T.C. Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı DİŞHEKİMLİĞİNDE KULLANILAN LOKAL ANESTEZİKLERLE İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ BİTİRME TEZİ Stj. Dişhekimi Halit ÇÖMEZ Danışman Öğretim Üyesi: Prof. Dr. Sibel GÖKSEL İZMİR-2013
ÖNSÖZ Meslek hayatımızda klinik uygulamalar sırasında bize yardımcı olacak Dişhekimliğinde Kullanılan Lokal Anesteziklerle İlaç Etkileşimleri konulu mezuniyet tezi çalışmamda beni yönlendiren ve yardımcı olan saygıdeğer hocam Prof. Dr. Sibel GÖKSEL e teşekkürlerimi sunarım. Ayrıca bana yardımcı olan Stj. Dt. Şahin Erinç BASA, Stj. Dt. Özgün GÜNAY a ve tezimi hazırlarken desteğiyle her zaman yanımda olan Hande GÜNTAN a teşekkür ederim. İZMİR -2013 Stj. Diş Hekimi Halit ÇÖMEZ
İÇİNDEKİLER Sayfa 1. GİRİŞ VE AMAÇ... 2. LOKAL ANESTEZİKLERE GENEL BİR BAKIŞ... 2 2.1. Ağrı... 2 2.2. Lokal Anesteziklerin Genel Özellikleri... 3 2.3. Farmakolojik Özellikler... 5 2.4. Dişhekimliğinde Kullanılan Lokal Anestezikler... 7 2.4.1. Lidokain... 7 2.4.2. Prilokain... 8 2.4.3. Artikain... 9 2.4.4. Bupivakain... 9 2.4.5. Mepivakain... 10 2.4.6. Levobupivakain... 10 2.4.7. Prokain... 11 2.4.8. Klorprokain... 12 3. DENTAL UYGULAMALARDA TERS İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ... 12 3.1. Ters İlaç Reaksiyonları... 13 3.1.1. İlaç-fizyolojisi etkileşimleri... 15 3.1.2. İlaç-ilaç etkileşimleri... 15 3.1.3. İlaç alerjisi... 17 3.2-Lokal Anesteziklerle Ters İlaç Etkileşimleri... 18 3.2.1. Lokal anesteziklerle klinik etkileşim... 18 3.2.2. Ester lokal anestezikler ve sülfanamid antimikrobiyal ajanlar 21 3.2.3. Amid lokal anestezikler ve metabolizma inhibitörleri... 21
3.2.3.1. Simetidin... 23 3.2.3.2. Propranolol... 24 3.2.4. Opioid sedasyonlarla lokal anestezikler... 25 3.2.5. Lokal anesteziklere bağlı methemoglobinemi... 27 3.3. Sedatif ve Anksiyolitik İlaçlarla Ters İlaç Etkileşimleri... 28 3.3.1. Kloralhidrat etkileşimleri... 28 3.3.1.1. Alkol... 29 3.3.1.2. Antikoagulanlar-warfarin... 30 3.3.1.3. Furosemid... 30 3.3.2. Barbiturat etkileşimleri... 31 3.3.2.1. Valproik asit... 31 3.3.2.2. Warfarin... 32 3.3.3. Benzodiazepin etkileşimleri... 33 3.3.3.1. Benzodiazepin metabolizmasını arttıran ilaçlar... 34 3.3.3.1.1. Rifampin... 34 3.3.3.1.2. Karbamazepin... 34 3.3.3.2. Benzodiazepin metabolizmasını azaltan ilaçlar... 35 3.3.3.2.1. Verapamil ve Diltiazem... 35 3.3.3.2.2. Simetidin... 35 3.3.3.2.3. Eritromisin, Klaritromisin ve Azol antifungal ilaçlar... 35 3.3.3.2.4. Proteaz inhibitorleri... 36 4. SONUÇ... 37 5. KAYNAKLAR... 40 6. ÖZGEÇMİŞ... 43
1. GİRİŞ VE AMAÇ Lokal anesteziklerin, sedatiflerin ve anksiyolitik ajanların santral sinir sistemi depressan ajanlar ile birlikte kullanımı ya da metabolizmalarını inhibe eden ajanlarla kombine kullanımı bazı ciddi ters ilaç etkileşimleriyle ve komplikasyonlarla bağlantılı bulunmuştur. Lokal anesteziklerin ve oral sedatif/anksiyolitik ajanların kullanımıyla bağlantılı ters ilaç etkileşimleri genel pratikte önemli ölçüde çeşitlenir. Dişhekimliğinde olası ters ilaç etkileşimlerini anlamak dişhekimlerine bu komplikasyonlardan kaçınmaya ve engellemeye yardımcı olabilir.
2. LOKAL ANESTEZİKLERE GENEL BİR BAKIŞ 2.1. Ağrı Dişhekimliğinde en çok korkulan ve yaşanılan semptom ağrıdır. Ağrının yönetimi, hasta açısından olduğu kadar hekim açısından da rahat bir çalışma ortamı sağlaması bakımından önemlidir. Uluslararası Ağrı Araştırmaları Organizasyonuna (IASP) göre ağrının tanımı; vücudun herhangi bir yerinden kaynaklanan, organik bir nedene bağlı olan ya da olmayan, insanın geçmişteki tüm deneyimlerini kapsayan, hoş olmayan göreceli bir kavram ve özel bir duyu şeklindedir. Ağrı soyut bir kavramdır ve algılayan kişi tarafından: - Kişisel acı hissini, - Var olan ya da başlamak üzere olan bir doku hasarını bildiren zararlı bir stimulanı, - Organizmayı zarardan koruyacak bir reaksiyonlar dizisini tanımlamak için kullanılır. Ağrı eşiğinin farklı bireylerde ve ayni bireyde değişik zamanlarda farklılık göstermesini etkileyen faktörler şunlardır: 1- Psikolojik yapı 2- Tedaviye karşı duyulan korku ve endişe 3- Yorgunluk 4- Yaş Lokal anestezi uygulaması özellikle dişhekimliğinde ağrı kontrolü yanında bir takım başka avantajları da beraberinde getirir (1). 2
2.2. Lokal Anesteziklerin Genel Özellikleri - Lokal anestezi, genel anesteziye göre çok daha emniyetlidir ve buna bağlı ölüm olayları yok denecek kadar azdır. - Uygulaması çok daha kolay ve pratiktir. Uygulamadan önce sınırlayıcı kurallar genellikle yoktur. Premedikasyona, özel ve pahalı cihazlara ve servise gereksinim yaratmaz. Yoğun bakım gerektirmez. - Tedavi süresince hekim ile hastanın koopere çalışmasına olanak verir. Bu olanak dişhekimliği pratiğinde çok önemlidir. Ağrı kontrolu yanında tanı konulmasına yardımcı olması amacı ile de lokal anestezi uygulamalarından yararlanmak mümkün olur. Özellikle yüz ağrılarının nedeninin ve lokalizasyonunun saptanması büyük zorluklar yaratabilmektedir. Ağrılı bölgenin lokalizasyonu hasta tarafından doğru olarak yapılamayabilir. Bu zorlukların aşılmasında lokal anestezi testleri hekime büyük kolaylık sağlar. - Lokal anestezi uygulamaları sedasyon teknikleri ile birlikte de kullanılabilir ve bu uygulama ile çok daha rahat bir çalışma ortamı yaratılabilir. Lokal anestetik ajanlar genel dişhekimliği pratiğinde en sıklıkla kullanılan maddelerdir. Lokal anestezi, topikal veya enjeksiyon yoluyla bilinç kaybı olmaksızın ağrı da dahil olmak üzere vücudun belirli bir bölümünde his kaybı yaratılmasıdır. Tedavi sırasında ağrının önlenmesi; hasta-hekim ilişkisini güçlendirir, güven sağlar, korku ve kaygıyı azaltır ve tedavinin daha pozitif bir havada geçmesini sağlar. Lokal anestetikler tıpta kullanılan çoğu ilaçtan önemli bir farklılık gösterirler. Hemen hemen tüm diğer maddeler etkin olabilmek için kullanım yollarına bakılmaksızın sonunda kanda yüksek bir seviyede bulunmalı ve dolaşımdan 3
atılmadan önce klinik etkilerini göstermelidirler. Ancak lokal anesteziklerin kanda bulunması istenmez. Hastanın tıbbi öyküsü, alerji gibi istenmeyen durumların önlenmesinde önemlidir. Gerektiğinde tıbbi konsültasyona gidilmelidir. Enjektabl lokal anesteziklerin bu ortak özelliklerini şu şekilde sıralamak mümkündür: - Hepsi sentetik olarak elde edilirler. - Kuvvetli asitlerin tuzlarıdır ve suda çözünürler. - Anestetik tuzlar asit reaksiyon gösterirler ve bu şekilde stabildirler. Lokal Anesteziklerin, - Etkileri reversibldir. - Adrenalin ve benzeri damar daraltıcı maddelerle kolaylıkla bileşim sağlarlar. - Sinir iletimini ayni şekilde bloke ederler. - Yüksek plazma konsantrasyonunda sistemik toksik etki yaratırlar. Ayrıca lokal anestezikler; 1- Kimyasal yapı bakımından dayanıklı olmalı, yani uzun süre etkisini kaybetmeden korunabilmelidir. 2- Yumuşak dokuya olduğu kadar sert kemik dokusuna da diffüze olabilmeli ve yoğun etki göstermelidir. 3- Latent periyodu kısa, etki süresi uzun olmalıdır. Optimal dozda maksimum etki sağlayacak potenste olmalıdır. Ayni zamanda topikal etki de gösterebilmelidir. 4- Lokal anestezik maddeler enjekte edildikleri dokular tarafından iyi bir şekilde tolere edilmeli, yani doku dostu olmalıdır. Lokal irritasyona yol açmamalı, sekonder doku reaksiyonları yaratmamalıdırlar. 4
5- Sistemik ve lokal olarak az toksik olmalıdır. Ancak her madde az ya da çok sistemik toksik etkiye sahiptir. Sistemik toksisite maddenin kan seviyesine bağlı olarak ortaya çıkar. 6- Aşırı duyarlılık yaratmamalıdır. Bu tür reaksiyonlar daha çok ester yapıdaki maddelere karşı ortaya çıkarlarsa da amid yapıdaki maddeler de bazı kişilerde allerjik reaksiyonlara ve anaflaktik şoka yol açabilir. Amid yapıdaki bir maddeye alerjisi olan bir kişinin başka bir amide alerjisi olmayabilir, ancak ester yapıdaki maddelere alerjisi olanların tüm ester yapılara alerjisi vardır. 7- Gerektiğinde özelliklerini kaybetmeden sterilize edilebilmelidir. 2.3. Farmakolojik Özellikler Lokal anestezik maddeler üç ana kısımdan oluşurlar: 1- Lipofilik aromatik 2- Hidrofilik amin 3- Arazincir Her iki parça hidrokarbon ara zincir ile birbirine bağlanmıştır. Bu zincir ester ya da amid yapıdadır. Lokal anestezik maddeler bu bağlayıcı ara zincirin yapı özelliğine göre sınıflandırılırlar (Şekil 1). 5
Amino Ester tip lokal anestezikler Kokain Prokain Kloroprokain Tetrakain Amino Amid tip lokal anestezikler Lidokain Mepivakain Prilokain Artikain Bupivakain Etidokain Hidroksi grubu içeren lokal anestezikler Benzokain (topikal) Hidroksi grubu maddeler, hidrofilik amin kısmı kapsamazlar ve bu nedenle suda çözünmezler. Topikal etkilidirler. Enjeksiyon anestezisine uygun değildirler. Şekil 1. Lokal anesteziklerin farmakolojik yapısı Ester yapılı lokal anestezikler; plazma esterazları ile hidrolize olurlar, daha az stabildirler ve yıkım ürünleri olan paraamino benzoik asit nedeniyle de bu grupta allerjik reaksiyonlar daha fazla görülür. Buna karşılık amid tipi lokal anestezikler; karaciğerde mikrozomal enzimlerle yıkılırlar, daha stabildirler ve bu grupta allerjik reaksiyonlar nadir olarak gözlenir. Bu farklılıklar nedeniyle klinikte daha çok amid tipi lokal anestezikler kullanılmaktadır 6
Lokal anesteziklerin ilaçlarla etkileşimlerini anlayabilmek için, lokal anesteziklerin etki mekanizmalarını bilmekte yarar vardır. Lokal anesteziklerin sinir iletimini nasıl bloke ettiği hakkında birçok teori (spesifik reseptör teorisi, ekspansiyon, yüzey yüklenmesi vs.) bulunmakla beraber en çok kabul göreni spesifik reseptör teorisidir. Spesifik reseptör teorisine göre lokal anestezikler, sinir aksonunun dışını örten fosfolipid yapıdaki membranı geçerek membranda bulunan voltaj bağımlı Na kanallarının iç (internal) kısmındaki spesifik reseptörlere bağlanarak bu kanallardan sodyum geçişini engellerler. Buna bağlı olarak da membran stabilizasyonu sağlayıp depolarizasyonu engellerler Lokal anesteziklerin lokal anestezik etkilerinin yanısıra; analjezik, antiaritmik, antibakteriyel/antifungal, antitrombotik, antikonvülzif, nöroprotektif, antienflamatuar, DNA aşılarında DNA taşınması, anti tümör ilaçlardan sisplatinin kullanımında hem etkinliğini artırma hem de nefrotoksik ve hemotoksik etkilerini azaltma gibi etkileri de vardır. Ancak klinikte bu etkilerinden en çok istifade edilenleri; lokal anestezik, antiaritmik, analjezik etkileridir (2). 2.4. Dişhekimliğinde Kullanılan Lokal Anestezikler 2.4.1. Lidokain En sık olarak kullanılan lokal anestetik maddedir. Dental (% 2), topikal (% 4-5), spinal ve epidural anestezilerde kullanılabilir. % 1-2 lik konsantrasyonda hızlı başlama zamanına ve orta derecede etki süresine (75-150 dak) sahiptir. Bu süre periferik sinir blokunda ortalama 1-3 saat arasındadır ve birlikte damar daraltıcı kullanılmasına (adrenalin, fenilefrin gibi) bağlı olarak değişiklik gösterir. Kardiak depressant (antiaritmik) etkiye de sahiptir. 7
Monoamin oksidaz inhibitörleri ve trisiklik antidepresan ilaç alan hastalarda ciddi ve uzun süren hipertansiyon yapabilir. Fenotiyazin ve butinofenonlar epinefrinin pressör etkisini azaltabilir veya tersine dönüştürebilirler. Bu türden ilaçlarla birlikte kullanılmamalıdır, kullanılsa bile hasta monitörden izlenmelidir. Lidokain diğer antiaritmiklerle birlikte kullanıldığında üzerinde additif etki görülebilir. Hidantoin antikonvülsanları alanlara lidokain verildiğinde kardiyodepresan etki yapabilir. Beta-adrenerjik reseptör antagonistleri karaciğer kan akımını azaltarak lidokainin hepatik metabolizmasını yavaşlatabilir ve toksisitesini arttırabilir. Simetinle birlikte kullanıldığında lidokain metabolizması yavaşlayarak kan konsantrasyonları yükselebilir. Süksinilkolin gibi nöromuskuler blok yapan ilaçlar yüksek dozda i.v. lidokainle birlikte verilirse nöromuskuler blok etkisi potansiyalize edilir. Barbitüratlar ve fenitoin enzim indüksiyonu ile lidokainin klirensini arttırır, etkisini azaltır. Yüksek doz lidokain non-depolarizan kas gevşeticilerin etkisini uzatır. Verapamil lidokainin serbest fraksiyonunu arttırır (3,4). 2.4.2. Prilokain Farmakolojik olarak lidokain ve mepivakaine benzer. Hızlı etkili, orta etki süresine (1.5-3 saat) sahip, düşük toksik değerde bir maddedir. Çünkü hızlı bir şekilde metabolize edilip vücuttan atılır. Bu nedenle maksimum toksik doz değeri 600 mg kadardır. Sadece enjeksiyon anestezisine uygundur. Topikal etki göstermez. Sülfonamidler sıtma ilaçları ve bazı nitrik bileşikleri gibi methemoglobinemiye yol açabilecek ilaçlar, prilokainin bu yan etkisini güçlendirebilir. Toksik etkileri aditif olduğundan, yapısal olarak lokal anesteziklere benzeyen tokainid gibi antiaritmik ilaçların uygulandığı hastalarda prilokain kullanılırken dikkatli 8
olunmalıdır. Prilokainin çözünürlüğü ph 7.0 den yüksek olan ortamlarla sınırlıdır. Presipitasyon meydana gelebileceğinden, karbonat gibi alkali solüsyonların eklenmesi düşünülüyorsa bu durum göz önüne alınmalıdır (5,6). 2.4.3. Artikain Orta etki süresine sahip, prokaine göre daha düşük toksisitede bir maddedir. Bir defalık maksimum toksik dozu 500 mg dır. Topikal etkiye sahip değildir. Dişhekimliği uygulamalarında lokal ve rejyonel anestezide kullanılır. Santral sinir sistemi depresanları ile birlikte özellikle çocuklarda ve yüksek dozda kullanıldığında santral sinir sistemi depresyonunda artış, vazokonstriktör içeren solüsyon damar içine verildiğinde veya trisiklik antidepresan, monoaminooksidaz inhibitörü, beta-blokör kullananlarda kardiyovasküler yan etki oluşma riski bulunmaktadır. Kontrol altında olmayan hipertiroidizm, diyabet, anjina veya hipertansiyonda vazokonstriktör ile birlikte kullanılmamalıdır (7,8). 2.4.4. Bupivakain Amid grubu bir lokal anesteziktir. En uzun etki süreli iki lokal anestezikten birisidir (diğeri etidokain). İnfiltrasyon anestezisi, sinir bloku, epidural ve kaudal anestezi için kullanılır. Yüzeyel anestezi için kullanılmaz. Duyusal sinir liflerine motor sinir liflerine oranla daha selektif etki yapar, bu nedenle obstetrikte epidural anestezi için tercih edilir. İntratekal ve epidural uygulandığında lokal anestezikler içinde motor sinir iletimini en az bozan ilaçtır. Piyasada Marcain, Sensocain ve Vivacain isimli ticari preparatları bulunur. Santral sinir sistemi depresanları ile birlikte çocuklarda ve yüksek dozda kullanıldığında santral sinir sistemi depresyonunda artış, vazokonstriktör içeren 9
solüsyon damar içine verildiğinde veya trisiklik antidepresan, monoaminooksidaz inhibitörü, beta-bloker kullananlarda kardiyovasküler yan etki oluşma riski bulunmaktadır. Kontrol altında olmayan hipertiroidizm, diyabet, anjina veya hipertansiyonda vazokonstriktör ile birlikte kullanılmamalıdır (9,10). 2.4.5. Mepivakain Amid tip bir lokal anesteziktir. Çok hızlı seviyede etki gösterir ve dokuda orta derecede kalır. Carbokain ve Polokain isimli ticari preparatları mevcuttur. Genel olarak hidroklorid ile birlikte kullanılır. Bilinen ilaç alerjisi ve hassasiyeti olan hastalarda dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır. Hastanın mepivakain ya da diğer lokal anesteziklerle aynı anda, ya da yakın geçmişte aldığı ilaç kullanımı hakkında ve önceki deneyimleri hususunda ayrıntılı bir geçmiş alınmalıdır. Metilparaben yada PABA türevlerine (prokain, tetrakain, benzokain vb) alerjisi bulunan hastalar mepivakain benzeri amid tipi ajanlara çapraz hassasiyet göstermemişlerdir. Beta-blokerler ilacın klirensini teorik olarak azaltırlar (11,12,13). 2.4.6. Levobupivakain Amino amid grubuna ait bir lokal anesteziktir. Bupivakainin S-enantiomeridir. Chirokain ticari ismiyle piyasada bulunur. Bupivakain ile karşılaştırıldığında daha az vazokonstrüksiyon ve daha uzun etki süresi bulunur. Lokal anestezikler veya yapısal olarak amid tipi lokal anesteziklere yakın ajanlar kullanan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Çünkü bu ilaçların toksik etkileri aditif olabilir. In vitro çalışmalar, levobupivakain metabolizmasında karaciğer mikrozomal enzimlerinden CYP3A4 ve CYP1A2 izoformlarının rol aldığını ve ilacı 10
sırasıyla desbütil-levobupivakain ve 3-hidroksi levobupivakaine çevirdiklerini göstermiştir. Bu nedenle levobupivakainle bir arada verilen ve bu enzim ailesi tarafından metabolize edilen ilaçlar potansiyel olarak levobupivakainle etkileşebilir. Levobupivakain meksiletin veya Sınıf 3 antiaritmik ajanlar gibi lokal anestezik aktiviteye sahip antiaritmik ilaçlar alan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Çünkü bunların kullanımı aditif etki ortaya çıkarabilir. Levobupivakain ph değeri 8.5 ten büyük olan alkali çözeltilerle geçimli olmayabilir (14,15). 2.4.7. Prokain Aminoester grubuna ait bir lokal anesteziktir. Aynı zamanda sodyum kanal blokörüdür. Novocain olarak da bilinir. Sülfonamidlerle antagonist olarak etkileşir. Parenteral yolla iyi absorbe olur ve çabuk metabolize edilir. Sistemik toksisitesi çok azdır. Lokal irritasyon (tahriş) yapmaz. Prokain hidroklorür şeklinde adrenalinli ve adrenalinsiz preparatları şeklinde kullanılır. Adrenalin anestezik ilacın absorbsiyon hızını azaltır (vazokonstriksiyon yapması nedeniyle). Sistemik dolaşıma geçmesini engelleyerek uygulanan yerde yüksek konsantrasyonda uzun süre kalmasını sağlar. Böylece hem sistemik toksisitesi azalır, hem de etki süresi daha uzar. %1-2 lik çözeltisi infiltrasyon anestezisinde, %5-20 lik çözeltisi ise spinal anestezide kullanılır (7,12,16). 2.4.8. Klorprokain Prokainden daha güçlü lokal anesteziktir. Toksisitesi de daha düşüktür. Prokain gibi kullanılır (17). 11
3. DENTAL UYGULAMALARDA TERS İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ Toplum yaşlandıkça ve insanların kullandığı ilaç sayısı arttıkça dişhekimliğinde kullanılan ilaçların olumsuz etkileri daha da önemli bir konu haline gelmektedir. Önümüzdeki yıllarda Amerika Birleşik Devletleri nde ileri yaşlardaki dişhekimliği hasta sayısının artması bekleniyor. Genelde yaşlı insanların daha fazla kronik sağlık sorunlarına sahip olması ve çok çeşitli ilaçlar kullanmaları nedeni ile dişhekimlerinin kompleks hastalık ve ilaç öyküleriyle karşılaşmaları oldukça olağan hale gelmiştir. Yeni ilaç terapileriyle ve çoklu ilaç kullanımlarıyla ilgili riskler, dişhekimlerinin klinik farmakoloji ve olumsuz ilaç etkileşimleriyle ilgili bilgilerimizi zorlamaktadır (18). Lokal anestezikler, sedatifler ve anksiyolitikler dişhekimlerinin hem pediatrik hem de yetişkin kliniklerinde oldukça fazla kullandıkları ilaçlardır. Lokal anesteziklerin güvenli kullanımları için koruyucu doz klavuzları yayınlanmıştır. Oral sedatiflerin ve daha populer olan anksiyolitik benzodiazepinlerin (oral alındığında hastayı rahatlatan ilaçlar) çok değerli ve etkili oldukları kanıtlanmıştır. Klavuzlardaki dozlarda kullanıldıklarında bu ilaçlar oldukça güvenlidirler ve çok az ilaç yan etkileri ve ilaç etkileşimleri rapor edilmiştir. Bu tez kapsamında bahsedilen tüm ilaçlar merkezi sinir sistemini ve nöron fonksiyonlarını baskılarlar. Genel olarak bu ilaçlarla ilgili olumsuz sistemik etkiler aşırı merkezi sinir sistemi baskılanması sonucu gerçekleşir ve uyuşukluk, bilinç kaybı ve solunum depresyonuna yol açabilir. Lokal anesteziklerin merkezi sinir sistemi üzerine baskılayıcı etkileri öncelikle stimulasyon akvitesini artırır, bu da tremor ve konvülziyonlara yol açar. Merkezi sinir sisteminin baskılanmasını artıran ilaçlar hayatı tehdit edici olabilirler ve bu durum en çok dikkat edilmesi gereken konulardan birisidir (11). 12
Tablo 1. İlaç etkileşimlerinin sınıflandırılması Tablo 1 de anlatıldığı gibi genel olarak ilaç etkileşimleri; olası, şüpheli, kanıtlanmış, mümkün, mümkün değil şeklinde sınıflandırılmaktadır. Ayrıca etkileşimlerin şiddeti; yüksek, orta ve düşük olarak da diye sınıflandırılabilir. Tüm bu sınıflandırmalar bir değerlendirme cetveli yapmak için hazırlanmıştır. Özellikle cerrahi girişimlerde kullanılan lokal anestezikler ve dozları tavsiye edilenlerine uyularak belirtilmiştir. Sedatif ve anksiyolitik ajanlar tedavinin hemen öncesinde hastaya verilir. İntravenöz ilaç kullanımları ve birkaç haftadan uzun süren dental tedaviler rutin dental tedavi olarak değerlendirilmemiş ve bu cetvele koyulmamıştır (14,15). 3.1. Ters İlaç Reaksiyonları Ters (advers) ilaç reaksiyonu ilaç kullanımı ile ilişkili sorunları içeren bir terimdir. Yan etkileri; toksisite, ilaç-ilaç etkileşimleri, ilaç-fizyolojisi etkileşimleri, ilaç-laboratuvar testi etkileşimleri, alerjik reaksiyonları, ve kendine özgü reaksiyonları içerir. İlaç reaksiyonlarının önemli iki yönü bulunmaktadır. Bunlar; 13
ilaç-fizyoloji etkileşimleri (yan etkileri) ve ilaç-ilaç etkileşimleri. Dişhekimliğindeki yaygın ilaç etkileşimleri bu iki alanda oluşmaktadır. Neyse ki, dişhekimliğinde ilaç etkileşimleriyle ilgili ciddi sorunlar nadirdir ve bu nedenle en yaygın ilaç etkileşimlerinden kaçınmak nispeten daha kolaydır (12). Risk altındaki uyuşturucu bir farkındalık olmasına rağmen önemli, risk altındaki hasta daha değerlidir. Ters ilaç reaksiyonuna sahip bazı hastalarda diğerlerine göre daha büyük risk vardır. Örneğin bazı yüksek riskli hastalarda, eritromisin, ketokonazol ve metronidazol kullanımından kaçınarak ilaç-ilaç etkileşimleri riskini ortadan kaldırmak gerekir (14). Dişhekimliğinde kullanılan temel ilaçlar 5 farklı grupta incelenir: 1. Lokal anestezikler 2. Analjezikler 3. Antimikrobiyaller (antibiyotikler, antifungal, antiviral) 4. Sedatifler 5. Otonom sinir sistemini etkileyen ilaçlar (antihistaminikler, daha az yaygın sempatomimetikler ve antikolinerjikler) Birçok diğer ilaç grupları dişhekimliğinde nadiren kullanılır. Antidepresanlar, serotonerjik etkileri nedeniyle kronik ağrı yonetiminde kullanılır. Kortikosteroidler ise ağızdaki otoimmun hastalıklarin tedavisinde ve liken planus, pemfigoid hastalık, eritema multiforme ve pemfigus gibi hastalıkların tedavisinde kullanılır. Kısa bir süre için ılımlı dozda kullanılan birincil diş ilaçlarının sağlıklı bireylerde istenmeyen reaksiyon riski de minimum düzeydedir. Aynı zamanda ters ilaç reaksiyonlarının mekanizmalarının anlaşılması problemlerin önlenmesinde yardımcı olur (13). 14
3.1.1. İlaç-Fizyoloji Etkileşimleri İlaçların vücut fonksiyonları üzerinde spesifik etkileri vardır ve belirli sorunların tedavisinde bu etkileri için seçilirler. Örneğin; aspirinin dişle ilgili inflamasyon ve ağrıyı azaltmada faydalı etkisi, aspirinin antiprostaglandin etkisinden kaynaklanmaktadır. Aynı zamanda, ilaçlar diğer fizyolojik sistemle ilgili etkilere sahip olabilir ve böylece dişhekimliğinde kullanışlı olabilir. Örneğin; aspirinin antiprostaglandin etkisi trombositlerin yapışmasını önler ve aynı zamanda antitrombotik etki sağlar. İlacın bu etkisi bir yan etki veya ilaç-fizyoloji etkileşimi gibi değerlendirildiğinde tablonun klinik yansıması aşırı kanama şeklinde olur. Bu tür ilaç-fizyoloji etkileşimleri nispeten yaygındır, ancak önemli olanları dişhekimliğinde kullanılan birkaç ilaç ile ortaya çıkar. İkinci önemli ilaç-fizyoloji etkileşimi toksisitedir. Bu ters ilaç reaksiyonu ilacın dozu ile ilişkili olabilir, tedavi edici etkisi olabilir ya da başka bir sistem üzerinde bir etkiye sahip olabilir. Dişhekimliğinde kullanılan ilaçların toksik doz ve terapötik doz arasında geniş bir güvenlik sınırı vardır, başka deyişle terapötik pencereleri dar değildir. Doza bağlı toksisite daha çok çocuklarda ve yaşlılarda yaygındır. Doz aşımı için ikinci en yaygın neden, hastanın ilacı metabolize ve elimine edebilmesi icin alınması gereken dozu hesaplayamamasıdır. Bu nedenle, dişhekimi olması gereken dozu biliyorsa ve hastanın boy-kilo gibi parametreleri yanı sıra kullandığı ilacın karaciğer ve böbrek fonksiyonu göz önüne alınarak uyarlanmış dozunu kullanıyorsa, doz aşımı şansı en aza indirilmiştir. Uygulayıcı, hastanın diğer tezgah-üstü (OTC, over-the-counter) ilaçları alabileceğini akılda tutmalıdır, çünkü dişhekimliğinde kullanılan diğer ilaçlarda katkı maddesi toksisite riski yaratabilir (19,20). 15
3.1.2. İlaç-İlaç Etkileşimleri Klasik ilaç-ilaç etkileşimlerinde ilaçlar farmakokinetik yönden 4 farklı düzeyde etkileşebilirler: emilim, dağılım, metabolizma ve atılım. Dişhekimliğinde ters ilaç reaksiyonları tartışılırken absorbsiyon çok önemli bir parametre değildir, çünkü emilim düzeyinde etkileşime pek rastlanmaz. Midede yemek olması ilacın emilim hızını düşürebilir, ancak kan düzeyi ve terapötik etkiyi büyük ölçüde değiştirmez. Tüm ilaçlar, uygun dozda verilerek, terapotik kan düzeylerinde absorbe edilmelidir. Elbette hasta ilacın büyük bir kısmını kustuğunu söylerse, terapötik kan düzeyleri elde edilemez. Sürekli kusma durumunda hasta ağızdan ilaç kullanımını sonlandırmalı ve mümkünse ilacı parenteral yolla almalıdır. Malabsorpsiyon, ülseratif kolitis ve diğer gastrointestinal problemleri olan hastalarda konsültasyon istenmelidir. İlaç farmakokinetiğinde diğer bir parametre dağılımdır ve dağılım düzeyinde ilaçlar arası etkileşme potansiyeli vardır. İlaçlar dolaşımda proteinlere bağlı olarak bulunmaktadır ve ilacın vücutta etki oluşturan kısmı proteinlere bağlı olmayan serbest fraksiyonudur. Dişhekimi tarafından uygulanan bir ilacın plazma proteinlerine afinitesi yüksek olabilir. Plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanan ilaçların serbest fraksiyonu düşüktür ve proteine aynı bölgeden bağlanan bir başka ilaç nedeniyle bağlı olduğu yerden uzaklaştırıldığında ilacın plazma içinde serbest fraksiyonu artar ve ilacın yüksek konsantrasyonlara ulaşması olası bir toksisite reaksiyonuna neden olur. Bu durum özellikle proteinlere yüksek oranda bağlanan, zayıf asid nitelikli ve terapötik penceresi dar olan warfarin, dikumarol gibi oral antikoagülan ilaçlar için önemlidir (21,22). Atılım, diğer bir farmakokinetk parametredir. Dişhekimliğinde kullanılan ilaçlar açısından değerlendirildiğinde bu parametre, sadece ciddi böbrek sorunları 16
olan hastalar için önemlidir. Renal fonksiyonlar yeterli değilse ilaçlar daha yavaş atılır. İlaç atılımının azalması kan düzeylerinin potansiyel olarak toksik seviyelere çıkması sonucunu doğurur. Diş tedavisinde kullanılan bazı ilaçlar böbrek ve karaciğer organlarında toksik etkiye neden olabilir. Karaciğer ve böbrek sorunu olan hastalar için organlarda minimum etkiye sahip olacak ilaçlar seçilmelidir. İlaç-ilaç etkileşimleri açısından en önemli farmakokinetik parametre ilaç metabolizmasıdır. Dişhekimliğinde kullanılan ilaçların çoğu karaciğerde mikrozomal enzimler tarafından metabolize edilmektedir. Faz-I reaksiyonları olarak bilinen oksidasyon, indirgenme gibi reaksiyonları sağlayan metabolize edici enzimler sitokrom P-450 sistemi olarak adlandırılır. Bu enzimler karaciğer hücrelerinde mikrozomlar üstünde kafesli işleme istasyonları olarak hareket eder; bu yüzeyler, çeşitli enzimler ile kaplanmıştır ve sitokrom P-450 enzim sistemi izoenzim gruplarına bölünmüştür. Bazı ilaçlar bu enzimlerin metabolizmasını artırmaktadır, böylece kendi metabolizması ve diğer ilaçların metabolizmasını hızlandırmaktadır. Bazı ilaçlar metabolize eden enzimleri inhibe ederek kendi metabolizması veya diğer ilaçların metabolizmasını yavaşlatır. İlaç-ilaç etkileşimlerinde en ciddi klinik tablolar yaratan durum, inhibe edilen izoenzim grupları ya da sitokrom P-450 sistemiyle ilgilidir. Dişhekimliğinde kullanılan ve sitokrom P-450 sisteminin bilinen inhibitörleri olan temel ilaçlar, klaritromisin, metronidazol, ketokonazol ve diğer antifungal ilaçlardır. Bu ilaçlardan herhangi birini kullanan hastalarda dişhekimi hastanın herhangi bir başka ilaç alıp almadığını sorgulamalı ve bilmelidir. Bu ilaçları kullanan hastalarda tedavide farklı bir ilaç seçmek uygun olabilir (4,23). 17
3.1.3. İlaç Alerjisi Dişhekimliğinde en sık görülen ilaç reaksiyonları ilaç alerjisidir. Hastalar sıklıkla penisilin, aspirin veya kodeine alerjisi olduğunu iddia ederler. Gerçek budur ki, alerjik reaksiyon alerjene karşı gelişen bağışıklık sistemi aracılıklı bir yanıttır. Herhangi bir ilaç veya bileşik alerjen olabilir. Aslında çoğu ilaç, kendi yapısından ötürü alerjik olmayacak kadar küçük molekül ağırlıklıdır ve alerjik reaksiyon oluşturmak için taşıyıcı bir maddeyle birleştirmek gerekir. En ciddi alerjik reaksiyonlar humoral (B hücreli) tip reaksiyonlardır. Alerjen, antikor cevabını tetikler; bir dizi olayın gerçekleşmesiyle histamin açığa çıkar ve histamin kızarıklık, ürtiker ve deride şişmelere sebep olabilmektedir. Genellikle vücut üzerinde döküntü şeklinde tezahür eden bu durum seyrek seyrek de olsa perioral bölgede şişmeye neden olabilir ya da boğazda solunumu engelleyici bir şişme olarak dikkati çeker. Gecikmeli alerjik reaksiyonlar T hücreli immün reaksiyonlara bağlı olarak gelişir, bu tip reaksiyonlar ise genellikle deri döküntüleri, kabarcık ve zaman zaman ağızda aft şeklinde ortaya çıkar (24,25). 3.2. Lokal Anesteziklerle Ters İlaç Etkileşimleri Lokal anesteziklerle meydana gelen ilaç etkileşimleri dişhekimliğindeki önem derecesine göre Tablo 2 de özetlenmektedir. 18
Tablo 2. Dental tedavilerde rejyonel anestezi uygulamalarında ilaç etkileşmelerinin Tablo 1 referans alınarak oluşturulmuş önem dereceleri 3.2.1. Lokal Anesteziklerle Klinik Etkileşim Etki mekanizmasında aynı mekanizma ve benzer reseptörler olan ilaçlar kombine olarak alındığında genellikle daha fazla etki gösterirler, kombinasyonun toplam yanıtı bireysel ilaç hareketinin toplamı kadar olacaktır (12). Bu tür etkileşmeler farmakodinamik etkileşme olarak bilinir. Bu genelleme aynı nitelikte yanıt oluşturan lokal anesteziklerin birlikte kullanımında oluşan toksisiteleri için de doğrudur. Şekil 1 de mepivakain ve tetrakainin tek başına ve birlikte kullanımı ile doz ayarlamasına ilişkin izobol çizimi gösterilmiştir. Şekilde de görüldüğü gibi etkileşen iki ilacın dozu uygun olarak planlandığında, ilaç etkileşimlerinde lineer (diagonal) fonksiyon dikkati çeker. Mepivakain ve tetrakaninin kombinasyonunun median toksik dozu lineer çizgiye 19
denk düşmektedir, elde edilen izobol doğrusal olduğu için (yani düz çizgi şeklinde) iki ilaç arasındaki etkileşme aditiftir. Bu tür izobol teknikleri bize, kimin kimi etkilediğini söylememekle birlikte etkileşimin var olup olmadığını ve hangi yönde gerçekleştiğini mekanizmasından bağımsız olarak göstermektedir. Eğer ilaç kombinasyonları dozları lineer çizginin üzerine ve sağına doğru yerleştirilirse, bir başka deyişle izobol konveksse, etkileşim zıt yönde gelişmiş demektir, yani bir tür antagonizma söz konusudur. Aksine, eğer kombinasyon için ilaç dozu lineer çizginin soluna doğru ve aşağısına yerleştirilirse, yani izobol konkavsa, etkileşim potansiyalizasyon yönündedir ve klinik açıdan daha fazla göz önünde dikkat edilmelidir (13). Şekil 2. Mepivakain ve tetrakainin yalnız ve kombine kullanımlarında median toksik dozlarının ilaç etkileşimlerinde gösterilen beyanı Lokal anestezikler ile toplam ilaç etkileşimleri, aritmi tedavileri için kullanıldıklarında lidokaine ve prokainamid ile de ilişkilendirilebilir. Bu çeşit etkileşimler ile ilgili yayınlanmış raporlar çok sınırlıdır, oysa yüksek dozda 20
intravenöz yolda kardiyak aritmi tedavisi için alındığında, bu lokal anestezik ajanların kombinasyonu teorik olarak ilave etkileşimler ve daha sonra da toksisite yapabilir. Bu kanıtlanmış olumsuz etkileşimlerin, lokal anesteziklerin dozu ile alakası yoktur ve kan konsantrasyonu normal olarak dental anestezi ile bağlantılıdır (19). Lokal anestezide izin verilen maksimum doz genelde dental işlemlere tabi olan yetişkin hastalar için yeterlidir. Yetişkinler için maksimum doz; %2 lik lidokain ile epinefrinden oluşan 1.8 ml lik ampullerin sayısı 13.9 iken %3 lük mepivakainden oluşan maksimum ampul sayısı 7.4 tür. Dental prosedürlerin çoğu, hatta multiple bileşenleri olan kompleks prosedürler bile, bu hacimlerde lokal anestezikler kullanılarak rahatlıkla gerçekleştirilebilir. Toplam ilaç etkileşimleri ve lokal anestezik toksisitesi genellikle çocuklar tedavi olurken uzamış dental prosedürleri tamamlamak için gerektiğinde, rejyonel anesteziye ek olarak hem transmukozal ilavelerin hem de merhemlerin topikal anestezi amacı ile aşırı kullanımı durumunda ya da postoperatif ağrı kontrolünde lokal anesteziklerin uzun süreli kullanımında söz konusudur. Maksimum tavsiye edilen dozun hesaplamaları kombinasyonun total dozunda bir etken olmalıdır ve addisyonel anestezik uygulamasından önce ilk dozun eliminasyonuna izin verecek şekilde yeterli zaman geçmelidir. Rehberleri önemli ölçüde aşan toplam dozdaki lokal anesteziklerin kombine kullanımı klasik lokal anestezi toksisitesi reaksiyonlarına sebep olabilir; bunlar santral sinir sistemi uyarısı, konvülsiyonlar, solunum depresyonu ve kardiyak arrest gibi komplikasyonlardır. Nadiren karşılaşmasına rağmen bu lokal anestezik toplam ilaç etkileşimleri çok iyi gösterilmiştir ve dental pratisyenlerin çoğunun bu etkileşimlerle ilgili bilgisi vardır ve total dozları sınırlandırma ile kullanarak bu olguları engelleyebilirler (20). 21
3.2.2. Ester Lokal Anestezikler ve Sülfanamid Antimikrobiyal Ajanlar Sülfanamidler, para-amino benzoik asitle (PABA) yarışarak bakteriyal folik asit sentezini engellerler. Prokain ve tetrakain, ester bağlı iki lokal anestezik, plasma esterazları tarafından PABA ya yıkılırlar, dolayısıyla PABA konsantrasyonunu arttırırlar. Bu durum sulfonamidin antimikrobial etkisini azaltabilir. Bu etkileşimin olup olmadığı konusunda bazı şüpheler olsa da, bunun dişhekimliğindeki önemi şüphelidir. Amid lokal anestetiklerin daha güçlü olması ve alerjik reaksiyonlarla daha az ilgilerinin olması klinikte ester lokal anestetiklerin kullanımını çok kısıtlamıştır. Amerika Birleşik Devletleri nde ester bazlı dental anesteziklerin üretimi ve satışı yakın zamanda durdurulmuştur. Bu ester anestezikler dişhekimliğinde çok nadir olarak kullanılmaktadır. Ayrıca bu ilaç etkileşimi doz bağımlıdır ve geçicidir, en kötü durumda sulfonamid tedavisine çok az bir etkisi olur. Prokain metabolizmasında salınan PABA miktarı çok azdır ve doğal olarak tüm vücuda yayılması çok sınırlıdır. Sulfonamid tedavisi prokain tedavisine göre ve prokain tedavisinde oluşan maddelerin vücutta kaldıkları süreye göre çok daha uzundur. Etkileşim 10 günlük antimikrobial tedavi sırasında bir gün ilaç almamaktan daha önemli ve etkili değildir ve antibiyotik tedavisinin sonucunda çok az etkilidir. Bu etkileşim çok hafif önemde olduğu için, cetvelde 5 puan verilmiştir (Tablo 2). Bununla beraber diğer lokal anesteziklerin kullanılabileceği için sulfonamid tedavisi alan hastalarda prokain kullanılmamalıdır. (21). 3.2.3. Amid Lokal Anestezikler ve Metabolizma İnhibitörleri Absorpsiyondan sonra, lidokain ve mepivakain gibi lokal anestezikler ilk olarak karaciğerde yıkılırlar. Metabolik reaksiyonlar genellikle lokal anesteziğin 22
terminal nitrojeninin dealkilasyonunu gerektirir; sonra oksidasyon, hidroliz, konjugasyon veya bunların kombinasyonu olur. Dişhekimliğinde kullanılan amid lokal anestezikler için eliminasyon yarı ömürü göreceli olarak kısadır, 1.5 saat ile 3.5 saat arası bir aralıktadır ve tepe plasma konsantrasyonu genellikle uygulamanın 45 dakikası içinde görülür. Karaciğerde metabolize olan ve kısa metabolik yarı ömüre sahip olan dental anestezikler gibi ilaçlar için, hepatik kan akımı ilaç eliminasyonunda değer-limitli değişkende olur. Çünkü lokal anestezik toksisitesi lokal anesteziğin enjeksiyon alanından sistemik dolaşıma ulaşmasını takip eder, her zaman lokal anesteziklerin yüksek kan konsantrasyonlarından kaçınmak tavsiye edilir. Total dozun ve vazokonstrüktör kullanımının sınırlanması lokal anestezik toksisitesinden kaçınmanın iki yaygın uygulamasıdır (12). İlaç terapisine eşlik eden karaciğer fonksiyon bozukluğu veya kronik karaciğer hastalığını gibi durumlar lokal anestezik eliminasyon oranını ve klirensini düşürür, bu durum tepe plazma konsantrasyonunun artmasıyla sonuçlanır. Bu durum, genelde lidokainin kardiyak aritmilerin tedavisinde intravenöz kullanımında olduğu gibi multidoz ve sabit dozda infüzyon terapisinde önemlidir. Lokal anesteziğin tek başına uygulanmasından sonra tepe plazma ilaç konsantrasyonu, ilk olarak sistemik absorpsiyon ve doku dağılımıyla belirlenir. Şekil 3 de %2 lidokainin (1:100000 epinefrin) uygulanmasından sonraki plazma zamanı eğrisi bir tür bilgisayar simülasyon tekniğiyle resmedilmiştir. Lidokain in metabolik yarı ömür değerindeki iki misli artış tepe konsantrasyon değerini 0.34 mikrogram/ml den 0.37 mikrogram/ml ye çıkartır. Lidokain yarı ömrü 15 saate çıktığında, tepe kan konsantrasyonu sadece % 21 artar (0.41 mikrogram/ml). Karaciğer metabolik fonksiyondaki ve sonradan lidokainin eliminasyon yarı ömründeki değişimler, 23
yalnızca tek doz anestezik tedavisinden sonra tepe kan konsantrasyonunda minimal bir yükselmeye sebep olur. Şekil 3. Lidokain serum seviyelerinin metobolizmada azalma değerleri Ters ilaç etkileşimleri, burada karaciğerde amidaz aktivitesinde değişimle, hepatik kan akımıyla veya ikisiyle sonuçlanır. Bu reaksiyonlar çok iyi bilinmesine ve raporlanmasına rağmen, tek doz anestezik uygulamasının olduğu durumlarda genellikle klinik önem taşımamaktadır (7,16). 3.2.3.1. Simetidin Simetidin, lidokain dahil olmak üzere, çok sayıda ilacın metabolizması için gerekli olan oksidatif enzimleri inhibe ettiği bilinen histamin-h 2 reseptör antagonistidir. Lidokainin eliminasyonu yavaşladığında, sabit durum infüzyonundan sonra kan konsantrasyonu % 50 kadar artabilir. Dental anesteziklerin uygulanmasını takiben, terminal emilim fazı sırasında lidokainin kan konsantrasyonu uzun dönem 24
periodunda artmış kalabilir. Bu inhibisyon famotidin ve ranitidin gibi diğer histamin H 2 reseptör antagonistleri ile görülmez. Klasik lokal anestezik aşırı doz reaksiyonları teorik olarak özellikle lidokainin yüksek dozda kullanıldığında ve reenjeksiyon gerektiğinde mümkündür. Oysa, Şekil 3 te gösterildiği gibi, lidokain dental anestezi terapisi için tek dozda kullanımından sonra lidokainin tepe kan konsantrasyonu sadece minimal miktarda artar. Simetidinin birlikte kullanımıyla sonuçlanan tek doz dental anestezi uygulamasından sonra lidokain riskinin artması muhtemel değildir ve rapor edilmemiştir. Önem derecesi 5 tir, yani uygulanabilir (Tablo 2) (8,17). 3.2.3.2. Propranolol Lidokainin intravenöz infüzyonu sırasında propranolol de kullanılıyorsa, betaadrenerjik bloker propranolol hepatik kan akımını %11 e düşürebilir ve lidokainin metabolizmasını % 40 kadar azaltabilir (26). Önceden simetidin ile olan etkileşmede bahsedildiği gibi, lidokain kan konsantrasyonu uzun dönem periodunda artmış şekilde kalabilir. Beta-blokerlerden atenolol ve pindolol, anlamlı bir biçimde lidokain metabolizmasını inhibe etmez. Tekrarlayan enjeksiyonlar gerekli olduğunda ve yüksek doz yapılması gerekiyorsa, klasik lokal anestezik doz reaksiyonları teorik olarak mümkündür. Bu mekanizma; öncelikle ilaç absorbsiyonundan ziyade eliminasyonunu gerektirdiğinden, propranolol alan hastaya diş anestezisi için tek bir dozdan sonra yapılan lidokain, doruk kan konsantrasyonunu sadece minimal düzeyde artırır. Literatürde bildirilen olumsuz reaksiyonlar kardiyak aritmi için kullanılan intravenöz lidokain infüzyonu ile sınırlı gibi görünmektedir. Bölgesel anestezi sonrası lidokain toksisitesi düşüktür. Böyle bir durum bildirilmediğinden, önemlilik 25
derecesi 5 tir. Propranolol ile etkileşimde esas önemli olan, lokal anestezik kombinasyonlarında bulunan epinefrin ile olan etkileşmedir (27). 3.2.4. Opioid Sedasyonlarla Lokal Anestezikler Bilinçli sedasyon sırasında lokal anestezik kullanımı esastır. Sedasyon uygulaması, lokal anestezi ihtiyacını dengeleyerek yeterli analjezi elde edilmesini sağlar. Ne yazık ki; lokal terimi anesteziklerin hiç sistemik emilimi veya genel etkileri olmadığını düşündürmektedir. Oysa lokal anestezikler membran depressan olmaları nedeniyle emilirler ve merkezi sinir sisteminde ve kardiyovasküler sistemde fonksiyonları değiştirirler. Lokal anestezik ve diğer merkezi sinir sistemi depresanları ile olası etkileşimleri ve sistemik etkileri, pediatrik dental hastalarda en belirgindir. Lokal anestezikler için önerilen maksimum doz genellikle vücut ağırlığına dayanır. 25 kiloluk bir çocuğun 75 kiloluk bir erişkine verilen dozun üçte biri verilmelidir. (11). Ancak, bir çocuğun düşük vücut ağırlığı orofasiyal anatomi orantılı bir azalmayı temsil etmez. Maksilla ve mandibula gelişimi düşünülerek, vücut ağırlığına göre tahmin edilen lokal anestezik madde dozundan yüksek miktarlara ihtiyaç duyulabilir. Sonuç olarak; lokal anestezik toksisitesi çocuklarda daha sık bildirilir ve lokal anesteziklerle merkezi sinir sistemi depresan ilaç-sistemik ilaç etkileşimi daha büyük sorundur. Şekil 4 te gösterildiği gibi, bir pediyatrik sedasyon rejiminin bir parçası olarak opioid kullanımı, lokal anestezik toksisite reaksiyon raporları ile ilişkili olmuştur. Opioidler ile tedavi öncesi-sonrası lokal anestezik konvülsiyon eşiğindeki azalma açıkça hayvan çalışmalarında gösterilmiştir. Bu etkileşim mekanizması muhtemelen çok yönlüdür. Meperidin ve artık kullanılmayan alfaprodin (Nisentil, Hoffman La Roche) gibi sentetik opioidler, aşırı dozda uygulandıklarında konvülsan etkiye sahiptirler. Sedasyonun opioid bileşeni, 26
merkezi sinir sisteminden daha fazla ilaç geçişine izin verir, lokal anestezi bağlayıcı protein azalır ve sonuçta hafif solunumsal asidoz oluşabilir. Ayrıca opioid premedikasyonuyla arterial karbondioksit basıncı yükselir ve lokal anestezik konvülsiyonlara merkezi sinir sistemi duyarlılığı artar. Klasik lokal anestezik doz reaksiyonları (merkezi sinir sistemi eksitasyonu, konvülsiyonlar, solunum depresyonu, kardiyak arrest) çocuklarda bildirilmiştir. Bu ciddi sonuçlardan dolayı, bu şüpheli ilaç etkileşimi önem derecesi 1 olarak değerlendirilmişir (Tablo 2). Konvülsiyon ve solunum depresyonunun, hastane ortamı dışında yönetilmesi zor olduğundan genel uygulama kuralları önemlidir. Uygulayıcılar, anestezi eğitimi almış ve ciddi reaksiyonları yönetmek için hazırlıklı olmalıdır (15,28). Şekil 4. Çocuk dişhekimliğinde opioid sedasyon ve lokal anesteziklerin etkileşimleri 27
Bu komplikasyonlar için alınacak önlem; opioidlerle sedasyon uygulanan çocuklarda düşük doz lokal anestezi uygulanmasıdır. 3.2.5. Lokal Anesteziklere Bağlı Methemoglobinemi Aşırı doz dental anestezi, prilokain ve benzokain (ve nadiren lidokain, artikain) olarak uygulandığında, ilaca bağlı methemoglobinemi gelişimi ile ilişkili bulunmuştur. Bu ajanlar hemoglobin içindeki demirin oksidasyonuna sebep olduklarından methemoglobinemiye neden olurlar, methemogloninemi yapan diğer ajanlar nitrogliserin ve çeşitli nitrit preparatları, antimikrobiyal ajanlardan dapson ve sülfanomid ve analjeziklerden fenasetindir. Bu reaksiyon için risk faktörleri; yüksek yaş, anemi, solunum hastalığı, glikoz 6-fosfat dehidrojenaz ve methemoglobin redüktazın herediter eksiklikleri ve ek olarak oksidan ilaç kombinasyonları alımıdır. Methemoglobinemide kan konsantrasyonları 10-20 oranındaysa klinik siyanoz belirtileri, 35-40 oranındaysa nefes darlığı ve çarpıntı gözlenir. Prilokain ve benzokain ile methemoglobinemi raporlarının çoğu aşırı doz ile ilişkilidir. Bebeklerde prilokain ve lidokainin en doygun karışımının (EMLA) topikal uygulaması sonrası methemoglobinemi oluştuğu bildirilmiştir. EMLA ve eşlik eden sülfanomid tedavisi, yeni doğanda methemoglobinemi riskini artırır. Prilokain anestezisi sonrası methemoglobinemi defalarca belgelenmiş ancak ölüm bildirilmemiştir. Methemoglobinemi riskini artıran ilaç kombinasyonları (dapson, sülfanomid, nitrat içeren terapiler gibi) bu raporlarda bulunmamıştır. Methemoglobinemi olasılığını artıran birincil nedenin, prilokainle birlikte ilaç kullanımı olduğu görülmektedir. Kilo tabanlı önerilen maksimum doz (MRD) aşılmamalı ve lokal anestezik dozu dikkatle hesaplanılmalıdır. Prilokain dozu MRD i aşmadığında, nadir de olsa olumsuz ilaç etkileşimi mümkündür (10,24,29). 28
3.3. Sedatif ve Anksiyolitik İlaçlarla Ters İlaç Etkileşimleri Birlikte kullanıldığında merkezi sinir sistemi depresyonunu tpik olarak artıran iki ya da daha fazla merkezi sinir sistemi depresan ilaç kombinasyonu vardır. Bu etkileşimler, yetişkinlerde intravenöz, çocuklarda oral sedasyon gibi birçok yararlı dental tedavinin temelidir. Opioid tedavisi dahil özellikle merkezi sinir sistemine etkili ilaç kombinasyonlarının kullanımı da, beklenmeyen aşırı sedasyon ve solunum depresyonu riskini artırır. Merkezi sinir sistemi depresanları kombinasyonu ile oluşabilecek ciddi sonuçlar nedeniyle, dişhekimi rutin genel anestezi veya sedasyon aldıktan sonra hastaları alkol tüketimini kısıtlamak konusunda bilgilendirmelidir. Bu tür ilaç etkileşimi 5 mg/kg tiyopental sodyum kullanılarak genel anestezi yapılan, 12 sağlıklı genç erişkinde çalışılmıştır. Tiyopental sodyum anestezi uygulanan gönüllülere dört saat sonra 0.7 g/kg alkol uygulandığı zaman, psikomotor testlerde gönüllülerin performansının daha bozuk olduğu gözlenmiştir. Bu tür etkileşme diazepam gibi sedatiflerle ve difenhidramin ve prometazin gibi sedatif antihistaminikler ile de kanıtlanmıştır (29,30). Sürüş becerilerinde bozulmayı da içeren şiddetli uyuşukluk ve psikomotor performansda anlamlı bir bozulmaya neden olduğundan sedasyon tedavisi sonrasında alkol tüketimi sınırlı olmalıdır. Merkezi sinir sistemi depresanlarının birarada kullanımı ile gözlenen ilaç etkileşimleri önem dereceleri 1 olarak belirlenmiştir (Tablo 2) (31,32). 3.3.1. Kloralhidrat Etkileşimleri Kloralhidrat, pedodontide okul öncesi çocuklarda sedasyon için yaygın olarak kullanılan bir oral sedatifitr, çeşitli ilaç etkileşimlerine giren bir ilaçtır. Kloralhidrat, diğer sedatifler ile birlikte uygulandığında, merkezi sinir sistemi depresyon 29
düzeylerini artırabilir. Bu etkileşim nedeniyle, merkezi sinir sistemi depresanları her iki dozda azalma yapabilir, bireysel ilaçların yan etkileri sınırlamak için doz azaltılması önerilir. Sedatif antiemetik prometazin ile kombine klorhidratın bulantı ve kusma insidansını azalttığı gösterilmiştir. Benzer şekilde, kloralhidrat ile kombinasyon halinde N 2 O kullanıldığında sedasyon düzeyi daha yüksektir. N 2 O kloralhidrat yüksek dozları ile kombinasyon halinde kullanıldığı zaman, çocuğun koruyucu refleksleri zarar görür, böyle bir tabloda merkezi sinir sistemi depresyonu artışı olabilir. Tablo 3. Dişhekimliğinde dental tedaviler öncesi ilaç terapilerinin tavsiye edilen dozlarının Tablo 1 referans alınarak derecelendirilmesi 30
3.3.1.1. Alkol Beklenebilir bir merkezi sinir sistemi depresan etkileri toplamı ötesinde, alkol ile kloralhidrat kombinasyonu, metabolizma değiştirerek alkolün etkisini potansiyalize eder. Kloralhidrat hem kendisi hem de primer metaboliti olan trikloroetanol aracılığıyla alkol kan konsantrasyonlarını yükseltir, alkolü metabolize eden dehidrogenazları inhibe eder. Genellikle Mickey Finn ya da uyuşturucu damlalar olarak bilinen bu kombinasyon, koma ve ölüm ile ciddi alkol zehirlenmesine neden olabilir. Dişhekimliğinde, pediyatrik sedasyonda kloralhidrat neredeyse hemen hemen hiçbir kullanım alanına sahip değildir. Bu durum daha büyük additif etkileri indükler, şiddetli ve potansiyel olarak yaşamı tehdit eden merkezi sinir sistemi depresyonuna neden olabilir. Bu nedenle bu ilaç kombinasyonu dişhekimliğinde nadiren karşılaşılmasına rağmen önemlidir; önem derecesi 1 olarak verilmiştir. 3.3.1.2. Antikoagülanlar. Warfarin Kloralhidrat ayrıca oral antikoagülan warfarin sodyum (Coumadin, Dupont ) ile de etkileşmeye girmektedir. Kloralhidrat ve ana metaboliti olan trikloroasetik asit warfarinin albumin isimli proteine bağlanmasını engelleyerek serbest warfarinin plazma konsantrasyonlarını artırabilir, normalde warfarinin albumine bağlanma oranı % 98-99 dur. Meydana gelen hipoprotrobinemi geçicidir ve özellikle tek doz klorhidrat tedavisinde klinik açıdan önem oluşturmaz ve önem derecesi 4 olarak belirtilmiştir. Warfarin kullanan hastalarda sedasyon gerekli ise, diazepam gibi bir benzodiazepin kullanımı tavsiye edilir (33). 31
3.3.1.3. Furosemid Kloralhidrat ile bir diüretikolan furosemid (Lasix, Hoechst Marion Roussel) arasında geçici aşırı terleme, sıcak basması, değişken kan basıncı, taşikardi ve hipertansiyon ile karakterize nadir bir etkileşim rapor edilmiştir. Bu etkileşimin mekanizması iyi anlaşılmış değildir, ancak kloralhidrata karşı geliştirilmiş hassasiyeti ile ilgili olabilir. Genellikle kloralhidratla premedikasyon yapılan pediatrik hastalarda furosemid kullanımı nadiren söz konusudur, ancak yine de bu etkileşim orta derecede şiddetli bir reaksiyon olup 24 saat içinde oluşabilir ve önemlilik derecesi 2 düzeyindedir. Gerekirse hastaya yine, alternatif sedasyon rejimleri tavsiye edilir (34). 3.3.2. Barbiturat Etkileşimleri Dişhekimliğinde sedasyonda benzodiazepinlerin kullanımıyla birlikte barbitürat kullanımı büyük ölçüde azalmıştır. Mevcut benzodiazepinler ile karşılaştırıldığında, barbitüratlar dental işlemler ile ilgili korku ve kaygının rahatlatılmasında daha az spesifiktir. Uyuşukluk ve ataksi, barbitürat sedasyonunun sık yan etkileridir. Barbitürat kullanımının en temel dezavantajları güvenlik sınırlarının dar olması ve hepatik mikrozomal oksidatif enzimlerin indüksiyonu sonucu ilaç etkileşmelerine sık girmesidir. Dişhekimliğinde kullanımı seyrek olsa da, barbitürat ilaç etkileşimleri en önemli etkileşmeler altında değerlendirilmiştir (35,36). 3.3.2.1. Valproik Asit Valproik asit (Depakene, Abbott Laboratories) çeşitli parsiyel ve jeneralize nöbetlerin yönetimi için 1978 yılında kullanıma giren bir antiepileptik ilaçtır. Kombinasyon halinde uygulandığında, valproik asidin yarı ömrü 96-142 saat 32
arasında değişkendir, fenobarbital metabolizmasını azalttığı gösterilmiştir (37). Fenobarbitalin klirensinde bir gecikme olması sedatif etkilerinin arttırılması ve uzamasına neden olur. Ayrıca, bu etkileşimin çocuklarda daha önemli olduğuna dair bazı kanıtlar vardır. Bu tür etkileşmeler nöbetlerin tedavisi için valproik asit ve fenobarbital kombinasyon halinde kullanıldığında özellikle rapor edilmektedir. Fenobarbital ve diğer barbitüratlar dişhekimliğinde sedasyon için nadiren kullanılmaktadır. Sedasyon için reçete edildiği zaman, tedavi bir veya iki doz ile sınırlıdır. Valproik asit alan bir hasta için, sedasyon uzaması mümkündür. Etkin sedasyon ve anksiyoliz sağlamak için barbitüratlara alternatif olarak sunulan en temel ilaçlar oral benzodiazepinlerdir. Bu etkileşim köklü olmasına rağmen, tek doz sedatif tedavi sonrasında uzayan sedasyon gözlenmesi olaıslığı düşüktür, dolayısıyla bu etkileşmeye verilen önem derecesi 3 tür. Belirli bir endikasyon olmadıkça, valproik asit alan bir diş hastasında bilinçli sedasyon için bir barbitürat kullanımından kaçınılmalıdır (38). 3.3.2.2. Warfarin Barbitüratlar, bir iki hafta süreyle verildiğinde, karaciğerde ilaç metabolize edilen oksidatif enzimlerde (sitokrom P-450S) indüksiyona neden olmaktadır. Dolayısıyla, primer olarak bu mekanizmayla metabolize edilen ilaçlar daha hızlıca elimine edilmekte ve kan konsantrasyonları da düşmektedir. Barbituratlar, warfarin ile kombine uygulandıklarında, terapotik protrombin zamanı değerini elde etmek için warfarinin dozunu %30 kadar artırma gereksinimi doğmaktadır. İlaç etkileşimiyle ilgili en büyük endişe, uzun dönem barbiturat tedavisi kesildiğinde ve warfarinin artmış metabolizma hızı normale döndüğünde ortaya 33