülfidril grubunun(sh) fonksiyon yaptığını belirtmek için CoA-SH veya CoA-S halinde kısaltılarak yazılmaktadır.çünkü taşınacak açil grubu sülfidril (thiol) grubuna bağlanır. 3 4 Koenzim A nın yapısı 1948 yılında N.O.KAPLAN ve F.Albert LIPMANN tarafından ortaya çıkarılmıştır. CoA nın açil grubu taşıdığının kimyasal mekanizması 1951 yılında Alman biyokimyageri F.LYNEN tarafından bulunmuştur. CoA nın yapısının tam olarak açıklığa kavuşturulması ise LIPMANN ın laboratuvarında çalışan SNELL ve BADDILEY tarafından 1995 te olmuştur. Yapısı tayin edildikten sonra kısmen kimyasal, kısmen de enzimatik yolla sentezlenmiştir. 5 6 1
Bir uçta β merkaptoetanolamin, Bir pantotenik asit, Đki fosfat grubu, 3.C undan fosforlu bir riboz şekeri, Riboza bağlı bir adenin grubu bulunmaktadır. Fosfat grupları Adenin Riboz 7 8 CoA nasıl oluşur? CoA nın oluşumunda önce pantotenik asit, β alanin in karboksil ucundan tiyoetanolamin (merkaptoetanolamin) ile birleşir. Böylece pantotein meydana gelir. Sonra pantoik asidin ucundaki OH grubu pirofosfatla esterleşir. Pirofosfata adenozin bağlanınca CoA oluşur. O H3C C S-CoA En önemli CoA bileşiği, aktive edilmiş asetik asit olan Asetil-CoA dır. Asetil-CoA, asetilasyon ve kondensasyon reaksiyonlarına katılır. 9 10 Tiyoester bağı Sentezi: Piruvatın (pirüvik asit) veya yağ asitlerinin enzimatik oksidasyonu esnasında; Veya serbest asetattan Asetil-CoA sentetaz tarafından sentez edilmektedir. 11 12 2
Pirüvat dehidrogenaz piruvat CoA- SH sistemi Asetil- CoA CO2 Asetil-CoA, kalp kası, böbrek ve diğer bazı dokular tarafından asetattan sentez edilebilir. NAD NADH+H Asetil-CoA sentetaz Asetat+CoA+ATP Asetil-CoA+AMP+PPi 13 14 Asetil-CoA nın reaksiyonları genelde 2 gruba ayrılır; Karboksil gruplarının reaksiyonları (COOH-) Metil grubu veya α metilen grubunun yüksek homologlarının reaksiyonları (CH3- ve CH2-) Asetatın krebs çemberine katılmasında, Yağ asidi sentezi ve yıkımında, Asetilasyon reaksiyonlarında, Steroidlerin sentezinde, Diğer bazı önemli metabolik reaksiyonlarda rol alır. 15 16 Krebs çemberi (Sitrik asit döngüsü): Asetil-CoA, krebs çevrimine girerek daha fazla oksitlenir. Pirüvat dışında yağ asitleri oksidasyonu ve amino asitlerden de meydana gelir. Bu sebeple krebs çemberi karbonhidrat, lipit ve aminoasit metabolizması için ortak bir oksidasyon yoludur. Sonucunda da enerji elde edilir. Glikoliz sonucunda oluşan 2 pirüvata karşılık, 2 ayrı krebs gerçekleşir. Her bir pirüvat 1mol CO2 ve 2H kaybederek 2C lu asetik asit oluşur.bu asetik asit, CoA ile birleşerek Asetil- CoA yı oluşturur. Bu olay ortamdaki oksijen varlığında ve mitokondri zarında gerçekleşir. 17 18 3
Asetil-CoA, ortamdaki oksaloasetik asitle birleşerek 6C lu sitrik asiti (sitrat)meydana getirir. Sitrik asit krebs çemberini başlatan bileşiktir. Asetil-CoA + Oksaloasetik asit sitrat sentetaz Sitrik asit + CoA Reaksiyonlar zincirinde daha sonra sitrattan izositrat,sonra α ketoglutarat oluşur. Bir sonraki basamakta α ketoglutarat dekarboksilasyonla süksinil-coa yı oluşturur. Burdaki reaksiyon mekanizması pirüvattan asetil-coa oluşumuna benzer. Çevrimin son basamağında okzaloasetat meydana gelir. Bu da tekrar sitratı vermek için asetil-coa ile birleşir ve çevrim yeniden başlar. 19 20 Yağ Asidi Sentezi Yağ asidi sentezine Asetil-CoA-SH ile başlanmaktadır. Asetil-CoA-SH karboksilaz Asetil-CoA-SH CO2 ATP Malonil-CoA ADP Pi 3-Ketoaçil-ACP sentetaz Malonil-CoA Asetil-CoA Asetoasetil-CoA CoA-S CO2 21 22 Asetoasetil-CoA bir sonraki kademede β hidroksi bütiril-coa ya, Birsonraki safhada ise bütiril-coa ya dönüşmektedir. 2C başlayan yağ asidi sentezi 4C lu bileşik haline dönüşmekte ve, Bütiril koenzim A ya 1mol su katılması ile 4C lu bütirik asit serbest hale geçmektedir. Tekrar tekrar asetil CoA nın ilavesi ile zincir uzamakta ve 16-24 C lu yağ asitleri sentezlenmektedir. Kısaca CoA aracılığı ile asetil grupları bir molekülden diğerine transfer edilmekte ve hücre için gerekli yeni moleküllerin sentezi başarılmaktadır. 23 24 4
Asetilasyon o Bir kimyasal bileşiğin asetil kökü ile birleşmesi olayıdır. Bazı proteinlerde başlatıcı metionin kesildikten sonra N-ucundaki yeni amino aside asetil grubu eklenmesi bir asetilasyon olayıdır. Aromatik aminlerin metabolizmasında major bir yoldur. Aromatik aminler amidlere asetile olurlar. Kofaktör: Asetil-Koenzim A o Diğer bazı reaksiyonlar Asetil-CoA kolinle birleşerek nörotransmitter bir madde olan asetil kolini meydana getirir. Sülfonamidli ilaçların asetillenerek detoksike edilmesini sağlar. CoA-S COCH3 25 26 CoA, özellikle B grubu vitaminleri içeren besinlerde yaygın olarak bulunur. Besinlerle yetersiz alındığında noksanlığı olabilir fakat normalde sözkonusu değildir. Savaşlarda ve kötü koşullu hapisanelerde noksanlığı görülebilir. Günlük gereksinim 5-10 mg olarak belirlenmiştir. 27 Eksikliğinde görülen bozukluklar; o Đlk önce mide ve barsak bozuklukları ve diyare görülür. o Đleri durumlarda böbreklerde nekroz, o Đç kanamalar, o Deride sertleşme, kalınlaşma ve pigmentasyon bozuklukları meydana gelir. o Hücre zarında bozulmalar olabilir. 28 Hayvanlarda görülen bozukluklar; Piliçlerde dermatitis Sıçanlarda kılların grileşmesi Çeşitli türlerde üremede bozukluk Domuz ve piliçlerde sinirsel lezyonlar 29 30 5
Biyokimya ( Prof. Dr. Engin M. GÖZÜKARA) Medikal Biyokimya (Celal TÜZÜN) Biyokimya ( Prof. Dr. Fahrünnisa PAMUK) Biyokimya ( Prof. Dr. Peter KARLSON) www.cumhuriyet.edu.tr http://yunus.hacettepe.edu.tr www.veterinerhekimiz.com www.aof.anadolu.edu.tr http://www.biocourse.com/mhhe/bcc/searc h.xsp 31 32 6