T.C SAĞLIK BAKANLIĞI İSTANBUL GÖZTEPE EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ AİLE HEKİMLİĞİ KOORDİNATÖRLÜĞÜ EN AZ BEŞ YILDIR HİPERTANSİYONU VE/VEYA DİYABETİ OLAN HASTALARDA GİZLİ VEYA AŞİKAR BÖBREK HASTALIĞI DR. SELAMİ İBİLİOĞLU UZMANLIK TEZİ İSTANBUL-2009
T.C SAĞLIK BAKANLIĞI İSTANBUL GÖZTEPE EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ AİLE HEKİMLİĞİ KOORDİNATÖR: PROF. DR. AYTEKİN OĞUZ EN AZ BEŞ YILDIR HİPERTANSİYONU VE/VEYA DİYABETİ OLAN HASTALARDA GİZLİ VEYA AŞİKAR BÖBREK HASTALIĞI DR. SELAMİ İBİLİOĞLU UZMANLIK TEZİ TEZ DANIŞMANI: BANU MESÇİ İSTANBUL-2009
TEŞEKKÜR Aile hekimliğine verdiği değer ve yaptığı katkılardan dolayı koordinatörümüz Sayın Prof. Dr. Aytekin Oğuz a, Eğitimim süresince rehberliğinden faydalandığım koordinatör yardımcısı Sayın Uzm. Dr. Arzu Akalın a, Tezimde emeği geçen danışmanım Uzm. Dr. Banu Mesçi ye ve Dr. Ali Olgun a, Sağladığı olanaklar ile uzmanlık eğitimimi başarıyla sürdürmemi sağlayan hastane başhekimimiz Sayın Prof. Dr. Hamit Okur a, İhtisasım boyunca eğitimime katkısı olan sayın hocalarım, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Klinik Şefi Uzm. Dr. Müferet Ergüven e, Genel Cerrahi Klinik Şefi Doç. Dr. Rafet Yiğitbaşı na, 1. Kadın Hastalıkları ve Doğum Klinik Şefi Doç. Dr. Fahrettin Kanadıkırık a, Erenköy Akıl ve Ruh Sağlığı Hastanesi Başhekimi Doç. Dr. Mustafa Bilici ye, tüm uzman, asistan ve hemşire arkadaşlarıma, Asistanlık eğitimim boyunca desteğini esirgemeyen eşim Nurdan İbilioğlu na, biricik oğlum Ahmet Erdem İbilioğlu na, tez hazırlığında verdiği teknik destekten dolayı kardeşim Ayhan İbilioğlu na teşekkür ederim. Dr. Selami İbilioğlu ii
İÇİNDEKİLER Sayfa No: TEŞEKKÜR.... ii İÇİNDEKİLER.....iii TABLOLAR LİSTESİ.... v GRAFİKLER LİSTESİ....vi KISALTMALAR.....vii 1. GİRİŞ VE AMAÇ...... 1 2. GENEL BİLGİLER... 2 2.1. DİABETES MELLİTUS........2 2.1.1. Diyabetik Nefropati..... 3 2.1.1.1. Diyabetik Nefropatinin Başlamasını Kolaylaştıran Risk Faktörleri...4 2.1.1.2. Diyabetik Nefropatinin Gidişine Etki Eden Faktörler 4 2.1.1.3. Klinik Gidiş...5 2.1.1.4. Patogenez...... 9 2.1.1.4.1. Metabolik Yol.9 2.1.1.4.2. Hemodinamik ve Hipertrofik Yol. 11 2.1.1.4.3. Ailevi/Genetik Yol... 12 2.1.1.5. Patoloji...... 12 2.1.1.6. Tedavi..14 2.1.2. Diyabetik Retinopati...17 2.1.2.1. Nonproliferatif Retinopati.....18 2.1.2.2. Proliferatif Retinopati 18 2.2. HİPERTANSİYON.......19 2.2.1. Hipertansif Nefropati..21 2.2.1.1. Hipertansif Renal Zedelenmenin Mekanizması....22 2.2.1.2. Hipertansif Nefrosklerozun Sınıflaması...22 2.2.1.2.1. Benign Arterioler Nefroskleroz....22 2.2.1.2.1.1. Patoloji.....23 iii
2.2.1.2.2. Malign Arterioler Nefroskleroz...23 2.2.1.2.2.1. Patoloji.....23 2.2.1.2.2.2. Malign Hipertansiyon......24 2.2.1.3. Tedavi...26 2.2.2. Hipertansif Retinopati.....26 2.3. MİKROALBUMİNÜRİ.....28 3. MATERYAL VE YÖNTEM.......30 4. BULGULAR........32 5. TARTIŞMA VE SONUÇ........... 51 6. ÖZET............58 7. ABSTRACT...60 8. KAYNAKLAR.......62 iv
TABLOLAR LİSTESİ Sayfa No: Tablo 1: Diyabet ve glukoz metabolizmasının diğer bozukluklarında tanı kriterleri...2 Tablo 2: Diyabetli hastalarda nefropatinin klinik özellikleri...9 Tablo 3: Diyabetik hastalarda böbreklerde izlenen histopatolojik değişiklikler...14 Tablo 4: Diyabetik retinopatideki lezyonlar...17 Tablo 5: 18 yaş ve üstündeki erişkinlerde kan basıncı sınıflaması...20 Tablo 6: Hipertansiyona bağlı gelişen komplikasyonlar...21 Tablo 7: İdrarla albümin atılımındaki değişiklikler...28 Tablo 8: Yaş ortalamaları ve cinsiyet dağılımlarının karşılaştırması...33 Tablo 9: Hastalık süresi ortalamalarının karşılaştırması...33 Tablo 10: Diyabet hastalığı ile ilgili verilerin karşılaştırması...34 Tablo 11: Hipertansiyon hastalığı ile ilgili verilerin karşılaştırması...38 Tablo 12:Doktor kontrolünden geçme sıklıkları ve eğitimlerinin karşılaştırması...42 Tablo 13: Hastaların antropometrik ölçümleri, tansiyon, nabız ve açlık kan şekeri ortalamalarının karşılaştırması...45 Tablo 14: Hasta gruplarının Tukey çoklu karşılaştırma testi ile kıyaslanması...46 Tablo 15: Hasta gruplarının kreatinin klirenslerinin karşılaştırması...47 Tablo 16: Fundoskopik bulguların karşılaştırması...49 Tablo 17: Hasta gruplarının böbrek hastalığı yönünden karşılaştırması...50 v
GRAFİKLER LİSTESİ Sayfa No: Grafik 1: Çalışmaya alınan tüm hastaların cinsiyet dağılımı...31 Grafik 2: Diyabetik diyet uygulama oranlarının karşılaştırması...35 Grafik 3: Oral antidiyabetik kullanım oranlarının karşılaştırması...36 Grafik 4: İnsülin kullanma oranlarının karşılaştırması...36 Grafik 5: Kan şekeri ölçüm sıklıklarının karşılaştırması...37 Grafik 6: Evde kan şekeri ölçüm durumlarının karşılaştırması...38 Grafik 7: Hipertansiyon diyeti uygulama durumlarının karşılaştırması...39 Grafik 8: Antihipertansif ilaç kullanımı yönünden karşılaştırması...40 Grafik 9: Tansiyon ölçüm sıklıklarının karşılaştırması...41 Grafik 10: Evde tansiyon ölçüm durumlarının karşılaştırması...42 Grafik11: Doktor kontrolünden geçme sıklıklarının karşılaştırması...43 Grafik 12: Eğitim durumlarının karşılaştırması...44 Grafik 13: Fundoskopik bulguların karşılaştırması...48 Grafik 14: Hasta gruplarının böbrek hastalığı yönünden karşılaştırması...50 vi
KISALTMALAR ACE: Anjiotensin dönüştürücü enzim ADA: Amerikan Diyabet Birliği AGE: İleri glikozilasyon son ürünleri BPA: Böbrek plazma akımı DAB: Diastolik arteriyel kan basıncı DM: Diabetes mellitus DN: Diyabetik nefropati DR: Diyabetik retinopati GFR: Glomeruler filtrasyon hızı HbA1c: Hemoglobin A1c HDL: Yüksek dansiteli lipoprotein JNC-7: Yüksek Kan Basıncının Önlenmesi, Belirlenmesi, Tedavisine İlişkin Birleşik Ulusal Komite 7 KKB: Kalsiyum kanal blokörü LDL: Düşük dansiteli liporotein MA: Mikroalbuminüri NPR: Nonproliferatif retinopati OGTT: Oral glukoz tolerans testi PR: Proliferatif retinopati SAB: Sistolik arteriyel kan basıncı SDBY: Son dönem böbrek yetmezliği TGF-β: Transforming growth factor β VKİ: Vücut kitle indeksi VLDL: Çok düşük dansiteli liporotein vii
1.GİRİŞ VE AMAÇ Hipertansiyon (HT) ve diabetes mellitus (DM) toplumda yaygın olarak gözlenen iki grup hastalıktır. Pek çok sistemi etkileyerek, morbidite ve mortaliteyi arttırmaktadır. Bu hastalıklara bağlı gelişen nefropati, retinopati gibi kronik komplikasyonlar hasta açısından yaşam kalitesini bozması, yaşam süresini kısaltması yanında ülke açısından tedavi maliyetlerini ve işgücü kaybını arttırması gibi sakıncaları içerir. HT ve DM nin erken tanı ve tedavisi komplikasyonların önlenmesi açısından hayati önem taşımaktadır. Bu iki hastalığın tanı ve tedavisi kolay olmasına rağmen semptomların erken dönemde belli belirsiz olması hastaların kliniğe geç başvurmasına neden olmakta, ömür boyu tedavi ve yaşam değişikliği getirmesi nedeniyle de hasta uyumunu ciddi olarak azaltmaktadır. Buna benzer nedenlerden dolayı gelişmiş ilaç ve tedavi protokollerine rağmen HT ve DM henüz üstesinden gelinmiş iki sağlık sorunu değildir. HT ve DM tespit edildiğinde organ hasarı bulguları da gelişmiş olabilir. Mikroalbüminüri (MA) bu hastalıkların seyrinde organ hasarının en erken saptanan bulgusudur. Kan şekeri ve kan basıncının etkin kontrolü ile MA nın dolayısıyla kronik komplikasyonlarının başlaması veya ilerlemesi engellenebilir. Bu çalışmamızda en az beş yıldır DM ve/veya HT si olan hastalarda gizli ve aşikar böbrek hastalığı ile retinopati oranları birbirleri ile karşılaştırıldı. Böbrek hastalığı ve retinopati oranlarında, sadece HT veya DM si olanlar ile her iki hastalığı birlikte olan kişiler arasında anlamlı bir farklılık olup olmadığı araştırıldı. Ayrıca bu üç hastalık grubunda yaş, cinsiyet, ağırlık, bel çevresi, vücut kitle indeksi (VKİ), sosyal güvence, eğitim durumu, DM veya HT yılı, kullandığı antidiyabetik veya antihipertansif ilaçlar, diyet uygulama durumu, kan şekeri ve tansiyon ölçüm sıklığı ve evde ölçüm durumu, doktor kontrolünden geçme sıklığı gibi bilgiler de karşılaştırılarak anlamlı bir ilişki varlığı araştırıldı. Çalışmamızda DM ve HT de görülen nefropati ve retinopati prevalansları ile bu komplikasyonlar üzerinde DM ve HT nin birbirleri ile etkileşimini bulmayı amaçladık. 1
2. GENEL BİLGİLER 2.1. DİABETES MELLİTUS DM insülin hormon sekresyonunun ve/veya insülin etkisinin mutlak veya göreceli azlığı sonucu karbonhidrat, protein ve yağ metabolizmasında bozukluklara yol açan kronik hiperglisemik bir grup metabolizma hastalığıdır. DM nin ilk tarifine milattan önce 1500 yıllarında Ebers papirüslerinde rastlanmaktadır. Büyük tıp alimi İbn-i Sina İbn el-ısehezzar adlı tıp kitabında diyabeti bugünkü tanımına çok yakın şekilde tariflemiştir (1). DM, poliüri, polidipsi, polifaji gibi klasik semptomları yanında retinopati nöropati, nefropati gibi spesifik komplikasyonları ile de şüphelenilebilir veya tanınabilir. DM nin tanı ve sınıflamasında kullanılan kriterler National Diabetes Data Group tarafından 1979 da geliştirilmiştir (2). Tarih içinde kriterlerde küçük revizyonlara gidilmiştir. En son 2003 yılında bozulmuş açlık glukozu tanısı için Amerikan Diyabet Birliği (ADA) tarafından bir revizyon yapılmıştır. ADA ve Avrupa Diyabet Çalışma Birliği nin 2007 yılında yayınlanan son konsensus raporunda 2003 yılındaki düzenlemenin aynen korunmasına karar verilmiştir (3). Tablo 1: DM ve glukoz metabolizmasının diğer bozukluklarında tanı kriterleri (3) DİABETES MELLİTUS Rasgele glukoz (+ diyabetik semptomlar) Açlık kan glukoz düzeyi (en az 8 saat açlığı takiben) Oral glukoz tolerans testinde (OGTT) 2.saat kan glukozu BOZULMUŞ GLUKOZ TOLERANSI OGTT de 2. saat kan glukozu BOZULMUŞ AÇLIK GLUKOZU Açlık kan glukozu (en az 8 saat açlıktan sonra) 200 mg/dl 126 mg/dl 200 mg/dl 140-199 mg/dl 100-125 mg/dl 2
Çok ağır DM semptomları bulunanlar dışında genelde hangi yöntemle DM tanısı konulmuşsa daha sonraki günlerde başka bir yöntemle tanı doğrulanmalıdır. DM genel anlamda Tip 1 DM, Tip 2 DM ve gestasyonel DM olarak üç sınıfa ayrılabilir. Tip1 DM (insüline bağımlı tip) de mutlak insülin eksikliği vardır. Hastaların % 90 ında otoimmün, % 10 unda nonotoimmün β-hücre harabiyeti vardır. Otoimmün kaynaklı olanlarda kanda adacık otoantikorları pozitiftir. β-hücre rezervi %80-90 azaldığında DM semptomları ortaya çıkmaya başlar. Genelde hastalığın başlangıcı 30 yaşından önce olur. Polidipsi, poliüri, kilo kaybı, ağız kuruluğu gibi hiperglisemi semptomları aniden ortaya çıkar. Hastalar sıklıkla zayıf yada normal kilodadır. Diyabetik ketoasidoza yatkındır. Tip 2 DM (İnsüline bağımlı olmayan tip) insülin direncine veya insülin sekresyonunda azalmaya bağlı gelişir. Çoğunlukla 30 yaşından sonra başlar. Güçlü bir genetik yatkınlık vardır. Hastalar sıklıkla obez veya kiloludurlar. Diyabetik ketoasidoza yatkın değildir. Sinsi başlangıçlıdır. Çoğu hastada başlangıçta hiç semptom yoktur (3). Kontrolsüz DM sonucunda gelişen hiperglisemi akut komplikasyonlarıyla ölüme yol açarken kronik komplikasyonlarıyla da hayat kalitesini bozar. Akut komplikasyonlar arasında diyabetik ketoasidoz, laktik asidoz koması, hiperosmolor nonketotik koma, hipoglisemi koması sayılabilir. Kronik komplikasyonlar mikrovasküler ve makrovasküler olarak sınıflandırılır. Makrovasküler komplikasyonlar kardiyovasküler ve serebrovasküler hastalık, periferik damar hastalığı gibi aterosklerotik komplikasyonlardır. Mikrovasküler komplikasyonlar arasında diyabetik nefropati (DN), diyabetik retinopati (DR) ve nöropati sayılabilir. 2.1.1. Diyabetik Nefropati DN tip 1 vetip 2 DM nin rölatif olarak en sık görülen mikrovasküler komplikasyonudur(1). Böbrek yetmezliğinin major sebebidir (4). Amerika Birleşik devletleri, Japonya ve pek çok endüstrileşmiş Avrupa ülkesinde son dönem böbrek yetmezliği (SDBY) nin en sık nedeni tip 2 DM dir (5). Amerika Birleşik Devletlerinde yeni tanı konmuş SDBY li hastaların % 40 ı DN ye bağlıdır (6). DM li bir hastada üç ila altı ay arasında en az iki idrar tahlilinde günlük 300 mg ve üzerinde albuminüri veya günlük 500 mg ve üzerinde proteinüri saptanması ile DN tanısı 3
konulur. Çoğunlukla hipertansiyon eşlik eder. Uygun şekilde tedavi edilmez ise böbrek fonksiyonları zaman içinde bozulur. DN, diyabetli hastalarda önemli bir mortalite nedenidir (1). Gelişmiş ülkelerde tip 2 DM lilerde ölümün en sık nedeni böbrek yetmezliğidir (7). Tip 2 DM nin sıklığı gelişmiş ülkelerde Tip 1 DM ye göre 10-15 kat daha fazla olduğundan, DN li hastaların önemli bir bölümünü Tip 2 DM li hastalar oluşturmaktadır (1). 2.1.1.1. Diyabetik Nefropatinin Başlamasını Kolaylaştıran Risk Faktörleri (1) Irk: Pima kızılderilileri, Amerika da yaşayan zenciler, Meksikalılar, Hintliler ve Karayiblilerde DN gelişimi diğer toplumlara ve beyaz ırka göre daha fazladır. Cinsiyet: Tip 1 DM de DN gelişme riski erkeklerde 1,7 kat daha fazladır. SDBY ye gidiş erkeklerde biraz daha sıktır. Tip 2 DM li erkeklerde DN gelişme riski kadınlara göre beş kat daha fazladır. Diyabetin Başlama Yaşı: 11-20 yaş arasında ortaya çıkan Tip 1 DM li hastalar nefropati açısında daha büyük risk altındadır. Tip 2 DM de MA görülmesi 40 yaşından sonra tanı konanlara göre, 50 yaşından sonra tanı konanlarda daha sıktır. Genetik Yatkınlık: Anne ve babasında Tip 1 DM olan veya ikiz kardeşinde DN saptanan diyabetik hastalarda nefropati gelişme riski artmıştır. Diyabetin Süresi: İlk beş yılda nefropati görülmesi nadirdir. 14-16 yıllık diabet süresinde nefropati gelişme riski pik yapar. Diabetin yaşı ilerledikçe nefropati gelişme riski artmasına rağmen geç başlayan nefropati nadirdir. 15 yıldan sonra nefropati gelişme riski azalmaktadır. Çünkü nefropati için risk taşıyan hastalarda daha erken dönemde nefropati gelişmektedir. 2.1.1.2. Diabetik Nefropatinin Gidişine Etki Eden Faktörler Kan Şekeri Kontrolü: DM li hastalarda Hemoglobin Alc (HbA1c) düzeyleri ile albuminüri arasında sıkı ilişki gösterilmiştir (1,8). İyi glisemik kontrol DN gelişimini yavaşlatabilir (5,9). Her iki tip diyabet gurubunda da yoğun insülin tedavisi MA gelişme riskini azaltmaktadır (1). 4
Hipertansiyon: Tip 2 DM li hastalarda tanı konulduğunda % 65 inde kan basıncı yüksekliği saptanır. Tip 2 diyabete bağlı nefropatinin seyrinde sistolik kan basıncı diastolik kan basıncına göre daha güçlü prediktif değere sahiptir (10). Bu hastalarda HT nin ortaya çıkışında hiperinsülinemi ve insülin direnci önemli rol oynar. Tip 2 DM nin ortaya çıktığı yaş grubu primer HT nin de en sık görüldüğü yaş grubudur (1). Ailesinde primer HT yükü taşıyanlarda nefropatinin daha sık geliştiği bildirilmiştir (11). HT, DN nin ilerlemesini hızlandırdığından (12) nefropati gelişimini yavaşlatmada kan basıncı kontrolü çok değerli bir yöntemdir (13). Hiperlipidemi: Diyabetik hastalarda lipid metabolizması bozuklukları sık görülür. En sık rastlanılan bozukluklar yüksek dansiteli lipoprotein (HDL) ve Apolipoprotein Al düşüklüğü, total kolesterol, düşük dansiteli lipoprotein (LDL), çok düşük dansiteli lipoprotein (VLDL), Apolipoprotein B ve Lipoprotein A artışıdır. Tip 2 DM li hastalarda trigliserid artışı tipik olarak bulunur (1). Plazma trigliserid düzeyi (8,14) ve total kolesterol (8) nefropati gelişimi için risk faktörüdür. Albuminüri Düzeyi: Nefropatinin ilerlemesiyle albuminürinin miktarı arasında doğrudan bir ilişki vardır (1). Nefropatinin en erken klinik belirtisi MA dır ki bu başlangıç nefropatisi (gizli nefropati) olarakta adlandırılır. Klinik albuminuri veya makroalbuminuri döneminde aşikar nefropati gelişir (6). Glomeruler filtrasyon hızı(gfr) de düşme ile albuminuri arasında pozitif korelasyon vardır (4). Tedavi ile albuminürinin azaltılmasının, GFR nin düşüş hızında azalmaya yol açtığı gösterilmiştir (1). Sigara: Tip 1 ve Tip 2 DM de sigara kullanımı proteinüri ve DN nin ilerlemesi açısından risk faktörüdür (1,11,15). Diyetteki Protein Miktarı: DN li olgularda diyetteki protein kısıtlamasının böbrek fonksiyonlarındaki azalmayı yavaşlattığı bildirilmiştir (1). 2.1.1.3. Klinik Gidiş En az beş yıldır diyabeti olan hastada proteinürinin varlığı, başka bir nedene bağlı değilse, DN olarak değerlendirilir (1). HT ve böbrek yetmezliğinin olup olmaması bu sonucu değiştirmez. 5
Mogensen tarafından DN nin klinik tanısı ve prognozunu gösteren beş evre tariflenmiştir (16). EVRE l (Hipertrofi - hiperfiltrasyon dönemi): Tip 1 DM li hastalarda diyabet tanısı konulduğunda GFR % 20-40 ve böbrek plazma akımı (BPA) ise % 9-14 oranında artmış olarak bulunur (1,2). Hiperfiltrasyon ve glomeruler hipertansiyon diyabetin böbrekte yaptığı en erken değişikliklerdir (17). GFR artışına paralel olarak idrar protein atılımı artmış olmasına rağmen henüz MA düzeyinde değildir. Böbrek hacmi ile hiperfiltrasyon arasında yakın ilişki vardır (1). Renal hipertrofi nedeniyle ultrasonografide böbrekler büyümüş görülebilir. Glomeruler bazal membranda hafif kalınlaşma dışında morfolojik bulgu yoktur. Bu devre diyabet tanısı konduğu anda mevcuttur ve ortalama iki yıl sürer (2). EVRE 2 (Sessiz dönem): GFR değerlerindeki artış devam etmekte ve albuminüri normal sınırlarda bulunmaktadır. Kan basıncı çoğunlukla normaldir. Klinik bulguların olmadığı bu dönemde böbrekte önemli patolojik değişiklikler bulunur. Glomerül bazal membranında kalınlaşma ve mezangium hacminde artma gözlenir (1,2). Bu dönem 5-15 yıl arasında sürer. Hiperfiltrasyon bu aşamada kan şekeri düzeyiyle doğrudan ilişkilidir. Kan şekeri 250 mg/dl nin üzerinde seyreden olgularda GFR de azalma ortaya çıkabilir (1). EVRE 3 (Mikroalbuminuri, başlangıç nefropatisi, gizli nefropati dönemi) Diyabetin başlangıcından 6-15 yıl sonra ortaya çıkar. Bu dönemde GFR yüksek veya normal sınırlara inmiş olarak saptanabilir. İdrardaki albumin atılımı MA düzeylerinde olup 20-200 mg/dk arasında seyreder (1,6). MA glomeruler filtrasyon bariyerinin zarar gördüğünün ilk belirtisidir (17). MA, diyabetiklerde böbrek tutulumunun ilk belirtisi olduğu gibi (18) aynı zamanda ileride aşikar DN gelişeceğinin de habercisidir (16,19). Başlangıç döneminde kan basıncı normal sınırlarda olmasına rağmen daha önceki değerlere göre artmış olabilir. Bu hastalarda gündüz kan basınç değerleri normal bulunmakla birlikte geceleri fizyolojik kan basıncı düşmesi izlenmez (1,2). Bu dönemde bazal membran 6
kalınlaşması, mezangium hacminde artış, filtrasyon yüzeyinde kalınlaşma gibi önemli histolojik değişiklikler görülür. Bu devre ortalama 10-20 yıl kadar sürer (2). EVRE 4 (Makroalbuminuri, klinik proteinuri, aşikar nefropati dönemi) Bu dönemde 500 mg/gün ve üzerinde proteinüri veya 300 mg/gün ve üzerinde albuminüri bulunur. Proteinüri miktarında her yıl % 15-40 lık artış izlenir. GFR de yıllık 10-12 ml/dk lık geriye dönüşümsüz azalma ortaya çıkar. Çoğu hasta da hipertansiyon ortaya çıkmıştır. GFR de azalma ile kan basıncı kontrolü arasında yakın ilişki vardır. Kan basıncı ne kadar kontrolsüzse GFR azalışı o kadar hızlı olarak gelişir. Kan şekeri kontrolünün olayın ilerleyişine etkisi sınırlı olmasına rağmen HbAlc düzeyiyle GFR arasında ters ilişki bulunmuştur (1,2). Bu dönemde böbrekte DN de rastlanılan histopatolojik değişiklikler saptanır (1). EVRE 5 (Üremik dönem) Bu dönemde SDBY gelişmiştir. GFR 1-10 ml/dk azalmıştır. Üre ve kreatinin yükselmiştir. Ağır HT vardır. Kan basıncını kontrol etmek zorlaşmıştır. Yaygın ödem, hipoalbüminemi, nefrotik sendrom tablosu olabilir (2). Aşikar proteinüri geliştikten yaklaşık 7 yıl sonra hastalarda renal replasman tedavi ihtiyacı doğmaktadır. Tip 2 DM lilerde DN nin doğal seyri hakkındaki bilgiler tip 1 DM lilere göre daha sınırlı olmasına rağmen birbirine benzerlik gösterdiği yapılan çalışmalarla ortaya konmuştur. Yine de nefropati gelişimi yönünden tip 2 DM nin tip 1 DM den bazı farkları vardır; Tip 2 DM de aşikar nefropati ve MA ya hipertansiyon daha sık eşlik eder. Tip 2 DM de uzun süren asemptomatik dönem olduğu için diyabet tanısı konduğu anda aşikar nefropati ve MA gelişmiş olabilir. Tip 2 DM de MA nin aşikar nefropatiye gidişi daha az görülür (17). Bir çalışmada tip 2 DM li hastalarda her yıl aşikar nefropatiye ilerleme oranı % 3,7 bulunmuştur. MA ile birlikte aşikar nefropatiye ilerleme oranı % 42 yeçıkmaktadır (20). MA sıklığı tip 2 diyabetiklerde diyabet süresiyle keskin bir şekilde artmaktadır (21). Yeni tanı konmuş tip 2 DM lilerin % 30-40 ında filtrasyon artışı bulunur. Bu artış hastanın o andaki kan basıncı, önceki kan şekeri ayarı ve lipid düzeyinden 7
bağımsızdır. Glomerüllerde hipertrofi bulgusu görülmez. Tanı konulduğunda hiperfiltrasyon saptanan, özellikle genç tip 2 DM li hastalarda, uygun kan şekeri kontrolü ile hiperfiltrasyonda gerileme olabilir. Hastaların % 5-20 sinde tanı konulduğu anda MA saptanır (1). Tip 2 DM de MA nın olduğu dönemde GFR stabil kalır (2). Murussi ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada tip 2 DM li hastaların 10 yıllık izlemleri sonucunda MA gelişen hastalarda gelişmeyenlere oranla GFR deki düşmenin daha belirgin olduğu görülmüştür (22). Tip 2 DM li hastalardaki nefropatilerde GFR deki azalma yıllık 5-10 ml/dk arasındadır. Özellikle sistolik kan basıncı yüksekliği GFR azalmasını önemli ölçüde etkiler (1). 8
Tablo 2: Diyabetli hastalarda nefropatinin klinik özellikleri (1) Klinik özellikler Tip 1 Tip 2 Diyabet yaşı 10-30 yıl Değişken Sessiz Dönem 6-16 yıl Değişken Mikroalbuminuri Hipertansiyon İlk klinik bulgudur Aşikar nefropati ile belirir. Diyabet tanısı konulduğunda- % 5-20 pozitif bulunur. Diyabet tanısı konulduğundabulunabilir. Retinopati % 85-99 una eşlik eder % 60-65 ine eşlik eder. Hematüri % 30 civarında mikroskopik % 66 civarında mikroskopik Kardiyovasküler Hastalık Riski Artmıştır Artmıştır Klinik Gidiş Aşikar nefropatiden yedi yıl sonra SDBY Değişken 2.1.1.4. Patogenez DN nin patogenezinde birbirileriyle sıkı ilişkili olan üç ana faktör rol oynar. 2.1.1.4.1. Metabolik Yol Hiperglisemi ve enzimatik olmayan glikozilasyon Polyol yolu Protein kinaz C aktivasyonu Hücre dışı matriksin biyokimyasal bozukluğu 9
Glukotoksisite Endotel fonksiyon bozukluğu (1). Hiperglisemi ve Enzimatik Olmayan Glikozilasyon : Glukozilasyon normalde enzimatik posttranslasyonel bir olaydır. Kronik hiperglisemi aminoasid ve proteinlerin enzimatik olmayan glikozilasyonuna neden olur. İnsan vücudundaki bütün proteinler uzun süre yüksek miktarda glukoza maruz kalırsa glukozilasyona uğrar (2). "Amadori" cismi oluşuncaya kadar geriye dönüşümlü olan bu reaksiyon, ileri glikozilasyon son ürünleri (AGE) oluşunca geriye dönüşümsüz hale gelir (1). Glukozilasyona uğramış proteinlerin bazılarının fonksiyonları değişirken bazılarının değişmez. AGE ler nefropati başta olmak üzere üç yolla diyabetik komplikasyonların patogenezinden sorumludur: 1. Hücre dışı matriksin ligandlarını etkileyerek sinyal ileti yollarını değiştirirler. 2. Kendi özgül reseptörlerine bağlanarak sitokinler, hormonlar ve serbest radikallerin düzeylerini değiştirir. 3. Glukoz, früktoz ve ara ürünler doğrudan hedef dokudaki protein fonksiyonlarını etkiliyebilir (1). AGE ler dolaşımdaki proteinlere ve yapısal proteinlere bağlanırlar. Enzimatik olmayan glikozilasyon glomerül bazal membran ve diğer matriks komponentlerini etkiler. AGE lerin diyabetik hastaların arter duvarlarında biriktiği, böbrek yetmezliği gelişen diyabetlilerin serumlarında daha fazla bulunduğu gösterilmiştir. AGE ler adezyon yapan matriks moleküllerini etkileyerek kapiller duvarda geçirgenliği artırır (1). Polyol Yolu: Glukoz normal miktarlardayken aldoz redüktaz enzimi tarafından kullanılmazken yüksek miktarlardayken bu enzim tarafından kullanılarak sorbitole dönüştürülür (1,2). Sorbitol, sorbitol dehidrojenaz enzimi tarafından fruktoza dönüştürülür. Hiperglisemide aldoz redüktaz aktivitesi artarken, sorbitol dehidrojenaz aktivitesi azalır (2). Hücre içinde sorbitol ve osmolalite arttığı için serbest miyoinosotol eksikliği meydana gelir (1). Myoinozitol glukoz ile yapısal 10
benzerliği nedeniyle hiperglisemik ortamda glukoz ile rekabete girerek kompetitif inhibisyonla böbrek tübüler membranında myoinositol emilimini önler (23). Hücre içinde Na-K + ATP aze aktivitesi azalır, NADPH ve NAD tüketilerek hücrenin redoks potansiyeli değişir. Hücrelerin osmotik regülasyonu bozulur (1,2). Aldoz redüktaz retina, Schwann hücreleri, aort, lens ayrıca böbrekte papilla, glomerüler epitel, distal tüp ve mezangium hücrelerinde bulunur (1,2). Protein Kinaz C Sistemi: Hücre membranı veya sitoplazmaya bağlanan büyüme faktörleri, hormonların ve prostaglandinlerin hücre içi iletilerini sağlar. Diyabetik hastalarda hiperglisemiye bağlı olarak damar düz kas hücreleri ve endotelde protein kinaz C sistemi aktivitesi artar. Sonuçta endotel hücrelerinin bariyer fonksiyonu değişerek albumin ve diğer makromoleküllere geçirgenliği artar (1). Hücre Dışı Matriksin Biyokimyasal Anormallikleri: Glomerül bazal membranı ve mezangial matriksde kollajen sentezinin arttığı birçok çalışmada gösterilmiştir. Transforming growth factor β (TGF-β) ekstrasellüler matriks artışından sorumlu tutulur. Hiperglisemi ve AGE lerin, TGF-β yı arttırdığı gösterilmiştir. Mezangial ve tubulus epitel hücrelerinden salınan anjiotensin II nin de TGF-β daki artışta rolü olduğu bilinir. Ayrıca DN de matriks metalloproteinazlarının aktivitelerinin bozulmasına bağlı olarak kollajen yıkımında da azalma saptanmıştır (1). Glukotoksisite: Hayvan çalışmalarında yüksek glukoza maruz kalmış mezangial hücrelerinde fibronektin, tip IV kollajen ve laminin sentezinin arttığı gösterilmiştir (1). Endotel fonksiyon bozukluğu: Yüksek glukoz düzeyi, polyol yolu, protein kinaz C sistemi, prostaglandinler, AGE ler ve büyüme faktörleri diyabette görülen endotel fonksiyon bozukluğundan sorumlu tutulur (1). 2.1.1.4.2. Hemodinamik ve Hipertrofik Yol Diyabetin erken döneminde ortaya çıkan glomerül içi kan akımı ve basınç artışı glomerüloskleroz gelişiminden ve proteinürinin süreğen hale gelmesinden 11
sorumludur. GFR'de artış, BPA ve glomerül kapiller hidrolik basınçta artışı glomerül zedelenmesinden sorumlu tutulur. Basınç artışı endotel ve epitel hasarına, glomerül bariyerinin bozulmasına neden olur. Basınç artışı sklerozla doğrudan bağlantılı TGF- β ve tip IV kollajen gibi faktörlerin sentez ve salgılanmasını da arttırır (1). DN de erken renal hemodinamik değişikliklerden büyüme hormonu, insülin benzeri büyüme faktörü 1, glukagon, insülin, kininler, renin anjiotensin sistemi, glukoz, eicasonoidler gibi fatörler sorumlu tutulmaktadır (23). 2.1.1.4.3. Ailevi/Genetik Yol Diyabetik böbrek hastalığında ailesel tutulumlar bildirilmiştir. Gremlin adı verilen gelişme genlerinin DN nin gelişimi ile ilgili olduğu bulunmuştur. İnsülin direnci, Anjiotensin dönüştürücü enzim (ACE) gen polimorfizmi ve ion taşınmasındaki bozukluk diğer genetik faktörlerdir (11). Diabetik hastalarda proteinüri, HbAlc düzeyleri ile hücre membranındaki katyon taşıma sistemleri arasında ilişki gösterilmiştir. Eritrosit sodyum/ lityum ters pompası aktivitesinin MA li ve aşikar nefropatili hastalarda arttığı ve bu artışın lipid metabolizması bozukluklarına eşlik ettiği belirlenmiştir (1). 17. kromozom üzerinde ACE gen polimorfizminin diyabetlilerde böbrek fonksiyonlarının hızlı bozulmasıyla ilişkili olduğu gösterilmiştir (1,11,24). 2.1.1.5. Patoloji DN deki histolojik değişiklikler tip 1 ve tip 2 DM li hastalarda aynıdır. En erken ve en karakteristik morfolojik bulgusu glomeruler bazal membranın kalınlaşması ve mesengiumun genişlemesidir (17,11). DN de böbrek boyutları artmıştır. DN nin ışık mikroskopisi bulguları: Glomerülün İnterkapiller Nodüler Lezyonu: Bu nodüller iyi sınırlanmış, eozinofilik, ve PAS pozitif yapılar olup çevresel glomerül lobunun merkezine yerleşmişlerdir. Nodüller mezangiumdan kaynaklanmaktadır. Bu değişiklikler DN için patognomoniktir (Kimmelstiel-Wilson 12
nodulu). Ancak her diyabetik nefropatide görülmez. Bu histolojik görünüm ağır proteinüri, hipertansiyon ve böbrek yetmezliği gibi klinik bulgularla birlikte olur. Diffüz Glomerül Lezyonları: Nodüler lezyondan daha sık görülür. Bu lezyon kapiller kıvrımları da tutan mezangium matriksi genişlemesine bağlıdır. Kapillerlerin duvarları kalınlaşmıştır. Diffüz glomerül lezyonu ve nodüller beraber görülebilir. Eksudatif Lezyon: Bowman kapsül boşluğunda yer alan, yuvarlak, homojen, eozinofilik yapılar olup diyabete özgül değildir, başka böbrek hastalıklarında da görülebilir. Arteriyel lezyon: Diyabette çok sık görülür. Hem afferent hem de efferent arteriyollerde tüm damar duvarını tutan hiyalinizasyon görülür. Efferent arteriyoldeki bu lezyon diyabete özgüdür ve bazen saptanabilen ilk bulgudur. Tubulus ve İnterstisyum: Burada ortaya çıkan değişiklikler herhangi bir ilerleyici böbrek hastalığında görülen lezyonlardan farklı değildir. Aşırı glukozürili hastalarda kortikomedüller bölgenin tüp hücrelerinde glikojen birikimi ile tanımlanan patolojik değişikliklere "Armanni-Ebstein" lezyonu denir. 13
Tablo 3: Diyabetik hastalarda böbreklerde izlenen histopatolojik değişiklikler (23) Glomeruler ve tübüler bazal membranda kalınlaşma Mezangial matriksin genişlemesi Diyabetik glomeruloskleroz : Diffüz glomeruloskleroz Nodüler glomeruloskleroz Afferent ve efferent arteriyolde hyalin arteriyoskleroz Piyelonefrit Renal papilla lezyonu Armani-Ebstein lezyonu Tübüler atrofi 2.1.1.6. Tedavi DN için en önemli tedavi önlemedir. Bu nedenle erken dönemde MA araştırılmalıdır. Tüm tip 2 DM lilerde tanıdan itibaren yılda bir kez MA ölçülmelidir. beş yıl ve daha uzun zamandır tip 1 DM si olanlarda da yılda bir kez MA bakılmalıdır (3). DN nin tedavisinde; risk altındaki normoalbüminürik hastalar, MA li diabetik hastalar ve aşikar DN li hastalar ayrı ayrı değerlendirilmelidir: Risk altındaki normoalbüminürik hastalarda glisemik kontrol, HT nin agresif tedavisi, üriner enfeksiyon ve mesane disfonksiyonunun tedavisi önerilir. Normoalbüminürik hastalarda da ACE inhibitörlerinin kullanılması MA ye gidişi ve DN gelişimini geciktirir (2). MA li diyabet hastalarında iyi glisemik kontrol, sıkı kan basıncı kontrolü ve ACE inhibitörü uygulanmasıyla aşikar nefropatiye ilerleme yavaşlatılabilir. ADA; MA si olan diyabetiklerde orta dereceli protein kısıtlaması önermektedir (17). Buna 14
göre diyetteki proteinin 0,8 g/kg azaltılması önerilir (2,17). Kan basıncı 140/90 mmhg ve üstü değerlerde nonfarmakolojik tedavinin başlanması ve 130/85 mmhg altına indirilmesi önerilmektedir (1). Aşikar DN li hastalarda GFR de azalmayı hızlandıracak ana faktörler; bozuk glukoz regülasyonu, hipertansiyon ve albüminüridir (2). Bu hastalarda protein alımı biraz daha kısıtlanarak 0,6 g/kg a düşürülmelidir (17). İyi glukoz regülasyonunun aşikar DN seyrini değiştirdiğine yönelik veriler çok kısıtlıdır. Oral hipoglisemik ilaçların çoğu böbreklerde metabolize edilmektedir. Toksisite riski nedeniyle aşikar DN li hastalarda bu ilaçlar kullanılmamalıdır (2). Aşikar DN li hastalarda agresif kan basıncı kontrolü GFR de azalmayı engelleyebilir. Tedavinin hedefi kan basıncını 130/80 mmhg ve altına düşürmek olmalıdır. Diyabetin sıkı kontrolü ile nefropatinin başlaması geciktirilebilmekte veya ilerlemesi yavaşlatılabilmektedir (1). Ancak diyabetik glomerulopatisi olan tip 2 DM li hastalarda yalnızca sıkı kan basıncı kontrolü yeterli glisemik kontrol ile birleşmezse GFR de hızlı düşüşü engelleyemez (25). DN gelişimi ve progresyonunun önlenmesinde yoğun insülin tedavisi çok önemlidir. Tip 1 diyabetiklerde normoalbüminüri döneminde yoğun insülin tedavisi veya insülin pompası önerilir. HbA1c % 7,2 nin altına çekilebilen tip 1 diyabetli hastalarda evre 3'ü aşmayan nefropatinin progresyonu önlenebilir (2). Yine de Pambianco ve arkadaşlarının tip 1 diyabetikler üzerinde yaptığı bir çalışmaya göre 30 yıllık süre zarfında aşikar nefropati oranlarında belirgin azalma görülmemektedir (26). Tip 2 diyabetiklerde de yoğun insülin tedavisi veya oral antidiyabetik ilaçla sıkı kan şekeri kontrolünün MA ve proteinüri gelişme riskini azalttığı saptanmıştır (1). DN nin erken evrelerinde HT gelişebildiği gibi, HT li hastalarda da DN gelişme hızı artar (2). HT, MA başlangıcından itibaren ortalama iki ila beş yıl içinde ortaya çıkar. Tip 1 ve Tip 2 diyabetik hastalarda sistemik HT etkin kontrolünün proteinüriyi azaltarak DN gelişimini ve böbrek yetmezliğine gidişi yavaşlattığı çeşitli çalışmalarda gösterilmiştir (1,13). Proteinürili diabetiklerde normal değerler olarak primer HT için belirtilmiş olan kan basıncı değerleri kullanılmamalı, diyabetik popülasyondan yaş ve cinsiyete uygun olarak elde edilmiş değerler kullanılmalıdır. Hipertansif diabetlide egzersiz, ideal vücut 15
ağırlığına inme, ve sigarayı bırakma gibi ilaç dışı tedaviler öncelik taşır. İlaç tedavisi kişiye özgü yapılmalıdır. Diüretikler, ACE inhibitörleri ve anjiotensin 2 reseptör blokör (ARB) leri; dihidropiridin olmayan kalsiyum kanal bloke edicileri (KKB), beta blokerler, alfa blokerler, vazodilatörler kullanılabilir. Uygun antihipertansif ilacı seçerken yan etkileri (glukoz ve lipid metabolizmasına etkileri, elektrolit dengesizliği, cinsel fonksiyon bozuklukları) ve böbrek üzerine koruyucu etkileri gözönüne alın-malıdır (1). ACE inhibitörlerleri nefropatisi olmayan DM lilerde böbrek üzerinde olumlu etki yaparken nefropatisi olan DM lilerde yaşam süresini uzatır (27). Hipertansif ve normotansif MA lı hastalarda ACE inhibitörleri kullanılması proteinürinin ilerlemesini azaltır (28) ACE inhibitörlerilerinin böbrek koruyucu etkileri antihipertansif etkilerinden bağımsızdır. MA ve aşikar nefropati gelişen hastalarda proteinüriyi % 40-50 arasında azaltabilir. Bu etki hem glomerül içi basıncın düşmesine hem de doğrudan bazal membran geçirgenliğinin değişmesine bağlıdır. ACE inhibitörlerinin böbrek koruyucu etkileri açısından birbirilerine üstünlükleri yoktur. Öte yandan kardiyoprotektif etkilerinin de olması antihipertansif tedavide seçilmeleri için ikinci bir avantajdır (1). Kan basıncını düşürmede ACE inhibitörünün, KKB ve beta blokörlere göre daha etkili olduğu birçok araştırmada gösterilmiştir (2). Tüm bu üstünlüklerinden dolayı ACE inhibitörleri, DN tedavisinde kullanılacak ilk ilaç olmalıdır (11). Ama ACE inhibitörleri ile yan etkiler oluşursa alternatif olarak ARB veya non-dihidropiridin KKB kullanılabilir (17). Öncelikli ilaçlar ACE inhibitörleri ve ARB olsa da hedef kan basıncına ulaşmak için çoğu zaman diğer ilaçlara da ihtiyaç duyulur (29). Lipid düşürücü tedavilerin böbrek koruyucu etkileri bildirilmiştir. Teorik olarak lipidler sitokinler aracılığıyla oluşan zedelenmeyi ve makrofajların toplanması ve çoğalmasını artırırlar (1). Tüm diyabetik nefropatili hastalarda GFR 10-12 ml/dk nın altına inince hemodiyaliz veya diğer renal replasman tedavilerine başlanmalıdır. Kreatinin klirensi 15 ml/dk nın altına inince hastaya renal replasman tedavisi başlanmalıdır (1). 16
2.1.2. Diyabetik Retinopati Diyabet, gelişmiş ülkelerde 20-75 yaşları arasındakilerde başlıca körlük sebebidir. Yılda 10.000 diyabetli hasta retinopati nedeniyle görme kaybı yaşamaktadır (30). Körlük diyabetiklerde diyabetik olmayanlara göre 20 kat daha sık görülür ve ortalama 15. yılda gelişir (2). DR Avrupa da körlüğün en sık sebebidir (31). DR ye bağlı körlük genellikle; rezorbe olmayan vitreus hemorajisi, traksiyonel retina dekolmanı veya diyabetik maküler ödem nedeniyle gelişir (1). DR gelişiminde etkili risk faktörleri; diyabetin süresi, HT nin birlikteliği (32,33), hiperlipidemi (33), kronik hiperglisemi, DN, puberte, gebelik ve genetik faktörlerdir (1). DR prevalansı diyabetin süresi ile doğru orantılı olarak artar (1,33). Ayrıca hastalık süresi ile retinopatinin derecesi de artar. Diyabet ile birlikte böbrek hastalığının bulunması retinopati gelişme riskini arttırır (2). Girach ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada DN ile DR arasında sıkı bir ilişki olduğu gösterilmiştir (34). Glisemik kontrolün başarısı da DR gelişimini etkileyen bir diğer risk faktörüdür (17). Sıkı glisemik kontrol DR gelişme riskini düşürür (35). Tip 1 DM de tanıdan sonra beş yıl içinde, Tip 2 DM de tanı anında göz dibi muayenesi yapılmalı ve bu her yıl tekrarlanmalıdır (3). DR, nonproliferatif (NPR) ve proliferatif retinopati (PR) olarak sınıflandırılır. Tablo 4: Diyabetik retinopatideki lezyonlar (2) Nonproliferatif retinopati Proliferatif retinopati Kapiller permeabilite artışı Yeni damarlar Kapiller tıkanmalar ve dilatasyon Nedbeleşme Mikroanevrizmalar Vitreus kanaması Arteriovenöz şantlar Retina dekolmanı Dilate venler Nokta şeklinde hemorajiler Atılmış pamuk manzarası Sert eksudalar 17
2.1.2.1. Nonproliferatif Retinopati Prevelansı yaşla artar. Hastalığın 25-30. yılında hastaların %90 ında retinal lezyonlar görülür (2). NPR ye neden olan patofizyolojik mekanizmalar retinal perisitlerde kayıp, retinal vasküler permeabilite artışı, retinal kan akımında değişiklikler ve anormal retinal mikrovasküler yapıdır (17). Damarlarda dilatasyon, konstriksiyon, kıvrıntılar, nokta şeklinde retinal kanamalar, çizgi veya alev şeklinde preretinal kanamalar, mikroanevrizmalar, sert veya yumuşak eksudalar vardır. Bu dönemde görülen lezyonlar genelde görmeyi etkilemezler. Mikroanevrizmalar diyabetin başlangıcından 3-5 yıl sonra görülmeye başlar, geçici olmasına rağmen yıllarca sürebilir. Retinal kanamalar mum alevi şeklinde görülürler. Atılmış pamuk görüntüsündeki yumuşak eksudalar sinir lifi tabakasının mikroinfarktüsleri olup beyaz veya gri renkli yuvarlak şişlikler şeklinde görülürler (2).Yumuşak eksuda sayısındaki ani artış retinopatinin ilerlediğini ve PR gelişme riskinin yüksek olduğunu göstermektedir (1,2). Protein ve lipidlerin geçirgenliği artmış kapillerlerden sızmasıyla sert eksudalar oluşur. Beyazımsı sarı renkli, keskin sınırlı şekilleri değişken lipid birikimlerdir (2). Sert eksudalar daha ziyade mikroanevrizmalar etrafında ve retina ödemi olan bölgelerde görülürler. Serum lipid düzeylerinin yüksek olması sert eksuda gelişme riskini arttırmaktadır (1). NPR olan her hastada PR gelişmeyebilir ama nonproliferatif hastalık ne kadar ağırsa beş yıl içinde PR gelişme riski o kadar artar (17). 2.1.2.2. Proliferatif Retinopati Diyabetik oftalmopatinin en ciddi komplikasyonudur (2). Retina dekolmanı, preretinal ve vitreal kanama, körlük riski taşımaktadır (1,2). İlk dönemlerde asemptomatikken preretinal ve vitreal kanamalar geliştiğinde görme kaybına neden olurlar. Preretinal kanamalar dekole vitreus ile retina arasında yerleşim gösterirler (1). Tip 2 DM li hastalarda PR başlangıcından itibaren beş yılda % 60 körlük gelişmektedir (2). Retinal hipoksiye cevap olarak neovaskülarizasyonun ortaya çıkışı PR nin ayırt edici özelliğidir (17). Bu dönemde, optik diskten ve periferik damarlardan yeni ince damar yumakları oluşmaya başlar, retina ya da vitreus kanamalarına neden olabilir. Bu yeni damarların çevresinde oluşan fibröz doku 18
nedeniyle retina ile vitreus jeli arasında yapışıklıklar olur, glial proliferasyonla vitreal sıvının traksiyonu, kanama ve retina dekolmanına neden olur (2). Retinopatinin her evresinde görülebilen makülopati (makula ödemi) diyabetik olgulardaki kalıcı görme kaybının en sık görülen nedenidir Sistemik HT, DN, kardiyovasküler hastalıklar, diyabetik makulopati gelişme oranını yükseltebilirler. Klinik olarak anlamlı maküler ödemin tedavisi lazer ile yapılır. 2.2. HİPERTANSİYON Sistemik arter basıncının 140/90 mmhg nın üstünde olmasına HT denir. Dünyada yaklaşık 1 milyar kişide HT görülmektedir (36). Türkiye de HT prevelansı % 31,8 bulunmuştur (37). Sık görülmesi, ciddi morbidite ve mortaliteye sahip olması nedeniyle önemli bir epidemik sorun haline gelmiştir. Arteriyel kan basıncı yükselmesi büyük ölçüde iki faktöre bağlıdır. Bunlardan ilki, sol ventrikülün birim zamanda pompaladığı kan miktarı olan kalp debisi, diğeri de periferik vasküler yatağın kan akımına gösterdiği dirençtir (2). HT primer (esansiyel) ve sekonder olarak iki sınıfa ayrılabilir. Primer HT, etyolojisi bilinmeyen, genetik ve çevresel faktörlerin oluşumunda etkili olabildiği HT grubudur. Klinikte rastlanan tüm HT olaylarının % 90 dan fazlasını kapsar. Toplumda en sık görülen ve en yüksek oranda ölüme sebep olan hastalıktır. Tüm HT lilerin % 3-10 kadarını oluşturan sekonder HT de kan basıncını yükselten bilinen bir organ veya sistem hastalığı vardır (2). Sekonder HT endokrin, nörolojik, iatrojenik nedenlere bağlı olabilir. Ancak büyük kısmı böbrek kaynaklıdır. HT etiyolojisinde sodyum alımında artma, potasyum ve kalsiyum alımında azalma, yetersiz fiziksel aktivite, obezite, sigara, alkol, aşırı sempatik aktivite, stres, renin-anjiotensin-aldosteron sisteminin artmış aktivitesi, azalmış nefron sayısı, artmış kalp debisi ve periferik damar direnci, endotel işlev bozukluğu, hiperinsülinizm ve insülin direnci suçlanmaktadır. 19
Tablo 5: 18 yaş ve üstündeki erişkinlerde kan basıncı sınıflaması (36) Sistolik Diyastolik Normal < 120 ve < 80 Prehipertansiyon 120-139 veya 80-89 Hipertansiyon Evre 1 Hipertansiyon 140-159 veya 90-99 Evre 2 Hipertansiyon 160 veya 100 Yüksek Kan Basıncının Önlenmesi, Belirlenmesi ve Tedavisine İlişkin Birleşik Ulusal Komite 7 (JNC-7) raporunda hipertansiyonun sınıflaması, tedavi yaklaşımları ve tedavi hedefleri düzenlenmiştir. Bu rapora göre hipertansiyonlu hastalarda kan basıncını 140/90 mmhg nın altına düşürmek, DM ve renal hastalıkta ise kan basıncını 130/80 mmhg nın altına düşürmek hedef olmalıdır (36). Bu hedef kan basıncına ulaşmada ilaç tedavisi yanında kilo vermek, alkol ve sigarayı bırakmak, egzersiz, tuz kısıtlaması, yeterli potasyum ve kalsiyum alınması gibi yaşam tarzı değişiklikleri de etkilidir. HT uzun yıllar semptomsuz seyredebilir. Hastaların çoğunun ciddi bir şikayeti yoktur. Sabah erken saatlerde başın arka kısmında hissedilen değişik şiddetteki ağrı genelde en sık görülen şikayettir. Sersemlik, yorgunluk, bulanık görme gibi şikayetler de olabilir. Bazen hastalar komplikasyona bağlı şikayetlerle de gelebilir. Komplikasyonlar hastalığın başlangıcından yıllar sonra ortaya çıkabilir. Yalnız sistolik kan basıncı yükselmelerinde serebrovasküler komplikasyonlarda artma olurken yalnız diastolik kan basıncı yükselmelerinde kardiyak ve renal komplikasyonlarda artma belirgin olmaktadır (2). HT çoğunlukla semptomsuz bir hastalık olduğu için pek çok kişide kalp yetersizliği, sol ventrikül hipertrofisi, myokard infarktüsü, böbrek yetersizliği, nefroskleroz, beyin kanaması, göz dibinde hemoraji, eksuda ve papil ödemi belirtileriyle ortaya çıkabilmektedir. Bunların hepsinde temel neden HT nin yaptığı mikrovasküler arterioskleroz ve aterosklerozdur. 20
Tablo 6: Hipertansiyona bağlı gelişen komplikasyonlar (38) Hipertansif Malign hipertansiyon (3. ve 4. derece retinopati) Ensefalopati Serebral kanama Sol ventrikül hipertrofisi Konjestif kalp yetmezliği Böbrek yetmezliği Aort disseksiyonu Aterosklerotik Serebral tromboz Miyokard infarktüsü Koroner kalp hastalığı Kloadikasyon sendromları 2.2.1 Hipertansif Nefropati HT nin böbrek hastalığının bir sonucu mu yoksa bir sebebimi olduğu uzun yıllar tartışılagelmiştir. Son bilgiler ışığında böbrek hastalığının kan basıncını yükselttiği gibi HT nin de böbrek hasarının ilerleme hızını arttırdığı veya hasarı başlatabildiği anlaşılmıştır (39). Aslında HT böbrek hastalığının bir nedeni olduğu kadar bir sonucudurda. (40). Malign HT ve böbrek yetersizliği gelişimi arasındaki kuvvetli bir bağ vardır. Ancak hafif HT formları da böbrek hastalığına yol açabilmektedir (39). Hipertansif böbrek tutulumunun en erken bulgusu nokturidir. Biyokimyasal olarak da böbrek hasarını saptamak için en erken hassas yöntem albüminüriye bakmaktır. Böbrek tutulumunun artması ile beraber serum kreatinini yükselmeye başlar (41). Kan basıncı yüksekliği SDBY için bağımsız bir risk faktörüdür. Buna rağmen HT ye bağlı böbrek hastalığının SDBY ye ilerlemesi nadirdir (42). 21
2.2.1.1. Hipertansif Renal Zedelenmenin Mekanizması (41) HT nin böbrekler üzerindeki tahrip mekanizması temelde iki hipotezle açıkanmaya çalışılmaktadır. İskemi Hipotezi: İskemik renal hastalığa benzer bir modeldir. Bu modele göre HT afferent arteriyolde iskemi yaparak nefropati yaratmaktadır. Afferent arteriyoler daralmanın fonksiyonel komponentininde olduğu ve artmış sempatik aktivite ya da anjiyotensin 2'ye değişmiş cevapla ilgili olabileceği düşünülmektedir. Hemodinami hipotezi: Bu hipotez glomerüler kapiller HT ve hiperperfüzyonun renal hasar yaratabileceği esasına dayanır. Başlangıçta sistemik HT nin glomerüllere aktarılması afferent arteriyollerin refleks kasılması ile önlenmektedir (otoregülasyon). İleri dönemde otoregülasyon kaybı olursa afferent arteriyoler dilatasyon gerçekleşmekte ve sistemik HT glomerül içine iletilmektedir. Oluşan glomerüler HT sonucunda nefronun glomerüler filtrasyon hızı artmakta, mezengial makromolekül akışı hızlanmakta, proteinüri gelişmekte ve renal hasar sürmektedir. 2.2.1.2. Hipertansif Nefrosklerozun Sınıflaması Etiyolojisi ne olursa olsun HT böbreklerdeki intralüminal basıncı arttırarak renal arteriollerde hyalin arterioloskleroza ve fonksiyon kaybına (nefroskleroz) neden olurlar. Nefroskleroz benign ve malign olarak iki gruba ayrılmaktadır. İster benign isterse malign nefroskleroz olsun hipertansif nefropatinin böbrek yetmezliğine yol açtığı aşikardır (43,44). 2.2.1.2.1 Benign Arterioler Nefroskleroz Esansiyel HT si olan hastaların çoğunda, klinik düzeyde anlamlı derecede renal yetmezlik gelişmez (45). Uzun süre hipertansif seyretmesine rağmen malign şekle dönmeyen hastalarda benign arteriolar nefroskleroz görülebilir. Hastalar genelde yaşlıdır. Benign nefroskleroz tesadüfen yapılan kan ve idrar muayenesine kadar genellikle belirti vermez. Genelde belirgin böbrek anormallikleri saptanmaz. MA ve kreatinin klirensi düşüklüğü ilk belirtilerdir. Böbrek hastalığı hafif/orta derecede serum kreatinin konsantrasyonu yüksekliği, mikroskopik hematüri ve/veya 22
hafif proteinüri ile ortaya çıkabilir. Kanda üre, ürik asid yüksekliği hafif seviyelerde başlar. İleri seviyelerde idrarda 1 gramdan az proteinüri vardır. İdrar sedimenti fakirdir. Böbrek kan akımı artmasına rağmen GFR normale yakındır (17). 2.2.1.2.1.1 Patoloji Esansiyel HT nin erken evrelerinde böbrek histolojik olarak genellikle normaldir (45). Benign nefrosklerozda böbreğin aferent arteriollerinde homojen eozinofilik materyalin depolanmasına bağlı damar duvarının kalınlaşmasıyla oluşan hyalin arterioloskleroz karakteristiktir. Bu hasar artmış lümen içi hidrolik basınca bağlı olabilir (17). Nefron kitlesinin yavaş yavaş kaybı ile kontrakte, granüler böbrek görünümü oluşur. Böbrek boyutunda görülen progresif azalma, hiyalin arterioskleroza bağlı yaygın kortikal atrofi ve fibrozisin sonucudur. Hyalin arterolosklerozun şiddeti HT nin süresi tarafından belirlenir. İnterlobüler arterlerde internal elastik laminanın redüplikasyonundan oluşan fibroelastik hiperplazi görülür (45). Damar lümenlerinde daralma sonucu glomerul ve tübülüslerde iskemik hasarlar oluşmaktadır (17). İskemi glomerüllerde yama tarzında atrofi yapar. Bazı glomerüller tamamen normalken bazıları ise global sklerotik olabilir. Glomerüler iskeminin olduğu bölgelerde eozinofilik madde ile dolu atrofik tübüller vardır (45). 2.2.1.2.2. Malign Arterioler Nefroskleroz Uzun süreli benign HT si olan veya hipertansif olduğu bilinmeyen hastalarda ani kan basıncı yükselmesine eşlik eden papil ödemi, santral sinir sistemi belirtileri, kalpte dekompansasyon ve böbrek fonksiyonlarının akut ilerleyici bozulması ile karakterize malign HT gelişebilir (17). 2.2.1.2.2.1. Patoloji Malign HT de SDBY oluşsa bile böbrek boyutları normal olabilir. Böbreklerde yüzeyel kapillerlerdeki kanamalara bağlı olarak küçük, iğne ucu tarzı peteşiyal kanamalar, kortikal yüzeyde karakteristik pire yeniği görünümüne yol açar (17,45). Aferent arteriyollerdeki fibrinoid nekroz malign HT nin en karakteristik bulgusu kabul edilmektedir (11,45). Arteriyol medyasında eozinofik granüler bir madde birikimi vardır (17,45). Damar duvarlarında kalınlaşma vardır. Nadiren nekrotizan arteriolit olabilir (17). İnterlobüler arterlerdeki karakteristik 23
bulgu, damar duvarı hücresel elemanlarının iç içe halkalar şeklinde hiperplastik proliferasyonu ve kollojen depolanması sonucunda intimal kalınlaşmaya bağlı ciddi lümen daralmasıdır (17,45). Bu lezyon hiperplastik arteriolit, proliferatif endarterit, endarterit fibroza veya soğan kabuğu lezyon olarak bilinmektedir (45). Arteryol lümenlerindeki aşırı daralma duvarlarda kalınlaşmaya veya duvarların üzerindeki fibrin trombüslere bağlıdır. Tedavi öncesi dönemlere ilişkin geniş otopsi serilerinde en sık rastlanan glomerüler lezyon fokal ve segmental fibrinoid nekrozdur. Ancak renal biyopside en sık rastlanan bulgu, iskemiye bağlı olarak hızlanmış glomerül kaybıdır. Malign HT si olan siyahlarda aferent arteriyolde fibrinoid nekroz nadir görülür. Bu hastalarda aferent arteriyolde ileri derecede hiyalinizasyon görülür. En belirgin ve karakteristik bulgu interlobüler arterler ve daha büyük arteriyollerdeki muskülomukoid intimal hiperplazidir. Glomerüllerin elektron mikroskopik görüntüsünde glomerüler bazal membranın iskemiye bağlı kırışıklığı ve hızlanmış glomerüler kaybın bulguları görülür (45). Şiddetli hipertansiyonda, basınç ya kritik bir düzeye çıkarak ya da normal otoregülatuar mekanizmaların üstesinden gelebilecek bir hızda yükselerek, fokal olarak aşın gerilmiş arteriyol alanlarına neden olur (45). Damar endotelinin rüptürü ile oluşan endotel hasarı fibrinojen ve diğer plazma proteinlerinin damar dışına çıkmasına yol açar (11,45). Endotel yırtılması kronik HT li de diastolik kan basıncının daha çok 125 mmhg nin üzerine çıkmasıyla oluşmaktadır (11). Fibrin birikimi fibrinoid nekroza neden olur. Proliferatif endarterite yol açan myointimal proliferasyon oluşur (45). Damar lezyonlarının oluşması renal iskemiye ve angiotensin 2 artışına yol açarak olayı daha da kötüleştirir (11). Böbrekte iskemiye bağlı olarak ilerleyici glomerüler hasar vardır. Renin-anjiotensin-aldosteron sisteminin aktivasyonu kan basıncını daha da yükseltir ve HT ve renal iskemi döngüsünü daha da büyütür. Son aşama böbrek yetmezliğidir. Bu yaygın hipertansif vaskülopati, diğer vasküler yataklarda da iskemik hasarla sonuçlanır. Retinada sinir demetlerindeki iskemi atılmış pamuk görünümüne ve papilödeme yol açar. Hipertansif nöroretinopati bu süreçte oldukça erken görülür ve malign HT nin klinik göstergesidir (45). 2.2.1.2.2.2. Malign Hipertansiyon Malign HT liler genelde daha önceden hipertansiyonu olan 30-40 yaşlarında kişilerdir. Zenciler ve erkeklerde insidansı daha yüksektir (17). Kan basıncında 24
belirgin yükselme (diyastolik kan basıncı çoğunlukla > 120-130 mmhg) ve akut yaygın arteriyol hasar bulguları ile karakterize durumdur. Malign HT nin klinik olarak olmazsa olmaz bulgusu, hipertansif nöroretinopatidir. Fundoskopide çizgili (alev şeklinde) kanamalar, atılmış pamuk (yumuşak) tipinde eksudalar ve sıklıkla da papilödem görülür. Eğer hipertansif nöroretinopati yoksa, kan basıncındaki yükselme miktarı ne olursa olsun malign HT den söz edilemez. Hipertansif nöroretinopatinin ortaya çıkması, merkezi sinir sistemi, böbrekler ve diğer vital organlarda da nekrotizan arteriyolite yol açabilecek bir hipertansif vaskülopatinin başladığını gösterir. HT tedavi edilmezse, sıklıkla hipertansif ensefalopati, intraserebral kanama veya konjestif kalp yetmezliği ile birlikte bir yıl içerisinde hızlı ve geri dönülmez böbrek yetmezliğine ilerleme olur (45). Malign HT nin en sık görülen başvuru yakınmaları, başağrısı ve bulanık görmedir (45). Şuur bozukluğu ve fokal jeneralize nöbetlerle de başlayabilir (17). Asemptomatik başvurular da nadir değildir. Hastaların çoğunda başvuruda diyastolik kan basıncı 120 ile 130 mmhg'nın üzerindedir. Ancak malign HT nin ortaya çıkması için mutlak bir kan basıncı düzeyi yoktur. Benign ve malign HT si olan hastaların kan basıncı değerleri arasında oldukça fazla örtüşme vardır (45). Malign HT si olan hastada başvuru anında klinik olarak belirti veren uç organ tutulumu olmayabilir. Ancak yeterli tedavi edilmeyen hastalarda, hipertansif vaskülopatinin ilerlemesi sonucunda çeşitli organ sistemlerinde bir süre sonra hasar oluşacaktır. Malign HT li hastalar minimal düzeyde albuminüriden başlayıp son dönem böbrek hastalığına kadar uzanan geniş bir spektrumda böbrek tutulumu ile başvurabilirler (45). Böbrek bozukluğunun bulgusu olarak serum kreatininde hızlı yükselme, hematüri, proteinüri, idrar sedimentinde eritrosit ve lökosit silendirleri görülebilir. Nefrotik sendrom gelişebilir (17). Tedavi edilmemiş ya da yetersiz tedavi edilen hastalarda böbrek fonksiyonları başlangıçta normal bile olsa, çoğunlukla haftalar ile aylar içerisinde SDBY ye doğru progresif bir bozulma görülür (45). 25