ANALJEZİKLERDE ETKİLEŞİM Dr. Sevil Bavbek İ.T.F. İçhastalıkları ABD, Tıbbi Onkoloji BD İ.Ü. Onkoloji Enstitüsü
ETKİLEŞİMDE PRENSİPLER Farmasötik Farmakokinetik Emilim Dağılım infüzyon sıvılarındakimyasal veya fiziksel uyumsuzluk sonucu Metabolizma en sık etkileşim (hepatik CYP sistemi) Atılım Farmakodinami Additif Sinerjistik Antagonist etkinlik veya toksisite
ANALJEZİK SINIFLAMASI PERİFERİK ANALJEZİKLER NSAID ler, coxib ler OPİOİD ANALJEZİKLER Tramadol, kodein, morfin, fentanil SEKONDER ANALJEZİKLER Antidepresanlar, nöroleptikler, kortikosteroidler, benzodiazepinler, kafein, antikonvülzanlar, bisfosfonatlar
PERİFERİK ANALZEJİKLER ASETAMİNOFEN Alkol: CYP indüksiyon mekanizması (CYP2E1 toksik metabolit oluşturur hepatotoksisite) akut dönemde yarışma ile toks kronik alkol kullanımı enzim indüksiyonu ile İzoniazid: CYP2E1 indüksiyonu ile toksik metabolit Kombine hepatotoksisite: Alkol ve INH kendileri de hepatotoksik Sadece farmakokinetik etkileşim değil additif yan etki (farmakodinamik etkileşim) de olabilir
PERİFERİK ANALZEJİKLER SALİSİLİK ASİT Warfarin Oral antidiabetikler Fenitoin Valproat Asetazolamid Plazma albumin bağlanması ile yarışarak düzey ; etkinlik Sulfonilüreler ile farmakodinamik etkileşim: hipoglisemi
PERİFERİK ANALZEJİKLER NSAİD İlaçlar Oral antikoagülanlar: Antitrombosit aktivite eklenince kanama riski Ülserojenik etki ile kanama riski Bazılarında hipoprotrombinemik etkiyle (fenilbutazon) kanama Fenil butazon CYP2C9 inhibisyonu ile warfarin metab inhibe eder Ginkgo Biloba Antitrombosit etkisi vardır; sporadik kanamalar bildirilmiş NSAİD ile kanama riski artabilir Trombolitik ajanlar Kanama riski artabilir
PERİFERİK ANALZEJİKLER NSAİD İlaçlar Metotreksat: Renal tubuler sekresyonu bloke ederek Prostoglandin sentezini bloke ederek renal kan akımını azaltıp Küçük oranda da plazma bağlanma oranını MTX toksisitesini Yüksek doz MTX tedavisinde önemli; bu hastalarda NSAİD kullanılmamalı! NSAİD en az MTX dan 24 saat sonra verilebilir Diklofenak, naproksen, indometazin, ketoprofen, fenilbutazon ve salisilat + MTX ile ölümcül toksisite bildirilmiştir
PERİFERİK ANALZEJİKLER COX-2 İNHİBİTÖRLERİ Oral antikoagülanlar: COX-2 antitrombosit değil! Ama kanama riskini Ülserojenik etki! PT, INR CYP2C9 inhibisyonu yoluyla metabolizmasını ; etkinlik, kanama oluşur COX-2 + aspirinde additif etkiyle kanama riski artar (farmakodinamik etkileşim) ACE inhibitörleri, ß-blokerler, ve diüretiklerin antihpt etkisini azaltır; renal prostaglandin düzeyini azaltır, TA medyan 5 mm Hg
PERİFERİK ANALZEJİKLER COX-2 İNHİBİTÖRLERİ Metotreksat: Diğer NSAİD lerde olduğu gibi ağır toksisite yok Daha çok düşük doz oral MTX (RA tedavisinde vb) + coxib lerle ilgili çalışmalar var Mtx plazma düzeyini, ancak düşük dozda yan etkide artış önemli değil Rofecoxib ile plazma düzeyinde artış gösterilmiş, celecoxib ile ise farmakokinetik etkileşim bulunmamış
PERİFERİK ANALZEJİKLER ROFECOXIB Hepatik sitozolik metabolizma (non-cyp); farmakokinetik etkileşim az CELEXOCİB CYP2C9 ile metabolize olur Flukonazol, fluvastatin, ve zafirlukast gibi enzim inhib ile serum celecoxib düzeyleri Rifampin, Karbamazepin, fenobarbital, ve fenitoin gibi enzim indükleyicileri ile düzey ve etkinlik CYP2D6 ı inhibe eder; bazı antidepresanlar, antifungaller, antipsikotikler, analjezikler, ve beta blokerlerin serum düzeyini etkileyebilir
OPİOİDLER FARMAKOKİNETİK ETKİLEŞİM Biyoyararlanım Opioidler BS geçiş ve emilim zamanını uzatarak bazı oral ilaçların emilimini Bazı ilaçlar opioid biyoyararlanımını ; Metoklopramid yavaş-salınımlı morfin ile birlikte uygulandığında plaseboya göre peak plazma konsantrasyonuna daha önce ulaşır Metoklopramid ile birlikte yavaş-salınımlı morfin verilince sedasyon daha erken başlar ve daha ağır olur. Kronik kullanımda zamanla bu etkileşim kaybolur
OPİOİDLER FARMAKOKİNETİK ETKİLEŞİM Metabolik değişiklikler Çoğu CYP2D6 substratı Kodein CYP2D6 yoluyla aktif metaboliti morfine dönüşür; CYP2D6 inhibitörleri ile aynı anda analjezik etkinlik azalır Hidrokodon bir aktif metaboliti olan hidromorfine dönüşür, aynı inhibitör etki görülmez; hidrokodon beyin penetrasyonu ile etkili olur Oksikodon aktif metaboliti oksimorfine dönüşür, inhibitörle analjezik etkinlik azalır Tramadol aynı yolla aktive olur ve enzim inhibisyonundan etkilenir
OPİOİDLER FARMAKOKİNETİK ETKİLEŞİM Metabolik değişiklikler Meperidin kısmen CYP2D6 ile metabolize olur; oluşan normeperidin santral sinir sistemi yan etkilerini oluşturur Fentanil CYP3A ve CYP2D6 ile metabolize olur; CYP3A inhibisyonu fentanil düzeyini ve analzejik etki artar; CYP3A indükleyicileri ise ters etki ile analzejik etkinliği azaltır Metadon multiple CYP ile metabolize olur; enzim indükleyici antikonvülsanlar ile düzeyi ve etkinliği Propoksifen CYP3A inhibitörüdür; karbamazepin ile birlikte karbamazepin toksisitesi oluşur
OPİOİDLER FARMAKODİNAMİK ETKİLEŞİM Opioidlerle Antibakteryeller Antidiareikler: Antineoplastikler: Furazolidon Linezolid Opioidlerin kabızlık etkisiyle additif yan etki IL-2 MSS işlevlerine etkili; opioid yan etkilerini Prokarbazin Antiparkinson: Selegilin
OPİOİDLER FARMAKODİNAMİK ETKİLEŞİM MSS depresanları Additif/sinerjistik etki ile solunum deresyonu riski MAOI Bazı opioidler serotonin ve nrepinefrine reuptake inhibisyonu yapar MAOI ile aynı anda MSSde serotonin ve NE birikimi ile ağır toksisite En çok meperidin, tramadol ve pentazosin ile; morfinle az Antibakteryeller, prokarbazin ve antiparkinson ajanlarda da MAOI aktivite Serotonin-artırıcı ajanlar
OPİOİDLER Özgün Toksisite Metadon QT uzatan ilaçlar ile VT Morfin Simetidine: solunum depresyonu, ancak normal bireyde klinik olarak önemli değil Metoklopramid: sedasyon; kombine MSS depresan etki; belki biyoyararlanımda etkileşim Nöbet eşiğini azaltan ilaçlarla kombinasyonda nöbet sıklığında
OPİOİDLER Özgün Toksisite Pentazosin ve Tramadol MAOI Nöbet indükleyen ajanlar Serotonin-artırıcı ajanlar SSRI (tramadol ile serotonin sendromu) 5HT3 antagonistleri
BİSFOSFONATLAR FARMAKOKİNETİK ETKİLEŞİM Emilim Antiasitler veya Al, Ca, Mg içeren ilaçlar Demir Ranitidin iv dozları ile mide ph>6 olursa alendronat biyoyararlanımı 2 kat artar NSAİD ler değişken etki Proton pompa inhibitörleri (ranitidin gibi) Estramustin: Klodronat ESM serum düzeylerini
BİSFOSFONATLAR FARMAKODİNAMİK ETKİLEŞİM Estramustin Talidomid klodronat ile birlikte etkisizleşme Zolendronik asitle birlikte renal disfonksiyonda Hipokalsemi indükleyen ajanlarla hipokalsemi riski Aminoglikozidler (renal tübüler hasar) Kalsitonin Steroidler, mitramisin, loop diüretikleri Nefrotoksik ilaçlar : nefrotoksisite NSAİD renal disfonksiyon GIS toksisitede