Clinical Chemistry 61:2 330-334 (2015) Klinik Vaka Çalışması Yenidoğan Direkt Bilirubin Ölçümü Normal, Kalıcı Sarılıklı Bebek Sanjiv Harpavat 1*, Sridevi Devaraj 1,2 ve Milton J. Finegold 1,2 1 Pediyatri Bölümü ve 2 Patoloji Bölümü, Baylor Tıp Fakültesi ve Texas Çocuk Hastanesi, Houston, TX. * Bu yazarın iletişim bilgileri: Clinical Care Center 1010, 6701 Fannin St., Houston, TX 77030. Faks 832-825-3633; e-posta harpavat@bcm.edu. OLGUNUN TARİFİ Ebeveynleri Asya kökenli olan 54 günlük bebek sarılık tablosu ile başvurmuştur. Sarılığı doğumdan birkaç hafta sonra fark edilmiştir. Bebeğin pediyatristi öncelikle güneş ışığına çıkarma süresinin arttırılmasını önermiştir. Daha sonra sarılığı devam ettiğinden anne sütünün kesilmesini istemiştir. Ancak buna rağmen sarılık düzelmemiş ve dışkı renksizleşmiştir. Elli iki günlükken direkt bilirubin düzeyi 5.54 mg/dl (referans aralığı, 0.0-0.4 mg/dl) olarak ölçülmüş ve hasta acil olarak sevk edilmiştir (laboratuvar sonuçları Tablo 1 de sunulmuştur). Hastanın fizik muayene bulguları ve değerlendirme sonuçları safra atrezisi (BA) ile uyumlu bulunmuştur. Hastada konjuge bilirubin düzeyinin 4.7 mg/dl (referans aralığı 0.0-0.2 mg/dl) olduğu belirgin bir sarılık tablosu vardır. Ayrıca aspartat aminotransferaz, alanin aminotransferaz ve γ-glutamil transferaz aktiviteleri yükselmiştir. Diğer açılardan normal görünümdedir ve yenidoğan döneminde yapılan iki tarama testinde sonuçlar referans aralıklarında bulunmuştur. Dolayısıyla enfeksiyöz veya metabolik etyoloji olasılığı düşüktür. Ek olarak proteaz inhibitör tiplemesi, akciğer grafisi ve batın ultrasonunda da bir anormallik saptanmamış, dolayısıyla α 1- antitripsin eksikliği, Alagille sendromu ve koledok kisti gibi karaciğerle ilişkili diğer nedenler ekarte edilmiştir. 8 Şubat 2014 te alındı; 24 Haziran 2014 te kabul edildi. DOI: 10.1373/clinchem.2014.223115 2014 American Association for Clinical Chemistry Standart olmayan kısaltmalar: BA, Bilier atrezi. Ancak laboratuvar değerlerinden biri BA ile uyumlu değildir; yenidoğan dönemindeki konjuge bilirubin düzeyi normaldir (Neonatal DBil olarak rapor edilmiştir.). Deneyimlerimize göre biliyer atrezili bebeklerin yenidoğan döneminde ölçülen direkt ya da konjuge bilirubin konsantrasyonları hastanenin referans değerlerinin üzerinde olmalıdır (1). Hastanın bir günlükken ölçülen direkt bilirubin düzeyi 0.5 mg/dl dir (referans aralığı, 0.0-0.6 mg/dl). Bilirubin ölçümü Vitros cihazı ile gerçekleştirilmiştir ve referans aralığı 40 normal görünümlü yenidoğan bebeğe göre belirlenmiştir (2). BA bulunan bebeklerde erken tedavi çok önemli olduğundan, yenidoğan bilirubin düzeyleri uyumsuz olsa da bu yönde değerlendirme yapılmaya devam edilmiştir. Karaciğer biyopsisi yapılmış ve BA için karakteristik olan fibrozis ve safra kanalı proliferasyonu saptanmıştır. Ameliyat sırasında yapılan kolanjiyografi ile BA tanısı doğrulanmıştır. Ancak hastanın yenidoğan döneminde direkt bilirubin düzeyinin normal olarak ölçülmesi halen açıklama beklemektedir. YANITLANACAK SORULAR 1. Neonatal direkt bilirubin, direkt bilirubin ve konjuge bilirubin terimleri arasındaki fark nedir? 2. Referans aralıkları nasıl belirlenmelidir? 3. Tablo 12 de yer alan 3 testin referans aralıkları niçin farklıdır?
TARTIŞMA Bebeklerin neredeyse %15 i sarılık tablosu ile pediyatristlere getirilmektedir (3). Çoğunda ankonjuge (konjuge olmayan) bilirubin yüksektir ve yalnızca güneş ışığına maruz kalma süresini arttırma ve anne sütünden mamaya geçmekle düzelir. Diğer taraftan bebeklerin bazılarında konjüge bilirubin yüksektir. Konjüge bilirubin yüksekliği bazı enfeksiyöz, metabolik ve/veya karaciğerle ilişkili bozuklukların belirteci olduğundan bu bebeklerde müdahale gerektiren daha ciddi hastalıklar bulunuyor olabilir. Konjüge bilirubin konsantrasyonu yüksek olan bebeklerde hekimler tanıya varmak için yenidoğan döneminde elde edilen ölçüm sonuçlarını gözden geçirmelidir. Yenidoğan döneminde fototerapi ihtiyacının belirlenmesi için genellikle tek başına total bilirubin, bazen da bu olguda olduğu gibi konjüge (direkt) bilirubinle birlikte ölçülür. Eğer yenidoğan döneminde ölçülen konjüge bilirubin düzeyi yüksekse, hastalığın doğumdan itibaren var olduğu sonucuna varılır ve metabolik ya da karaciğerle ilgili nedenlerden şüphelenilir. Eğer yenidoğan dönemindeki konjüge bilirubin düzeyi normal sınırlardaysa, hastalığın doğumdan sonra ortaya çıktığı ve olasılıkla enfeksiyöz nedenlere bağlı olduğu düşünülür. Ne yazık ki, bu olguda da olduğu gibi yenidoğan konjüge bilirubin düzeylerinin doğru olarak yorumlanmasında hekimin karşılaştığı pek çok sorun vardır. Bizim olgumuzda doğumdan hemen sonra konjüge bilirubin düzeyinin yüksek ölçülmesi BA ile uyumludur. Ancak bu ayrıntı iki nedenle gözden kaçırılmıştır; (a) gerçekte konjüge bilirubin ölçülmesine rağmen direkt bilirubin şeklinde rapor edilmiştir; (b) referans aralığı yenidoğan konjüge bilirubin tetkiki için çok geniştir. Bu hataların nereden kaynaklandığı konjüge bilirubin ölçümlerindeki küçük nüansların incelenmesi ile anlaşılabilir. Tablo 1. Fraksiyone bilirubin sonuçlarının özeti. Gün Testin adı Tetkik Cihaz Sonuç (mg/dl) Referans aralığı (mg/dl) Referans aralığı kaynağı 1 Neonatal Dbil Direkt spektrofotometri Vitros 0.5 0.0-0.6 Üretici 52 Direkt bilirubin Kimyasal reaksiyon (Diazo) Roche 5.54 0.0-0.4 Laboratuvar 54 Konjüge bilirubin Direkt spektrofotometri Vitros 4.7 0.0-0.2 Laboratuvar KONJÜGE BİLİRÜBİN KARACİĞER HASTALIĞINDA YÜKSELİR Serumda genellikle iki tür bilirubin bulunur. İlki olan ankonjuge bilirubin dolaşımdan temizlenen alyuvarlardaki hem in parçalanması sonucu ortaya çıkar. Ankonjüge bilirubin yenidoğanların gelişmekte olan beyninde birikerek kernikterus olarak adlandırılan ağır nörolojik hasara yol açabilir. Yüksek ankonjüge bilirubin düzeyleri fototerapi ile tedavi edilir. Ankonjüge bilirubin fototerapi ile dolaşımdan kolayca uzaklaştırılan düzinelerce izomere dönüşür (4). İkinci tür olan konjüge bilirubin, ankonjüge bilirubinin hepatositlerce atılmak üzere işlenmesi sonucu oluşur. Hepatositler dolaşımdaki ankonjüge bilirubini yakalar ve iyi bilinen bir esterifikasyon reaksiyonu ile 1 ya da 2 glükuronid ekleyerek-veya konjuge ederek- daha suda çözünür bir hale getirir. Daha sonra hepatositler bilirubin mono- ya da diglükuronidi safra boşluğuna salgılar ve safrada çözünen bilirubin dışkı ile vücuttan atılır (4). Konjüge izoformlar bir takım karaciğer hastalıklarında serumda birikir. Örneğin, viral enfeksiyonlarda görüldüğü gibi hepatosit hasarında, ya da Dubin-Johnson sendromunda olduğu gibi bilirubin hepatosit membranından geçemediğinde bilirubin mono- ve diglükuronid konsantrasyonları yükselebilir. Ayrıca kanalın tıkalı olduğu BA gibi tablolarda da konjüge bilirubin düzeyi yükselir. Normal safra akımı durduğunda konjüge bilirubin de dahil olmak üzere safra içindeki tüm bileşenler
karaciğere geri döner ve oradan da kan dolaşımına karışır. Konjüge bilirubinin üçüncü bir formu olan delta bilirubin yalnızca kronik karaciğer hastalığında görülür. Delta bilirubin çok yükselen bilirubin mono- ve diglükuronidin albüminle kovalan olarak bağlanması sonucu oluşur. Bu bağlanma büyük ölçüde geri dönüşümsüzdür ve delta bilirubin ancak albüminin yavaş atılım sürecini izleyerek kandan temizlenir. Dolayısıyla, hastanın altta yatan karaciğer sorunu çözülüp bilirubin mono- ve diglükuronid normal düzeye döndükten sonra bile kanda delta bilirubin saptanabilir (4). DİREKT VE KONJÜGE YÖNTEMLER EŞDEĞER DEĞİLDİR Bu olgudaki ilk husus bildirimle ilgilidir. Laboratuvar gerçekte konjüge bilirubin çalışıp sonucu direkt bilirubin olarak rapor etmiştir. Direkt ve konjüge bilirubin tetkikleri yaygın olarak kullanılmaktadır ve bu olguda da olduğu gibi aynı hastada farklı zamanlarda yapılabilmektedir. Genellikle birbirleriyle karıştırılmakta ve biri diğerinin yerine kullanılabilmektedir. Ancak ikisi farklı yöntemlerle ölçülen farklı bilirubin fraksiyonlarıdır. Direkt bilirubin tetkikinde tüm konjüge bilirubin fraksiyonu (bilirubin monoglükuronid, Bilirubin diglükuronid ve delta bilirubin) ile birlikte bir miktar da ankonjüge bilirubin ölçülür. Bu yöntemde diazo boyaları ile kimyasal reaksiyondan belli bir süre sonra oluşan azobilirubinin ölçülmesi esastır. Tüm konjüge bilirubin formları hızla, ankonjüge bilirubin ise yavaşça reaksiyon verir. Total bilirubin ölçümünde olduğu gibi, bazı hızlandırıcılar eklenerek ankonjüge bilirubinin de daha hızlı reaksiyon vermesi sağlanabilir. Dolayısıyla direkt bilirubin ölçümleri, delta bilirubin ve küçük bir miktar ankonjüge bilirubini de içerir (4). Diğer yandan konjüge bilirubin tetkikinde yalnızca bilirubin mono- ve diglükuronid ölçülür. Bu teknik Vitros cihazında BuBc slaydının kullanıldığı bir direkt spektrofotometri işlemidir. BuBC slaydı bilirubin mono- ve diglükuronidin emilim spektrumunu 30-40 nm kaydırarak ankonjüge ve delta bilirubinden ayrı olarak miktarlarının ölçülmesini sağlar (5). Dolayısıyla, konjüge bilirubin ölçümleri, direkt bilirubin ölçümlerinden genellikle daha düşüktür (Tablo 1 deki 52 ve 54 günlük ölçümlerini karşılaştırın). Direkt ve konjüge bilirubin tetkikleri çok yaygın olmakla birlikte konjüge bilirubin konsantrasyonlarını ölçmenin tek yolu değillerdir. Örnek olarak enzimatik olarak bilirubin oksidaz, kimyasal olarak vanadik asit oksidaz yöntemleri verilebilir. Bu süreçler konjüge bilirubin formlarının biliverdine dönüşmesi sırasında rol alır; dolayısıyla diazo yönteminden farklı olarak hemoglobin ya da vitamin C gibi ortamda mevcut olan maddelerden etkilenmez (6). Daha çok araştırma amacı ile kullanılan HPLC yönteminden de yararlanılabilir (4). HPLC fototerapi ile oluşan minör bilirubin fraksiyonlarını da saptama avantajına sahiptir. DİREKT VE KONJÜGE BİLİRÜBİNİN REFERANS ARALIKLARI DOĞRULANMALIDIR Bu olgudaki ikinci sorun referans aralıklarının dışarıdan alınmasıdır. Çoğu laboratuvarlar pediyatrik referans aralıkları ile ilgili sorunlar yaşar. Pek azının her bir test ve yaş grubu için kendi geliştirdikleri referans aralıkları vardır. Bunun yerine üreticilerin geliştirdiği ya da son zamanlarda daha sık olduğu gibi CALIPER (Pediyatrik Referans Aralıkları İçin Kanada Laboratuvar İnsiyatifi) veri tabanında yer alan referans aralıklarını kullanırlar (7). Bu yaklaşım çoğu durum için uygundur; ancak direkt ve konjüge bilirubin tetkikleri özel ilgi gerektirir. Örneğin, direkt tetkik yöntemi laboratuvardan laboratuvara farklılık gösterir. Bu nedenle de tek bir referans aralığının kullanılması mümkün değildir. Diazo yöntemi kullanılarak yapılan direkt bilirubin ölçümlerinde kimyasal reaksiyonun hangi aşamaya kadar ilerlemesine izin verildiği, ortamın ph düzeyi, diazo kitlerinin kuvveti ve kullanılan cihaz gibi pek çok değişken söz konusudur (4). Dolayısıyla, 0-14 gün arası 2898 bebekten elde edilen 0.0-1.0 mg/dl gibi pek çok laboratuvardan gelen bilgileri birleştirerek oluşturulan referans değerleri pratikte yarar sağlamayacak çok geniş bir aralıktadır (8). Bu olgudaki 52.gün ölçüm değerinde kullanılan gibi, laboratuvar tarafından geliştirilen referans aralıkları çok daha anlamlıdır.
Referans değerleri dışarıdan almak konjüge tetkiki açısından farklı bir sorun yaratmaktadır. Konjüge bilirubin tetkikinde hep aynı kit (BuBc slaytı) ve hep aynı cihaz (Vitros) kullanıldığından laboratuvarlar arasındaki farklılık daha azdır. Ancak üreticinin belirlediği 0.0-0.6 mg/dl referans aralığı klinik pratikte elde edilenlerle uyum sağlamamaktadır. Örneğin, bilirubin ölçümünü gerektirecek bir klinik duruma sahip 0-14 gün arasındaki 64095 yenidoğanda hesaplanan referans aralığı daha dardır (0.0-0.3 mg/dl) (8). Benzer şekilde, bizim hastanemizde ve Vitros cihazının kullanıldığı başkalarında bağımsız olarak sağlıklı yenidoğanlar için 0.0-0.2 mg/dl referans aralığı geliştirilmiştir. Üreticinin bu kadar geniş bir referans aralığı belirlemesinin iki nedeni olabileceğini düşünüyoruz. Birincisi, üretici referans aralığını hesaplarken örneklem boyutunu düşük tutmuş olabilir. Üretici 40 yenidoğandan elde ettiği ölçümleri kullanmıştır; oysa referans aralığı hesaplanırken standart olarak en az 120 birey kullanılmalıdır (2,9). İkincisi, referans aralığının geniş tutulması yalancı pozitiflik oranını azaltır ve özgünlüğü arttırır. Referans aralığının üst sınırı klasik olarak en yüksek %2.5 konsantrasyon olarak tanımlanır ki bu oran 40 deneğin birinde yüksek konsantrasyon ölçülmesine karşılık gelmektedir. Referans aralığı standart sınırların dışına genişlettiğimizde yüksek pozitiflik oranı şüphesiz ki düşer; buna karşılık burada sunulan olgu gibi ciddi rahatsızlığı bulunan bazı hastalar gözden kaçırılır. KLİNİK ETKİLER Bu olgu iki saklı, ancak klinik açıdan önemli nedenle gözden kaçırılmıştır ve ancak dikkate değer bir araştırma yapılarak anlaşılabilmiştir. En önemli ipucu laboratuvarın gerçekte konjüge bilirubin konsantrasyonunu ölçtüğünün anlaşılması olmuştur. Direkt bilirubin konsantrasyonunun 0.5 mg/dl olması normal sınırlardayken, aynı düzeydeki konjüge bilirubin konsantrasyonu tüm yayınlara göre yüksektir. Bu farklılık bizi laboratuvarın referans değerleri nasıl elde ettiği konusunda daha ayrıntılı inceleme yapmaya yönlendirmiştir. Bu iki sorundan yalnızca biri söz konusu olsaydı, bebeğe yenidoğan döneminde tanı konması mümkün olacaktı. Örneğin, testin etiketlenmesi doğru olsaydı belirtilen referans aralığına rağmen konjüge bilirubin düzeyinin yüksek olduğu birilerince fark edilecekti. Benzer şekilde, referans aralığı daha dar belirlenseydi, etikette ne yazarsa yazsın, bilirubin konsantrasyonunun yüksek olduğu herkesçe anlaşılacaktı. Ancak her iki sorun bir araya geldiğinde daha fazla bilgi sahibi olmadan test sonuçlarının doğru olarak yorumlanması mümkün değildir. Teorik olarak bu hata nedeniyle daha erken tanı konması ve tedavi başlanması sağlanamamış, karaciğer nakli gereksinimi ertelenmiş, hatta ortadan kaldırılmıştır (10). Yenidoğan dönemindeki anormal değer nedeniyle iki hafta sonraki sağlıklı bebek muayenesinde testin tekrarlanması önerilebilirdi. Bu sürenin biraz uzun olduğu düşünülebilirse de, bizim deneyimlerimize göre değerleri yüksek olan, ancak karaciğer hastalığı bulunmayan yenidoğanların böylece ekarte edilmesi sağlanır. Bu bebeğin tetkiki iki hafta sonra yeniden tekrarlansaydı, bize daha önce gönderilebilecekti. Benzer yollar izlenecek, ancak tedavi 54 günlükken değil, 30 günlükkenden önce başlanabilecekti. Yenidoğan döneminde yüksek konjüge bilirubin düzeyleri, uygun referans aralıkları ile birlikte bildirildiği takdirde, diyagnostik olmamakla birlikte BA tanısını hızlandırabilir ve bebeklerin prognozunu iyileştirme potansiyeli oluşturur. HATIRLANACAK HUSUSLAR Yenidoğan dönemindeki direkt ve konjüge bilirubin konsantrasyonları BA gibi ciddi karaciğer hastalıklarının belirlenmesini sağlayabilir. Direkt tetkiklerde kimyasal bir reaksiyonla bilirubin monoglükuronid, bilirubin diglükuronid, delta bilirubin ve küçük bir oranda ankonjüge bilirubin ölçülür. Konjüge tetkiklerde spektrofotometri ile bilirubin monoglükuronid ve bilirubin diglükuronid ölçülür. Yenidoğan dönemindeki direkt ve konjüge bilirubin ölçümleri için referans aralıkları her laboratuvar tarafından bağımsız olarak belirlenmelidir.
Referanslar 1- Harpavat S, Finegold MJ, Karpen SJ. Patients with bili- ary atresia have elevated direct/conjugated bilirubin levels shortly after birth. Pediatrics 2011;128:e1428 33. 2- Ortho-Clinical Diagnostics. Instructions for use: VITROS chemistry products BuBc slides (bilirubin, unconju- gated and conjugated). Version 6.0. Rochester (NY): Ortho-Clinical Diagnostics, Inc.; 2012. 3- Moyer V, Freese DK, Whitington PF, Olson AD, Brewer F, Colletti RB, Heyman MB. Guideline for the evaluation of cholestatic jaundice in infants: recommendations of the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2004;39:115 28. 4- Lo SF, Doumas BT. The status of bilirubin measurements in U.S. laboratories: why is accuracy elusive? Semin Perinatol 2011;35:141 7. 5- Wu TW, Dappen GM, Spayd RW, Sundberg MW, Pow- ers DM. The Ektachem clinical chemistry slide for si- multaneous determination of unconjugated and sugar-conjugated bilirubin. Clin Chem 1984;30: 1304 9. 6. Kosaka A, Yamamoto C, Morishita Y, Nakane K. Enzy- matic determination of bilirubin fractions in serum. Clin Biochem 1987;20:451 8. 7. Estey MP, Cohen AH, Colantonio DA, Chan MK, Marvasti TB, Randell E, et al. CLSI-based transference of the CALIPER database of pediatric reference intervals from Abbott to Beckman, Ortho, Roche and Siemens Clinical Chemistry Assays: direct validation using reference samples from the CALIPER cohort. Clin Biochem 2013; 46:1197 219. 8. Davis AR, Rosenthal P, Escobar GJ, Newman TB. Inter- preting conjugated bilirubin levels in newborns. J Pediatr 2011;158:562 5 e1. 9. CLSI. Defining, establishing, and verifying reference in- tervals in the clinical laboratory. CLSI document C28 A3. Wayne (PA): CLSI; 2008. 10. Jimenez-Rivera C, Jolin-Dahel KS, Fortinsky KJ, Gozdyra P, Benchimol EI. International incidence and outcomes of biliary atresia. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2013;56:344 54. Yorum Allah B. Haafiz * Pediyatrik Gastroenteroloji, Hepatoloji ve Beslenme Bölümü, UAMS Tıp Fakültesi, Little Rock, AR. Yazarın iletişim bilgileri: UAMS College of Medicine, Arkansas Children Hospital, 1 Children s Way, slot 512-7, Little rock, AR 72202. Faks 501-364-6291; e-posta haafizallah@uams.edu. 13 Ağustos 2014 te alındı; 15 Ağustos 2014 te kabul edildi. DOI: 10.1373/clinchem.2014.229831 2014 American Association for Clinical Chemistry BA çocuklarda en fazla karaciğer nakli nedenidir. Kasai yönteminin başarısı ameliyat yaşı ilerledikçe azalır. Erken BA tanısı konmasının anahtarı konjüge hiperbilirubineminin erkenden fark edilmesidir. Harpavat ve arkadaşlarının sunduğu bu olgu konjüge ve direkt hiperbilirubinemi arasındaki küçük, ancak klinik açıdan önemli farkı ortaya koyması açısından önemlidir. Ardından gelen tartışma bölümünde direkt ve konjüge bilirubinin birbirinin yerine kullanılmasının ne kadar yanlış, yanıltıcı ve BA tanısını geciktirici olduğu belirtilmektedir. Çoğu klinisyen kimyasal ve metodolojik farklılıkların pek fazla farkında olmayabilir. Yayında daha geniş uygulama alanlarıyla olgu arasında bir bağlantı kurulmaya çalışılmamakta, dolayısıyla okuyucunun dikkati dağıtılmamaktadır. Bu olgu bildirisinin temel mesajı, yenidoğan direkt bilirubin düzeyinin yanlış yorumlanmasının BA tanısını geciktirmesi, aynı grup tarafından yapılan ve bu yayının referanslarından biri olan bir çalışmanın sonucunu güçlendirmiştir. Bahsedilen çalışmada (1) perinatal BA bulunan bebeklerde doğumdan sonraki 24-48 saat içinde direkt ya da konjüge bilirubinin yükseldiği gösterilmiştir ki bu form bebeklerdeki tüm BA olgularının %70-85 ine karşılık gelir. Bu bulgu konjüge ya da direkt bilirubin ölçümünün erken BA tanısı için tarama amacıyla kullanılabileceğini düşündürmüştür. Harpavat ve arkadaşlarının bu olgusunda olduğu gibi hastaların bildirilmesi ve özgünlük ya da maliyet etkinliği alanında yapılacak ilave çalışmalar mevcut standart
uygulama olan yalnızca iki haftadan fazla süreyle sarılığı devam edenler yerine tüm bebeklerin taranması yaklaşımına doğru bir kayma oluşturacaktır. Böyle bir tutum değişikliği halen çocuklarda önemli bir morbidite nedeni olan bilier atrezisi ile ilgili olumlu etkiler yaratabilecektir. Referans: 1- Harpavat S, Finegold MJ, Karpen SJ. Patients with biliary atresia have elevated direct/conjugated bilirubin levels shortly after birth. Pediatrics 2011;128:e1428 33. Yorum Dennis J. Dietzen * Pediyatri Bölümü, Washington Üniversitesi Tıp Fakültesi, St. Louis, MO. * Yazarın iletişim bilgileri: Department of Pediatrics, Washington University School of Medicine, Box 8116, One Childrens Place, Rm. 2N68, St. Louis, MO 63110. Faks 314-454-2274; e-posta dietzen_d@kids.wustl.edu. 1 Temmuz 2014 te alındı; 3 Temmuz 2014 te kabul edildi. DOI: 10.1373/clinchem.2014.229849 2014 American Association for Clinical Chemistry Yenidoğan sarılıklarının hepsi birbirinin aynı değildir. Kernikterus riski oluşturan ankonjüge hiperbilirubinemi ile ilgili çok fazla yayın vardır, ancak konjüge hiperbilirubinemi tanısı ile ilgili hala sorunlar vardır. Ayırıcı tanıda BA dışında enfeksiyon, Alagille sendromu, hipotiroidizm, galaktozemi, safra asitinin metabolik bozuklukları, kistik fibrozis, α 1-antitripsin eksikliği ve PFIC (ilerleyici ailesel intrahepatik kolestaz) gibi genetik sendromlar düşünülmelidir. Bilier atrezisinde erken tanı ve tedavi karaciğer işlevlerinin korunması açısından önemlidir. Kolestazlı bebekler doğumdan sonraki ilk birkaç gün, hatta hafta süresince belirtisiz kalabileceklerinden ilk ipuçları biyokimyasal tetkiklerden gelir. Ancak elimizde bulunan laboratuvar tetkikleri konjüge bilirubin düzeyindeki hafif yükselmeleri göstermekten uzaktır. Konjüge bilirubin tayini 420-430 nm arasındaki emilim düzeyine dayanmaktadır. Aynı aralıkta emilim oluşturan kromoforlar bu ölçümleri bozabilir. Direkt diazo yöntemleri birbirleri ile karşılaştırılamaz ve yenidoğan kanındaki hatırı sayılır ölçüdeki ankonjüge bilirubin düzeylerine değişken duyarlılık gösterirler. Bilirubin glükuronidlerin ölçümü de normalin üst sınırına yakın değerlerde ek bir hassasiyet getirmez. Direkt ya da konjüge bilirubin ölçümü en yakın 0.1 mg/dl (1.7 µmol/l) değerine tamamlandığında, 0.2 mg/dl (3.4 µmol/l) düzeyindeki bir değişikliği saptama olasılığı %50 dir. Daha iyi yöntemlere ihtiyaç duyulduğu açıktır. Bu olgu referans değerleri uygulamanın klinik önemini ortaya koyması açısından önemlidir. Eğer hastalarla sağlıklı bireylerin değerleri örtüşüyorsa, hastaları atlamayacak, ancak sağlıklılara da yanlış tanı konmasını engelleyecek bir eşik değer belirlenmelidir. Pediyatrik kolestaz olgularında optimal duyarlılık (sensitivite) sağlanması tekrarlanan bilirubin testlerinin olası maliyetine karşın karaciğer işlevlerinin korunmasına yol açmaktadır. Özgünlüğü (spesifiklik) optimize etmek ise geri dönüşümsüz karaciğer yetmezliğine, karaciğer nakil ihtiyacına veya ölüme neden olabilir. Bu olgu bildirisinin yazarlarının da belirttiği üzere bu çerçevede optimal duyarlılık tercih edilmelidir.
Yazar Katkıları: Tüm yazarlar bu makalenin bilimsel içeriğine katkıda bulunduklarını ve şu üç gereksinimi yerine getirdiklerini ifade eder: (a) kavram ve tasarıma, verilerin toplanmasına veya analiz edilmesi ve yorumlanmasına anlamlı katkı; (b) makalenin bilimsel içerik açısından hazırlanması ve gözden geçirilmesi; ve (c) yayımlanma için nihai onay. Yazarların Olası Çıkar Çatışması Beyanları: Makalenin gönderilmesi aşamasında tüm yazarlar Olası Çıkar Çatışması Beyan Formu nu doldurmuştur. Olası çıkar çatışmaları: İstihdam veya Yöneticilik: AACC. Danışmanlık: Bildirilmemiştir. Hissedarlık: Bildirilmemiştir. Onursal Ücretler: Bildirilmemiştir. Araştırma Desteği: Bildirilmemiştir. Uzman Tanıklığı: Bildirilmemiştir. Patentler: Bildirilmemiştir.