Eğitimi Etkinlikleri.Ü. Cerrahpafla T p Fakültesi Sürekli T p E itimi Etkinlikleri Romatizmal Hastal klar Sempozyumu 5 May s 1999, stanbul, s. 45-54 Sürekli Tıp İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Sürekli Tıp Eğitimi Komisyonu ROMAT ZMAL HASTALIKLARDA TEDAV Uzm. Dr. zzet Fresko ltihabi romatizmal hastal klar n etyoloji ve patogenezleri tam olarak ayd nlat lamam fl ve bu nedenle nedene yönelik tedavi modaliteleri gelifltirilememifltir. Tedavi küratif de ildir ve yang bulgular n n mümkün oldu unca uzun süre bask lanabilmesi esas na dayan r. Hastal ktan ziyade hastan n özelliklerine göre ayarlan r ve organ tulumunun cinsine, fliddetine, aciliyetine göre modifiye edilir. Ana prensipleri 1) a r n n ve tutuklu un giderilmesi, ) iltihab n bask lanmas, 3) ilaç yan etkilerini en aza indirilmesi, 4) kas gücünün ve eklem fonksiyonlar n n korunmas, 5) hastan n günlük yaflam düzeninin mümkün oldu- unca muhafaza edilmesi oluflturur. Bunlar sa lamak için öncelikle uygulanmas gerekenler istirahat, anti enflamatuar tedavi ve eklem fonksiyonlar n korumak için fizik tedavidir. Yatak istirahati hastalar n sistemik enflamatuar cevaplar n bask lar ve kendilerini daha iyi hissetmelerini sa lar. fiiddetli ataklarda süresi uzun tutulmal ve gere inde atak boyunca istihatin sürmesi sa lanmal d r. Akut enflamatuar atak s ras nda pasif eklem hareketleri ile, ataktan sonra ise hastan n aktif olarak uygulayaca egzersiz program arac l yla eklem aral korunur. Sinovitle giden eklem hastal klarda eklem üzerine s cak uygulamak (parafin banyosu, s cak dufl, s cak havuz) eklem kat l n ve kas kontraksiyonu azalt r ve egzersiz program ndan daha fazla yarar sa lanmas na yol açar. laç tedavisinin temelini ise Non-steroid anti enflamatuarlar (NSA D) ve uzun etkili antiromatizmal ilaçlar oluflturur. NSA D ler NSA D ler serum proteinlerine kuvvetle ba lanan zay f organik asidlerdir. Analjezik, antipiretik, anti enflamatuar ve anti trombosit etkileri bulunur. 45
FRESKO, A r tedavisinde en s k baflvurulan ilaç grubunu oluflturur. Yayg n olarak kullan lan NSA D lerin özellikleri Tablo 1 de gösterilmifltir. Tablo 1 NSA D lerin özellikleri laç Doz (mg/gün) Yar ömür (saat) Günlük uyg. say s GI yan etki Hetero karboksilik asidler Aspirin Mg salisilat Salsalat Diflunisal Meklofenamat Na 1000-6000 1500-4000 1500-5000 500-1500 00-400 4-15 4-15 4-15 7-15 -3-4 -4-4 4 + + + + Fenilasetik asidler Ibuprofen Fenoprofen Ketoprofen Diklofenak Flurbiprofen 100-300 100-300 100-400 75-150 100-300 1-3-4 3-6 3-4 3-4 -3-3 Naftalenasetik asidler Naproksen 50-1500 13 ndolasetik astiler ndometasin Sulindak Etodolak 50-00 300-400 600-100 3-11 16 7-4 3-4 + + + Pirolalkanoik asidler Tolmetin Pirazolidin dionanlar Fenilbütazon 800-1600 00-800 1 40-80 4-6 1-4 Oksikamlar Piroksikam 0 30-86 1 + Pirolo-piroller Ketorolak 15-150 4-6 4 + Naftilalkanonlar Nabumeton 1000-000 4 1- + Oksazol propionik asid Oksaprozin 600-100 49-60 1 Enflamasyon kaskad n n son aflamalar na müdahele etmelerinden dolay etkilerini çabuk gösterirler ancak hastal n seyrine ve oluflan doku hasar na etkileri yoktur. 46
ROMAT ZMAL HASTALIKLARDA TEDAV Yan etkiler NSA D lerin yan etkileri Tablo de özetlenmifltir. Tablo NSA D lerin yan etkileri Sistem Yan etki nsidans Gastrointestinal Hepatik Renal Hematolojik Kutane Respiratuar Santral Sinir Sistemi Haz ms zl k Erozyonlar Peptik ülser nce ve kal n barsak ülserasyonlar Hepatosellüler Kolestaz Serum kreatininde geçici yükselme Akut renal yetmezlik nterstisyel nefrit Hiperkalemi Trombositopeni Nötropeni Aplazi Hemolitik anemi Fotosensitivite Eritema multiforme Toksik epidermal nekroliz Bronkospazm Bafla r s Bafl dönmesi Kiflilik de ifliklikleri Aseptik menenjit (s k (<%0) Nadir (<%5) Nadir Nadir (%5-0) Nadir Nadir Gastrointestinal: NSA D ler gastrointestinal irritasyona yol açarlar ve peptik ülser ekzaserbasyonu meydana getirirler. Üç ayd r NSAID kullanan hastalar n % 1- sinde ve bir y ld r kullananlar n %-5 inde ülser, kanama ve perforasyon bildirilmifltir. En büyük risk grubunu, beraberinde kortikosteroid kullanan, daha önce geçirilmifl peptik ülser hikayesi olan ve komorbiditesi bulunan, 65 yafl n üzerindeki hastalar oluflturur (örn. skemik kalp hastal ). H blokerleri duodenal ülser s kl n, proton pompas inhibitörleri gastrik ülser insidans n, prostaglandin analoglar ise her ikisinin görülme oran n azalt r. Rutin profilaksi ancak yüksek risk grubundan uygulanmal d r. NSA D kullanan her hastaya gastroprotektif ilaç vermeye gerek yoktur. Gelifltirilmekte olan selektif COX inhibitörlerinin, gastrointestinal komplikasyonlar azaltaca umulmaktad r. 47
FRESKO, NSA D kullan m s ras nda görülen karaci er enzim yükselmeleri geçicidir ve ilaca devam edilmesine ra men kaybolur. Renal: Hastalarda ilaç kullan m na re men gerileyen serum kreatinin yükselmeleri gözlenebilir. Renal fonksiyonlar azalm fl olan, diüretik kullanan, cerrahi müdahele geçiren ve hepatosellüler yetmezli i olanlarda hastalarda ise daha fazla yan etki gözlenir. Hematolojik: Tablo deki etkilere nadiren rastlan r. Bunlara ek olarak NSA D ler trombosit fonksiyonlar n bozarlar ve kanama riskini artt r rlar. Aspirinin trombosit fonksiyonlar üzerine etkisi irrerzibldir ve ancak 10-1 gün sonra yeni trombositler olufltu unda ortadan kalkar. Dermatolojik: Kutane komplikasyonlar nadirdir ve özellikle naproksen, sulindak, diklofenak, diflunisal ve piroksikam kullan m ndan sonra bildirilmifltir. Respiratuar: NSA D kullanan ast ml hastalar dikkatle izlenmeli ve bronkospazmlar n n artabilece i göz önünde bulundurulmal d r. Santral sinir sistemi: Bu komplikasyona en s k indometasin kullan m ndan sonra rastlan r. buprofenin aseptik menenjite yol açt bildirilmifltir. K k rdak: Baz in vitro çal flmalarda NSA D kullan m n n k k rdak bütünlü ünü bozdu u ve osteartroz geliflimini h zland rd bildirilmifltir ancak bunu klinik önemi tart flmal d r. laç etkileflimleri Bu ilaçlar genellikle baflka hastal klar da olan yafll popülasyon taraf ndan kullan ld ndan, ilaç etkileflimleri önem tafl r. En önemlileri oral antikoagülanlarla, dirüretiklerle ve antihipertansilerle olanlard r. NSA D ler oral antikoagülanlar n y k m n inhibe eder ve etkilerini potansiyalize eder. Diüretiklerin natriüretik etkilerini ve idrar söktürücü özelliklerini etkisini bloke edebilir. Özellikle b blokerlerin ve ACE inhibitörlerinin etkisi azal r. Bu durumda seçilecek anti-hipertansif, santral etkilerden veya Ca kanal blokerlerinden oluflmal d r. laç seçimi NSA D ler aras nda laboratuar koflullar nda fazla bir fark yoktur ancak hastalar n ilaca verecekleri yan t farkl l klar gösterebilir. Bu yüzden NSA D seçimi kifliseldir ve hastalarda maksimum etkiyi ve minimum yan etkiyi gösterecek ilaç aran r. Deneme süresi maksimum ya da tolere edilebilir en yüksek dozda 7-10 günü aflmamal d r. Kombinasyon tedavisinin hiçbir yarar yoktur. 48
ROMAT ZMAL HASTALIKLARDA TEDAV KORT KOSTERO DLER Romatizmal hastal klarda antienflamatuar ve immünosüppressif olarak kullan lan di er bir ilaç grubunu kortikosteroidler meydana getirir. En çok kullan lan prednizondur. Etki süresi k sa, mineralokortikoid aktivitesi az ve yan etkileri seyrektir. Dozu hastan n ve hastal n özelli ine göre 0.5- mg/kg/gün aras nda de iflir. Semptomatik tedavi amac yla kullan l yorsa düflük dozda (15-0 mg/gün), a r organ tutulumlar ve hayat tehdit eden sorunlar için veriliyorsa yüksek dozda (>60 mg/gün) verilmelidir. Günlük doz hastal n aktif oldu u dönemlerde 3-4 e bölünerek uygulanmal d r çünkü bu flekilde doze edilen steroidin etkisi daha fazlad r. Semptomlar düzelince doz azalt lmaya bafllanmal ve günde tek doza geçilmelidir. Doz haftada 1- mg olarak azalt l r ve hastal bask layan en düflük doza kadar inilir. Sürrenal yetersizli i tablosuna dikkat edilmeli ve stress durumlar nda gerekli steroid dozu sa lanmal d r. Bir baflka kullan m biçimi pulse steroid tedavisidir. Üç gün arka arkaya, V olarak 1000 mg l k metil prednizolon infüzyonlar fleklinde uygulan r. Di- er tedavilere cevap vermeyen ve a r hayati sorunlar olan (a r SLE, baz vaskülitler) hastalarda kullan l r. Tuz tutucu etkisi ve klasik komplikasyonlar oral tedaviye oranla azd r ancak kalp hastal olanlarda ani ölüme yol açabilece i için dikkatli kullan lmal d r. Baz durumlarda glukokortikoidler lokal olarak kullan rlar. Bunun için uzun etkili depo glokortikoidlerin mikrokristal solüsyonlar uygulan r. (Triamsinolon heksasetonid vs.). laç direkt olarak eklem içine ya da bursa tendon k l f veya entezislere yap l r. Romatoid artritte, sistemik tedaviye dirençli tenosinovitlerde, karpal tünel sendromunda, tetik parmakta ve omuzda progressif hareket k s tlamas gibi durumlarda kullan l r. Çok s k eklem içi enjeksiyon uygulamamak gerekir. ntraartiküler enjeksiyon say s y lda 4 ü geçmemelidir. Kortikosteroidlerin kullan ld bafll ca romatizmal hastal klar Tablo 3 te, yan etkileri Tablo 4 te gösterilmifltir. METOTREKSAT Uzun etkili antiromatizmal ilaçlar içinde son y llarda en fazla önem kazanan ve en çok kullan lan ilaç metotreksatt r. lk kez 197 de romatolojik hastal klar n teadvisinde kullan lmaya bafllanm fl, rutin tedaviye 1980 lerden sonra girmifltir. Bir antimetabolittir ve etkisini dihidrofolat redüktaz enzimini inhibe ederek gösterir. 49
FRESKO, Tablo 3 Glukokortikoid kullan lan bafll ca romatizmal hastal klar Romatoid artrit Semptomatik Çok aktif veya tedaviye cevaps z Nekrotizan vaskülit Sistemik lupus eritematozus Artrit Stereoid d fl tedaviye cevaps z sistemik bulgular Nefrit Merkezi sinir sistemi tutulumu Trombositopeni/hemolitik anemi Sistemik vaskülit Plörit, perikardit Miyokardit Polimiyozit Sjögren sendromu Sistemik vaskülit Sistemik nekrotizan vaskülitler Pan Wegener granülomatozu Dev hücreli arterit Polimyalgia rheumatica Di er hastal klar (Tedaviye cevaps z) Ankilozan spondilit Ertema nodozum Behçet hastal Reiter sendromu Psoriyatik artrit ltihabi barsak hastal klar Tekrarlayan polikondrit Ülkemizde.5 mg l k tabletleri, 5 mg l k ampulleri ve 50 mg l k flakonlar mevcuttur. En s k Romatoid Artritte kullan l r. Haftal k oral veya parenteral dozlar halinde verilir. Doz 7.5-0 mg/hafta d r. Etkisi birkaç hafta içinde bafllar, -3 ayda belirginleflir ve alt nc ayda maksimuma ç kar. Kullan ld - di er hastal klar Jüvenil Kronik Artrit, Psoriyatik Artrit, Seronegatif Spondartritler ve haftal k dozu 5-50 mg olmak üzere polimiyozitlerdir. En önemli toksisiteleri hepatik fibroz (nadir), siroz (nadir), pnomoni (nadir), pnomoni (nadir) ve miyelosüpresyondur. Yafl artt kça ve tedavi süresi uzad kça komplikasyon oran artar. Obezite, diyabet, kronik alkol kullan m 50
ROMAT ZMAL HASTALIKLARDA TEDAV Tablo 4 Kortikosteroidlerin yan etkileri Göz Posterior subkapsüler katarakt Kardiyovasküler Hipertansiyon Gastrointestinal Peptik ülser, pankreatit Endokrin-metabolik Obezite, aydede yüzü, akne, hirsutizm, virilizm, empotans, çocukta büyüme-geliflme gerili i, hiperglisemi, hiperlipoproteinemi, sodyum retansiyonu, hipopotasemi Kas-iskelet Miyopati, osteoporoz, aseptik nekroz Nöropsikyatrik Konvülsiyon, psödotümor serebri, kiflilik de ifliklikleri, psikoz Dermatolojik Yüzde eritem, ince frajil deri, petefli, ekimoz, mor verjetürler, yara iyileflmesinde gecikme mmün-enfeksiyöz Gecikmifl afl r duyarl l n süpresyonu, nötrofili, monositopeni, lenfositopeni, iltihap yan t nda azalma, infeksiyonlar n kolaylaflmas ve Hepatit B ve C antijenemisi de toksisite riskini artt r r. Karaci er toksisitesini izlemek için rutin karaci er biopsisi yapmak gerekmez. MTX kullan m s ras nda sürekli karaci er fonksisyon bozuklu u varsa yap l r. Trimetoprim gibi antifolat ajanlar n kullan lmas, folat eksikli i ve renal yetersizlik, myelosüpresyon olas l n güçlendirir. Bu yüzden 4-8 haftada bir kan say mlar yap lmal d r. Teratojenik bir ilaçt r, bu yüzden hastan n hamile kalmas engellenmelidir. SULFASALAZ N 5-aminosalisilik asid ile sulfapiridinin bir azo ba ile ba lanmas sonucu elde edilen sentetik bir ilaçt r. Etki mekanizmas tam olarak bilinmemektedir. Sülfapiridin, barsakta inflamatuar ve immünolojik olaylar bask layarak etki ediyor olabilir. Bir di er etki mekanizmas ise serbest oksijen radikallerinin etkisizlefltirilmesidir. 51
FRESKO, Ana kullan m alan Romatoid Artrittir. Seronegatif spondartritlerde, psoriatik artritte ve Jüvenil Kronik Artritte de etkili oldu u gösterilmifltir. Eriflkinlerde günde ortalama gr dozunda kullan l r. Genellikle veya 3 bölünmüfl dozda al nmas önerilir. 500 mg/gün dozunda bafllan r ve birer hafta aralarla artt r larak hedef doza ulafl l r. Etkisi 4haftada bafllar. Beklenen etki görülmedi inde gram n üzerine ç kmak pek yarar sa lamaz. En s k görülen yen etkileri bulant, kusma, epigastrik rahats zl k, kar n a r s, ifltahs zl k, haz ms zlk ve fliflkinlik gibi üst gastrointestinal sistem bulgular d r. Afl r duyar l k reaksiyonlar, makülopapüler deri döküntüleri, alopesi, Stevens-Johnson sendromu ve nadiren serum hastal gözlenebilir. Karaci er enzimlerinde yükselmeler ve nadiren toksik hepatit olabilir. Lökopeni %1-3 s kl kla görülür ve bu nedenle düzenli aral klarla kan takibi gerekir. Gebelik döneminde ilaç kullan m na ba l teratojenik bir etki bildirilmifltir ancak yine de bu dönemde kullan lmamas önerilir. ANT MALARYAL LAÇLAR K na k na a ac kabu undan elde edilen bir alkaloidden oluflur. Romatolojide en s k kullan lanlar klorokin ve hidroksiklorokindir. Etki mekanizmalar oldukça karmafl kt r. Antijen ifllenmesini ve sunumunu, sitokin oluflumunu, do al öldürücü hücrelerin fonksiyonunu ve fospolipaz A1 aktivitesini azalt rlar. Miyelosüpresyon yapmaz ve infeksiyon riskini artt rmazlar. Günün herhangi bir zaman aç veya tok al nabilirler. Bafll ca kullan m alanlar Romatoid artrit, Sistemik Lupus Eritematozus ve Sjögren sendromudur. Hem hidroksiklorokin hem de klorokin etkilidir ancak maksimum etki düzeyine eriflmek için en az 6 ay süreyle kullan lmalar gerekir. Standart dozlar hidroksiklorokin için 00-400 mg/gün, klorokin için ise 50 mg/gündür. Sistemik lupus eritematozusta, deri lezyonlar (diskoid lezyonlar, eritem, mukozal ülserasyonlar, saç dökülmesi), artralji, artrit, serozit, yorgunluk-halsizlik, kognitif bozukluklar, hafif anemi ve lökopeni ile seyreden durumlarda etkilidirler. Antimalaryal alan hastalarda tedavinin kesilmesinin hastal alevlendirdi i gösterilmifltir. En az iki y l süreyle kullan lmal d r. Gebelikte kullan m genellikle önerilmemektedir. Bafll ca yan etkileri bafla r s, sinirlilik, uykusuzluk, çeflitli deri döküntüleri, ürtiker, pigmentasyonda art fl, kar n a r s, fliflkinlik, bulant, ishal, myalji, myopati ve retinopatidir. Retinopati komplikasyonunu takip etmek amac yla 6 ayda bir göz muayenesi yap lmal, görme alan ve biomikroskopik tetkiklerin normal olmas halinde ilaç kullan - m na devam edilmelidir. 5
ROMAT ZMAL HASTALIKLARDA TEDAV S TOTOKS K LAÇLAR Bunlar hücre bölünmesini engelleyen ve hücre ölümüne yol açarak immün sistemi bask layan ilaçlard r. Toksisiteleri fazla oldu u için endikasyon do ru konmal ve ancak a r ve hayat tehdit eden sorunlar n varl nda kullan lmal d r. Bafll calar azathioprin ve siklofosfamiddir. Azatioprinin günlük dozu 0.5-0.5 mg/kg/gün dür. Romatoid artritte sistemik tutulumu olanlarda, sistemik lupus eritematozusta, nekrotizan vaskülitlerde, psoriyatik artritte, Reiter sendromunda, Behçet hastal da ve polimiyozitte etkili oldu u gösterilmifltir. en önemli yan etkileri, karaci er toksisitesi ve kemik ili i süpresyonudur. Bu nedenle 4-6 haftal k aralarla kan say mlar yap lmal ve karaci er enzimleri ölçülmelidir. Siklofosfamid dozu hastal n özelliklerine göre belirlenir. A z yolu ile tedavide 0.5 - mg/gün tek dozda verilebilir. kinci kullan m yolu ise ayda bir yap lan V pulse tedavisi fleklindedir. Ana endikasyonlar organ tulumu olan vaskülitler ve ciddi sistem tutulumu olan SLE dir. Önmeli toksik etkileri alopesi, pulmoner fibroz (nadir), kemik ili i süpresyonu ve inaktif bir metaboliti olan akroleine ba l mesane toksisitesidir. Bu etkiyi azaltmak için siklofosfamidle birlikte -merkaptoetan-sülfonat (Mesna) verilmelidir. fiiddetli bulant ve kusma da ilac n kullan m n s n rlayan en önemli faktörlerdendir ve gerekli anti emetik tedavi uyulanmal d r. Özellikle oral siklofosfamid alanlarda bol su içilmesinin sa lanmas gerekir. Tablo 5 Kolflisin e ba l yan etkiler Gastrointestinal: Kar n a r s, bulant /kusma, diyare, paralitik ileus, hepatosellüler bozukluk, pankreatit Solunum: Solunum güçlü ü, ARDS (nadir) Hematolojik: Kemik ili i hipoplazisi, koagülopati, hemolitik anemi Deri: Rafl, alopesi Kardiyovasküler: Hipovolemi, hipotansiyon, miyokardial kontraktilitede azalma, periferik vazodilatasyon, aritmiler, myokardit Renal: Proteinüri/hematüri, akut böbrek yetmezli i Metabolik: Metabolik asidoz, hiponatremi, hipokalsemi, hipofosfatemi, hipomagnezemi Nöromüsküler: Mental durumda de iflikler, koma, asendan paralizi, konvülziyonlar, periferik nöropati, rabdomyoliz Fertilite: Azospermi, sterilite Di er: Atefl, hipotermi 53
FRESKO, KOLfi S N Gut artritinin tedavisinde, FMF ataklar n n önlenmesinde ve Behçet hastal n n mukokutane bulgular nda kullan lan bir ilaçt r. Mitozu metafaz aflamas nda durdurarak, mikrotübül fonksiyonlar üzerine etki ederek nötrofil fonksiyonlar n bozar. Günlük dozu 1.5 mg/gündür. Yan etkileri Tablo 5 te özetlenmifltir. KAYNAKLAR 1. Guidelines for monitoring drug therapy in Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheumatism 1996; 39: 73-31.. Guidelines for the management of Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheumatism 1996; 39: 713-. 3. Klinik Romatoloji, Hekimler Yay n Birli i; 1996. 4. A Primer on the Rheumatic Diseases. Arthritis Foundation 1998. 54