Kanama d yatez olan hastaya yakla ım

TÜRK HEMATOLOJ DERNE 2012: 2 2 Dr. Sefer Gezer Rush University, Medical Center, Chicago, Illinois, USA e-posta: sefer_gezer@rush.edu Tel: 001 312 942 35 85 Anahtar Sözcükler Kanama diyatezi, Vasküler bozukluklar, Trombosit bozuklukları Kanama d yatez olan hastaya yakla ım G r Hematoloji hastaları arasında kanama diyatezleri oldukça geniş bir yer tutar. Bazı hastalarda kanama bulguları oldukça belirgin olmasına karşın, bazılarında kanama başlangıcta pek belirgin olmayabilir ve bu nedenle de tanı kolaylıkla gözden kaçabilir (1). Kanama diyatezi olan hastlarda, hastalığın nedenine yönelik inceleme yapılırken, belirli kurallar düzeyinde çalışmak bize tanıda hangi laboratuvar testlerini kullanacağımız konusunda yardımcı olur. Kanama diyatezleri genelde üç ana anormallikten oluşur ve bunlar sırasıyla; damar duvarı, trombositler ve koagülasyon faktörleri dir (2). Bu yazıdan esas amaç, kanama diyatezi olan veya eğilimi bulunan hastalara yaklaşımı incelemektir. Bu incelemeyi yaparken, anlaşım kolaylığı sağlaması yönünden konu iki ayrı kısımda incelenecektir. Bunlarda sırasıyla; klinik inceleme ve laboratuvar incelemeleri dir. Klinik inceleme altında, hastan n öyküsünü, fizik muayenesini ve aile öyküsünü sayabiliriz. Laboratuvar testleri arasında ise; rutin ve özel testler sayılabilir. Klinik nceleme Öykü: Yeterli alınmış bir öykü, kanamanın varlığını ve şiddetini tanımadaki ön önemli araçtır. Dikkatlice alınmış bir öykü, geçmişte ve halen oluşmakta olan kanama ile ilgili geniş bilgiler verebilir ve ayni zamanda post-operatif dönemde oluşabilecek kanamaları da önler. Öyküde kanamanın yeri, şiddeti ve süresi kesinlikle sorulmalıdır. Kanamayı hızlandıran herhangi bir nedenin olup olmadığı, ilaçlarla (ör. Aspirin, varfarin, antibiyotikler) herhangibir ilişkisinin bulunup bulunmadığı araştırılmalıdır. İyi bir ilaç 1

2 2012: 2 2 öyküsü almak kanama diyatezlerini saptamada son derece önemli bir yer tutar. İlaçlar, değişik mekanizmalarla kanama riskini arttırırlar. Bunlar arasında; trombositopeniye neden olmaları, trombosit fonsiyon bozuklukları yaratmaları, aplastik anemi ve vasküler purpuralar gibi nedenler vardır. Aspirin, anti-inflamatuar ilaçlar (NSAİİ), beta-laktam türü antibiyotikler, klopidogrel ve tiklopidin trombosit fonksiyon bozukluğuna sıklıkla neden olduğundan, hastalara bu tür ilaçları kullanlıp kullanmadığı sormak zorunludur. Akut miyokard infarktüsünün iyileşme döneminde, bazı ilaçların birlikte kullanılmasının kanama riskini belirgin bir şekilde arttırdığı 21.000 hasta üzerinde yapılan bir çalışmada gösterilmiştir (3). Sadece aspirin veya varfarin alan hastalarda bir yıllık kanama oranı sırasıyla % 3.2 ve % 5.9 iken, aspirinle klopidogrel veya tiklopidin beraber alınması, kanama riskini % 6.8 e, aspirinle varfarinin beraber alınması ise kanama riskini % 8.3 e çıkarmaktadır (3). Hastanın yakındığı kanama yerinin dışında, diğer bazı yerlerden de kanama olup olmadığını anlamak amacı ile tüm sistem sorgulaması yapılmalıdır. Birden fazla yerden oluşan organ kanaması, sistemik hemostaz bozukluğunu (ör. YDP) akla getirebilir. Hastanın öz geçmi inde; kanser, siroz, HİV, gebelik, SLE, üremi veya şiddetli enfeksiyon geçirip geçirmediğini araştırılmalı ve kan transfüzyon öyküsü olup olmadığı sorulmalıdır. Aile hikayesinde ise, kanama öyküsü mutlaka araştırılmalıdır. Genel sorgulama dışında hastalara bazı özgün sorular da sorulmalıdır. Örneğin; bebeklerde göbek kesildikten uzun bir süre sonra göbek kütüğünden tekrar kanamaların başlaması faktör XIII eksikli i ni düşündürebilir (4,5). Hastaneye yatmış, ağızdan almayan ve çeşitli antibiotik kullanan malnütrisyonlu hastalarda ise K vitamini eksikliği akla gelmelidir (6). SLE li ve HİV li hastalarda immün trombositopenik purpura (İTP) gelişebileceği unutulmamalıdır (7). Kanamaların doğumsal bir nedenle mi yoksa edinsel mi olduğunun yanıtı ise, yine iyi alınan bir öyküden geçmektedir. Kanamanın doğumsal olduğuna ilişkin bulgular arasında; öyküde çocukluk döneminden beri süregelen kanamaların olması, diş çekimi ve sünnet sonucu görülen kanamalar ve pozitif aile öyküsünü sayabiliriz. Aile öyküsü pozitif olan kişilerde, genetik geçişi araştırmak hastalığın türünü kestirmek bakımından iyi bir ip uçu olabilir. Örneğin, düşük faktör VIII düzeyi, X e bağlı geçişlerde Hemofili A ve B düşünürürken, otozomal geçişlerde von Willebrand hastalığını akla getirmelidir (8,9,10). Kanamanın edinsel olduğuna ilişkin bulgular arasında ise; geçmişte ve çocukluk döneminde herhangi bir kanamanın olmayışı ve kanamanın ancak belirli koşullarda ortaya çıkması sayabilir. Örneğin, infeksiyonlar sonucu olan kanamalar, yaygın damar içi pıhtılaşmasını-ydp (11,12), peteşi ve purpuralar; aspirin, klopidogrel, dipridamol, non-steroidal anti-inflamatuar ilaçlar (NSAİİ) gibi ilaçlara ikincil trombosit fonksiyon bozukluklarını (13) ve trombositopeniyi, genitoüriner kanserler ve cerrahisi primer fibrinolizi (14) düşündürebilir.

Kanama d yatez olan hastaya yakla ım 3 Kanamanın türü: Hastalarda görülen beklenmedik kanamalar değişik semptom ve bulgular içerebilir. Bu hastalar; burun kanaması, aşırı ve uzun süren adet kanamaları (menorajiler), ufak kesi ve travmalardan ve bazen de diş fırçalamadan sonra oluşan ve uzun süren kanamalardan yakınabilirler. Bazı hastalar ise; peteşi, purpura ve ekimozlarla veya derideki telenjektazilerle hastaneye gelebilirler. Kanamanın yeri: Bu bize, koagülasyon sisteminin neresinde bir bozukluk olduğu göstermede yardımcı olabilir. Örneğin, müköz membranlardan olan kanamalar, peteşi ve purpuralar trombosit bozukluklar n, hemartrozlar ve retroperitoneal kanamalar ise hemofiliyi düşündürür. Trombositopeni ve müköz membran kanamaları olmaksızın görülen yumuşak doku hematomları ise, primer hemostazda bir bozukluk olduğunu gösterir. Elde, yüzde, dudaklarda, oral ve nasal mukozada, el ve ayak parmaklarında görülen telenjektaziler, pozitif aile hikayesi ile birlikte Osler-Weber- Rendu hastalığını yani herediter hemorajik telenjektazi yi akla getirmelidir (15). Deri ve müköz membranlar gibi yüzeyel bölgelerden olan kanamalar kalitatif ve kantitatif trombosit bozukluklar nda görülebildiği gibi amiloid birikimine ba l damar bozukluklarında da görülebilir. Gebe veya yakında doğum yapmış, şokla ve infeksiyonla gelen hastalarda mutlaka yayg n damar içi p ht la mas (YDP) düşünülmelidir. Kanlı diyaresi, ateşi, gastroentestinal şikayetleri olan ve renal bozukluk gösteren hastalarda E. Koli (O157:H7) ye ikincil hemolitik-üremik sendrom akla gelmelidir (16). Ekstremitelerin dorsal yüzünde palpabl purpurası, ateşi, poliartiriti ve gastroentestinal semptomları olan hastalarda da Henoch-Schönlein purpura sı üzerinde durulmalıdır (17). Alkoliklerde ve karaci er hastalar nda; koagülopati, splenomegali ve trombositopeni görüldüğünü unutmamak gerekir. İntravenöz ilaç kullananlarda H V infeksiyonu mutlaka hatırlanmalıdır. Kanamanın şiddeti: Spontan kanamalar genelde çok şiddetli kanama diyatezi olan hastalarda görülür (ör. faktör aktivitesi % 1 den az olan hemofili-a ve B olgularında). Major bir travma veya cerrahi girişimden sonra görülen kanamalar ise, hafif kanama diyatezinin bir işaretedir (18). Kanamanın epizodunun zamanlaması: Kanama başladığından beri kolayca kontrol edilemiyorsa bu bir birincil hemostaz bozuklu unu, kanama durduktan sonra tekrar başlıyorsa faktör eksikliğini, kanama başlangıçta durup uzun bir süre sonra tekrarlıyor ise faktör XIII eksikli i ni düşündürür (19). Fizik inceleme: Hastalara uygulanacak detaylı bir fizik inceleme, kanama diyatezinin neden oluştuğuna ilişkin geniş bilgiler verebilir. Peteşi, purpura ve ekimozların varlığı, trombositlerin sayısal ve/veya işlevsel bozukluklarını hatırlatmalıdır. Müköz membranlardan olan kanama, koagülasyon bozukluklarını düşündürür ancak kanama sadece buradansa, TP başta olmak üzere diğer trombosit fonksiyon bozukluklar n ve von Willebrand hastal n da düşündürmelidir. Hemartrozlar genelde ağır hemofililerin

4 2012: 2 2 bir bulgusudur ancak edinsel de olabilirler. Birçok ayrı bölgeden olan kanama, YDP veya karaci er hastal n düşündürmelidir. Deride anormal elastisite ve eklemlerin hiperekstensibilitesi ise; Ehler-Danlos sendromu, osteogenez imperfekta, Marfan sendromu gibi herediter konnektif doku hastal klar nı (20) hatırlamalı, telenjektazilerin varlığı ise herediter hemorajik telenjektaziyi (Osler-Weber-Rendu) düşündürmelidir (21). Kanama diyatezlerinde çok dikkatli olunması gereken yani kırmızı alarm veren üç hasta grubu vardır ve bunları aşağıda görüldüğü sıralayabiliriz: Hipovolemili veya hemorajik şoklu hastalar Gebe veya yeni doğum yapmış hastalar İnfeksiyonlu ve/veya sepsisli hastalar Yukarıda geniş bir şekilde incelenen aşırı kanama nedenleri, aşağıdaki görüldüğü üzere şu şekilde kısaca özetlenebilir: 1. Trombositopeniye ikincil nedenler (sayısal bozukluklar) a. Yetersiz trombosit üretimi (Lösemiler, aplastik anemi, MDS) b. Splenik sekestrasyon sendromu (sirozla birlikte oluşan konjestif splenomegali, lenfoproliferatif hastalıklar, miyeloproliferatif hastalıklar) c. İTP, YDP, TTP, HÜS, HİV, sepsis d. İlaçlara ikincil trombositopeniler (beta laktam antibiyotikler, vankomisin, sefalosporinler özellikle sulfonamidler, kinin, kinidin, rifampin, sulfanilüre grubu ilaçlar, altın tuzları, heparin) 2. Trombositoza ikincil nedenler (işlevsel bozukluklar) a. Esansiyel trombositemi (ancak bu hastalarda trombozlar kanamadan daha fazladır) 3. Yetersiz trombosit fonksiyonuna ikincil nedenler (işlevsel bozukluklar) a. von Willebrand hastalığı b. İlaçlara ikincil (aspirin, NSAİİ, klopidogrel, tiklopidin) c. Sistemik bozukluklar (üremi, miyeloproliferatif hastalıklar, MDS, multipl miyelom) 4. Kalıtsal koagülasyon bozuklukları a. Hemofili-A (faktör VIII eksikliği) b. Hemofili-B (faktör IX eksikliği) c. Hemofili-C (faktör XI eksikliği)-nadir

Kanama d yatez olan hastaya yakla ım 5 5. Edinsel koagülasyon bozuklukları a. Karaciğer hastalığı b. YDP c. K vitamini eksikliği d. K vitamini antagonistleri (varfarin) ile yapılan antikoagülasyon e. Heparin 6. Kalıtsal damar bozuklukları a. Bağ doku bozuklukları [Ehler-Danlos sendromu, osteogenez imperfekta, Marfan sendromu, herediter hemorajik telenjektazi (Osler- Weber-Rendu)] 7. Edinsel damar bozuklukları a. C vitamini eksikliği Laboratuvar ncelemeleri: Bunu kendi arasında rutin ve özel olarak iki ayrı bölümde incelemek gerekir. Laboratuvar incelemeleri, rastgele değil fakat hastanın öyküsü ve fizik inceleme bulguları doğrultusunda yapılmalıdır. Ancak herhangi bir ipucu olmayan olgularda, amaca uygun birtakım laboratuvar testleri de yapmakta kaçınılmazdır. Rutin testler: Bu testleri kabaca trombositlerle ilgili testler ve koagülasyonla ilgili testler olmak izere iki gruba ayırabiliriz. Trombosit testleri: a. Trombosit say m - eğer trombositler düşükse mutlaka çevresel kan yayması ile doğrulanmalıdır b. Kanama zaman c. Trombosit aggregasyonu: ADP, epinefrin, kollajen, araşidonik asit ve ristosetin kullanılarak yapılan aggregasyon testleri ile; araşidonik asit metabolizma bozuklukları, trombosit depo hastalıkları, von Willebrand hastalığı, Bernard Soulier Sendromu (BSS) ve Glanzmann ın trombastenisi (GT) konusunda iyi bir fikir elde edilebilir Koagülasyon tarama testleri: a. Protrombin zamanı (PZ) b. Parsiyel tromboplastin zamanı (aptz) c. Trombin zamanı (TZ) d. Reptilaz zamanı Özel testler: Bunları da kısaca şu şekilde özetleyebiliriz:

6 2012: 2 2 a. Spesifik faktör analizleri b. Tromboelastogram (22) c. Antitrombin, Protein C and Protein S aktiviteleri d. Plazminojen ve α 2 -antiplazmin aktiviteleri e. Fibrin yıkım ürünleri ve d-dimer düzeyi Yukarıdaki testlerin tüm içeriği ve kullanım alanları ise yine bu dergide diğer bir yazımızda geniş bir şekilde ele alınacaktır. Kaynaklar 1. Boon GD. An overview of hemostasis. Toxicol Pathol 1993;21:170-7. 2. Colman RW, Marder VJ, Salzman EW, Hirsh J. Overview of hemostasis. In: Colman RW, Hirsh J, Marder VJ,, Salzman EW. Hemostasis and thrombosis: Basic principles and clinical practice. 3rd ed. Philadelphia: JP Lippicort Co. 1993:3-18. 3. Buresly K, Eisenberg MJ, Zhang X, Pilote L. Bleeding complications associated with combinations of aspirin, thionopyridine derivatives, an warfarin in elderly patients following acute miyocardial infarction. Arch Intern Med 2005;165:784. 4. Muszbek, Laszlo et al. Blood coagulation factor XIII: structure and function. Thrombosis Research 1999;94:271-305. 5. Lovejoy A, Reynolds T, Visich J, et al. Safety and pharmacokinetics of recombinant factor XIII-A2 administration in patients with congenital factor XIII deficiency. Blood 2006;108: 57-62. 6. Wallin R, Schurgers L, Wajih N. Effects of the blood coagulation vitamin K as an inhibitor of arterial calcification. Thromb Res. 2008;122: 411. 7. Cines DB, Blanchette VS. Immune thrombocytopenic purpura. N Engl J Med. 2002; 346: 995-1008. 8. Laffan M, Brown SA, Collins PW. The diagnosis of von Willebrand disease: a guideline from the UK Haemophilia Centre Doctors Organization. Haemophilia 2004;10:199-217. 9. Mannucci PM; Mannucci, Pier Mannuccio. Treatment of von Willebrand s Disease. N. Engl J Med 2004;35:683-94. 10. Sadler JE. Biochemistry and genetics of von Willebrand factor. Annu Rev Biochem. 1998;67: 395-424. 11. Levi M, Ten Cate H. Disseminated intravascular coagulation. N Engl J Med 1999;34:586-92. 12. Kvolik S, Jukic M, Matijevic M, et al. An overview of coagulation disorders in cancer patients. Surg Oncol Mar 2010;19:33-46 13. Sharatkumar AA, Shapiro A. Platelet function disorders. World Federation of Hemophilia. April 2008. No 19. 14. Schafer AI. Hemorrhagic disorders: Disseminated intravascular coagulation, liver failure, and vitamin K deficiency. In: Goldman L, Ausiello D, eds. Cecil Medicine. 23rd ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier; 2007:chap 181. 15. Govani FS, Shovlin CL. Hereditary haemorrhagic telangiectasia: a clinical and scientific review. Eur J Hum Genet. 2009;17:860-71

Kanama d yatez olan hastaya yakla ım 7 16. Panos GZ, Betsi GI, Falagas ME. Systematic review: are antibiotics detrimental or beneficial for the treatment of patients with Escherichia coli O157:H7 infection? Aliment Pharmacol Ther. 2006;24:731-42. 17. Weiss PF, Feinstein JA, Luan X, Burnham JM, Feudtner C. Effects of corticosteroid on Henoch-Schönlein purpura: a systematic review. Pediatrics 2007;120: 1079-87. 18. Karim M, Bereczky Z, Cohan N, Muszbek L. Semin Thromb Hemost 2009;35:426-38. 19. Lusher JM. Congenital coagulopathies and their management. In Rorsi EC, Simon TL, Mors GC, Gould SA.(eds.) Principal of Transfusion Medicine. 2nd ed. Williams and Wilkins. Baltimore. 1995; 423-34. 20. Vanakker OM, Hemelsoet D, Paepe AD. Hereditary connective tissue disease. Stroke Research and Treatment. 2011:2011:1-18. 21. Dupuis-Girod S, Bailly S, Plauchu H. Hereditary hemorrhagic telangiectasia (HHT): from molecular biology to patient care. J Thromb Haemost. 2010;8:1447-56. 22. Whitten, Charles W; Greilich, Philip E. Thromboelastography: Past, Present, and Future. Anesthesiology. 2000: 92:1226.