Akciğer Kanseri ve Venöz Tromboembolizm

32 Pınar Akın Kabalak Akciğer Kanseri ve Venöz Tromboembolizm Pınar Akın KABALAK Derin ven trombozu (DVT) ve pulmoner tromboemboli yi (PTE) kapsayan venöz tromboembolizmin (VTE) kanser hastalarında normal popülasyona göre 4-7 kat daha fazla görülmesinin yanı sıra, VTE tanısı alan hastaların yaklaşık %20 sinde malignite saptanmaktadır (1). Kanser ile tromboz birlikteliği ilk olarak 1865 yılında Armand Trousseau tarafından tanımlanmış ve bu durum spontan intravasküler koagülasyon ile ilişkilendirilmiştir (2). Trousseau Sendromu olarak adlandırılan ve VTE nin nadir bir formu olan bu sendromun özelliği yüzeyel ven tromboflebitlerinin rekürens göstermesi ve gezici olmasıdır. Bu nedenle migratuvar tromboflebit olarak da adlandırılmakta ve sıklıkla pankreas ile akciğer kanserleriyle birliktelik göstermektedir. Zaman içinde yapılan çalışmalar, kanser hücrelerinin prokoagülan sitokinleri aktive etmesi, verilen tedaviler, immobilizasyon ve hastaya bağlı faktörlerin tromboz gelişiminde birlikte rol aldığını ortaya çıkarmıştır (3). Primer ve sekonder profilakside kanama ile kontrendikasyonlar dışlandıktan sonra düşük molekül ağırlıklı heparin (DMAH) tercih edilmelidir (4). Patogenez Tromboz patogenezini oluşturan üç temel etken (Wirchow triadı) staz, damar duvarı hasarı ve hiperkoagülopatidir. Kanser zeminindeki hiperkoagülopati ortamının oluşmasında kanser hücresinden salınan prokoagülansitokinlerin (TNF-1, IL-2, VEGF) yanında, immobilizasyon, cerrahi ve ilaçlar da yardımcı rol oynamaktadır. Bu konuda yapılan ilk yayınlarda trombotik komplikasyonların sık olduğu malignitelerin müsin sentezleyen adenokarsinomlar olduğu bildirilse de, müsin salımı olmayan birçok tümörde de trombotik olayların geliştiği izlenmiştir (5). 32

Akciğer Kanseri ve Venöz Tromboembolizm 33 Hayvan ve insan kaynaklı tümör dokularıyla yapılan çalışmalarda kanser kaynaklı hiperkoagülopati, doku faktörü (DF) ve kanser prokoagülanları ile açıklanmaktadır. Doku Faktörü Doku faktörünün faktör 7 ile oluşturduğu kompleks ile faktör 9 ve 10 aktive olmakta ve koagülasyon kaskadı başlamaktadır. Bir transmembran proteini olan DF nin salınması onkogen ve tümör süpresör genler tarafından düzenlenmektedir. Tümör diferansiasyonu azaldıkça DF düzeyi artar. Plazmada DF taşıyan mikro partikül düzeyi ile VTE sıklığı arasında ise doğrusal bir ilişki vardır. Küçük hücre dışı akciğer kanseri (KHDAK) olan 64 hastada K-Ras mutasyonu varlığının yüksek DF düzeyi ile ilişkili olduğu saptanmıştır. (6, 7, 13). Doku faktörü düzeyi sarkomlar, melanom, nöroblastom, lenfoma, pankreas, kolorektal kanserler ve KHDAK de yüksek saptanmıştır. Kanser Prokoagülanları Kalsiyum bağımlı sistein protez yapısındaki bu maddeler, doku faktöründen bağımsız olarak direkt faktör 10 u aktive etmektedir. Promiyelositik lösemi, malign melanom ile kolon, meme, akciğer ve böbrek tümörleri kanser prokoagülan düzeyinin arttığı malignitelerdir (8). Yapılan bir hayvan deneyinde, MET onkogeninin uyarılmasıyla plazminojen aktivatör inhibitör tip-1 ve siklooksijenaz 2 gen aktivasyonu sonucu VTE olay sıklığının arttığı gösterilmiştir (9). Etiyoloji ve Sıklık Kanserle ilişkili VTE de hasta, tümör ve tedaviyle ilgili birçok faktör etiyolojide rol oynamaktadır. Hastayla ilgili faktörler arasında ileri yaş, kadın cinsiyeti, ırk, enfeksiyon, pulmoner hastalıklar, düşük performans durumu, obezite ve renal hastalık varlığı VTE insidansını artırmaktadır. Özellikle daha önceden VTE öyküsü bulunması, bu riskte 6-7 kat artışa yol açmaktadır (3). Tümöre bağlı faktörler arasında primer kanser bölgesi, evre ve histolojik tip sayılabilir. Bütün malignitelerde VTE riski tanı anından sonraki ilk dönemlerde daha yüksektir. Pankreas, mide, akciğer, uterus, böbrek ile over trombojenik malignitelerdir ve kanserle ilişkili VTE de akciğer kanseri %21 oranında rol oynamaktadır (10). Akciğer kanserinde VTE insidansı %7,3-13,6 arasında değişmekte ve çoğunlukla KHDAK de ortaya çıkmaktadır. Ülkemizde yapılan akciğer kanseri tanılı 281 hastanın incelendiği bir çalışmada, vasküler olay sıklığı %6,04 bulunmuş ve görülen 17 vasküler olayın 14 ü VTE olmuştur. KHDAK tanılı hastalar için hücre alt tipleri

34 Pınar Akın Kabalak incelendiğinde, ilk 6 ayda VTE gelişme sıklığı adenokarsinom için %9,9, yassı hücreli karsinom için ise %7,7 olarak belirlenmiştir (11, 12, 13). Tedaviyle ilgili faktörler arasında kanser cerrahisi, hastanede uzun yatış, kemoterapi (KT) (özellikle sisplatin), anti-anjiyogenik tedaviler, hormon tedavileri, santral venöz kateter varlığı, kan ürünü replasmanları ve eritropoezi uyarıcı ajanlar sayılmaktadır (3). Hedefe yönelik tedavilerden bevasizumab (anti-vegf) kullanımının VTE riskini %1,33 artırdığı saptanmıştır. Sorafenib, sunitinib, erlotinib ve gefitinib ile de vasküler olaylar görülmüş ancak istatistiksel olarak anlamlı bir risk artışı raporlanmamıştır (13). Hemogram parametrelerinden trombositoz varlığının VTE sıklığını artırması nedeniyle yüksek riskli hasta gruplarında KT sürecinde primer profilaksi verilmesi önerilmektedir (14). Bunun yanında D-dimer yüksekliği, artmış C-reaktif protein (CRP), anemi, lökositoz ve yüksek P selektin düzeyleri de tromboza yatkınlığı artırmaktadır. Kanser Cerrahisi ve Venöz Tromboembolizm Her ne kadar hem kanser varlığı hem de majör cerrahi ayrı ayrı VTE için risk oluştursa da, kanserin etkilediği organlara ve rezeksiyon işlemlerine bağlı olarak postoperatif dönemde farklı oranlarda VTE gelişmektedir. Meme rezeksiyonlarında VTE sıklığının çok az olmasına karşılık, intraabdominal ve pelvik malignite cerrahilerinde bu oran çok yükselmektedir. Kanser cerrahisi geçiren 43.808 hastada postoperatif birinci ay içinde gelişen VTE sıklığının incelendiği bir çalışmada, meme cerrahisinde %0,3 olan oran, özofajektomide %7,3 saptanmıştır. Akciğer rezeksiyonları sonrasında ise VTE sıklığı %2,3 olarak bildirilmiştir. Tüm cerrahi tiplerinde ise ileri yaş, hastanede uzun yatış, yüksek vücut kitle indeksi, sık kan ürünü transfüzyonları ve enfeksiyonlar VTE sıklığını artıran parametrelerdir (15). Santral Venöz Kateter ve Tromboz Hematoloji ve onkoloji hastaları için vazgeçilmez olan kateterler, tedavi uygulama sürecini kolaylaştırdığı kadar tromboza yatkınlığı da artırmaktadır. Kateterin yarattığı endotel hasarı ve enflamasyon bu sürecin ana nedenidir ve sıklıkla üst ekstremitenin yüzeyel ve derin venlerinde gelişir. Yüzeyel tromboflebitler genellikle kateterin çekilmesiyle kendi kendini sınırlar ancak derin ven trombozu %6 oranında PTE ye yol açmaktadır. Katetere bağlı trombozda en önemli risk faktörü, kateterin büyüklüğü yani lümen sayısının fazlalığıdır. Periferik olanlarda risk santral yerleşimli kateterlere göre daha fazladır. Ayrıca kateter ucunun vena kava süperiora ya da sağ atriuma yakınlığı ve kateter bakımının yetersiz olmasıyla gelişen enfeksiyon, VTE riskini artıran diğer faktörlerdir (16).

Akciğer Kanseri ve Venöz Tromboembolizm 35 Klinik Bulgular ve Tanı Venöz tromboembolide de tanı süreci şüphe ve fizik muayeneyle başlayıp laboratuvar ve görüntüleme yöntemleriyle doğrulanır. Ekstremitede çap farkı, ağrı ve sıcaklık artışı DVT yi düşündürürken, ani gelişen göğüs ağrısı, hipoksemi, siyanoz ve dispne varlığı PTE nin habercisidir. Normal popülasyonda kullanılan D-dimer değerinin negatif tahmin değeri malignite varlığında düşmektedir. Çünkü bu hastalarda salınan prokoagülan sitokinler fibrin formasyonunu sürekli uyarmakta ve D-dimer düzeylerinin zaten yüksek saptanmasına neden olmaktadır. O yüzden kesin tanıda görüntüleme yöntemleri önemlidir. DVT tanısında venografiye iyi bir alternatif olacak kadar değerli olan kompresyon ultrasonografinin duyarlılığı %97 dir (17). Pulmoner tromboemboli tanısında ise, normal popülasyonda olduğu gibi, bilgisayarlı tomografik pulmoner anjiyografi (BT-anjiyo) altın standarttır. Bin dört yüz onyedi hasta ile yapılan randomize kontrollü bir çalışmada, pulmoner sintigrafiye göre %5 daha duyarlı olduğu saptanmıştır. Çünkü kanser dokusu ve ona bağlı komplikasyonlar (pnömoni, obstrüksiyon vs.) ile radyoterapi ve cerrahi gibi uygulanan tedaviler sonucu akciğer dokusunda ventilasyon ve perfüzyon uyumsuzluğu gelişmektedir. Ayrıca BT-anjiyo ile, PTE tanısı koyabilmenin yanı sıra akciğer kanserine eşlik edebilecek diğer komplikasyonları da görüntüleme şansı elde edilebilmektedir (18). Kanserle İlişkili Venöz Tromboembolizmde Profilaksi ve Tedavi Akciğer Kanserinde Primer Profilaksi Oldukça trombojenik olan akciğer kanserinde ne zaman ve hangi hasta grubunda primer profilaksi verileceği önemlidir. Tedavisi ayaktan devam eden hastalarda rutin antikoagülan kullanımı önerilmemekte ancak hastane yatışı olduğunda hastanın kanaması ya da herhangi bir kontrendikasyonu yok ise tromboprofilaksi alması önerilmektedir. Kemoterapi alan ve VTE açısından yüksek riskli hastalarda nadroparin nin primer profilakside etkinliğinin incelendiği PROTECHT çalışmasında plaseboya göre VTE sıklığı %50 daha az izlenmiş ama majör kanama sıklığı artmıştır. Yine metastatik KHDAK li 532 hastada certoparin in etkinliğinin değerlendirildiği TOPIC-2 çalışmasında VTE sıklığında plaseboya göre anlamlı bir azalma sağlanamamış ama her iki çalışmanın kombine analizi sonucu VTE sıklığının DMAH ile %46 azaldığı ortaya konmuştur. Lokal ileri ve metastatik kanser tanısı olan 3212 hastada semuloparin in incelendiği randomize-çift kör SAVE-ONCO çalışmasında VTE sıklığının %64 oranında azaldığı ve kanama riskinin artmadığı bildirilmiştir (4).

36 Pınar Akın Kabalak Yukarıda bahsedilen çalışmalarda yüksek VTE riskinin varlığını değerlendirmek üzere Khorana ve arkadaşları tarafından ayaktan kemoterapi alan hastalar için bir risk modeli geliştirilmiş ve bu modelin geçerliliği birçok çalışma ile doğrulanmıştır (19). Bu model doğrultusunda ortalama 2,5 ay içinde VTE gelişme riski düşük risk grubunda %0,3-0,8; orta risk grubunda %1,8-2; yüksek risk grubunda ise %6,7-7,1 olarak saptanmıştır (Tablo 1). Ayaktan kemoterapi alan hastalar için rutin tromboprofilaksi önerilmemekte ancak yüksek risk grubunda bulunanlar için akla gelmelidir. Majör cerrahi öncesi tüm kanser hastalarında operasyon öncesi unfraksiyone (UFH) veya DMAH ile farmakolojik tromboprofilaksi başlanması ve post-operatif dönemde 7-10 gün devam edilmesi önerilmektedir. Farmakolojik profilaksi kontrendike olmadığı sürece vena cava inferior (VCİ) filtresi gibi mekanik yöntemler tek başına kullanılmamalıdır. Majör abdominal/pelvik cerrahi planlanan hastalarda eğer kısıtlı mobilizasyon, obezite, VTE öyküsü gibi yüksek risk oluşturan faktörler var ise uzamış profilaksi ile 4 haftaya kadar antikoagülan tedavi devam edilmelidir (4). Akciğer Kanserinde Venöz Tromboemboli Tedavisi ve Sekonder Profilaksi Akut VTE tanısı alan akciğer kanserli hastalarda parenteral antikoagülan tedavi tercih edilmelidir. Oral antikoagülan (warfarin) tedavi bu hasta grubunda önerilmemektedir. Kemoterapötik ajanlarla etkileşim (özellikle gemsitabin, erlotinib, etoposit), INR takibinde zorluk ve bulantı-kusma gibi semptomların olması bu grup ilaçla- Tablo 1: Kemoterapi İlişkili VTE Riski İçin Öngörü Modeli Özellikler Puan 1-Kanser bölgesi * Çok yüksek risk: Mide, pankreas * Yüksek risk: Akciğer, lenfoma, jinekolojik, mesane, testis 2 2-KT öncesi trombosit düzeyi 350 109/L 1 3-Hemoglobin <10 g/dl ya da eritropoetin kullanımı 1 4-Lökosit düzeyi >11.000/mm 3 1 5-Vücut Kitle İndeksi 35 kg/m 2 1 Risk Yüksek Toplam Puan 3 Orta 1-2 Düşük 0

Akciğer Kanseri ve Venöz Tromboembolizm 37 rın kullanımını kısıtlayan faktörlerdir. O nedenle DMAH standart tedavide kullanılan ajanlardır. Akut VTE tedavisinin ardından en az 6 ay süreyle sekonder profilaksi devam edilmeli ve 6. ayda remisyon elde edilmesi durumunda tedavi kesilmelidir. Altı aydan daha uzun sekonder profilaksi kararı hâlâ VTE riski yüksek olan hastalarda kanama riski, tedavi maliyeti, yaşam kalitesi ve beklenen yaşam süresi göz önüne alınarak verilmelidir (4). Sadece mevcut trombozun büyümesi, rekürren VTE gelişmesi ve farmakolojik tedaviye kontrendikasyon olması durumunda VCİ filtresi takılması önerilmektedir (4). Akut VTE tedavisi tamamlanan hastalar VTE semptomları konusunda ilgili hekim tarafından bilgilendirilmelidir. Yeni oral antikoagülan tedavilerden direkt trombin inhibitörü (dabigatran) ve faktör Xa inhibitörleri (rivaroksaban, apiksaban, edoksaban) VTE tedavi ve profilaksisinde onaylanmıştır. Ancak malign hastalar için yapılan plasebo kontrollü çalışmalarda majör kanama bildirilmesi, ilaç etkileşimleri olması, mukozit varlığında gastrointestinal sistemden kanama riski oluşturmaları ve anti-dot bulunmaması nedeni ile kansere bağlı VTE tedavisinde kullanımları önerilmemektedir (4). Özel durumlarda VTE tedavisi Beyin metastazı olan akciğer kanserli hastalarda DMAH güvenle kullanılmaktadır (20). Hemoptizi öyküsü olan hastalarda VTE tedavisi ile kanama riskinde artış bildirilmemiştir. Böbrek yetmezliği olan hastalarda antikoagülan tedaviye bağlı kanama riski artmıştır. Enoksaparin için doz modifikasyonu yapılması gerekirken tinzaparin için gerekmez. Orta ve ağır böbrek yetmezliği bulunan hastalarda DMAH kullanılırken Anti-Xa düzeyi monitörize edilmelidir. Eğer mümkün değilse UFH ve oral antikoagülan tedaviler tercih edilmelidir (4). Bevasizumab kullanan hasta grubu ise trombotik olaylar açısından dikkatle ele alınmalıdır. Bevasizumab kullanırken arteriyel sistemde tromboz gelişmesi durumunda ilaç kesilmelidir. Yine ciddi PTE gelişmesi durumunda da kesilmesi gerekmekle beraber diğer VTE durumlarında ilacın modifikasyonu konusunda henüz net bir görüş birliği yoktur. Bu hastalarda VTE nedeni ile antikoagülan kullanımının kanama riskini artırmadığı bilinmektedir (21). Antikoagülan Tedavi ve Yaşam Süresi Üzerine Etkisi Antikoagülan tedaviler bazı yolaklara etki ederek yaşam süresi üzerine de etki gösterebilmektedir. Örneğin DMAH ler tissue factor pathway inhibitör (TFPI) düzeyini

38 Pınar Akın Kabalak artırarak anjiogenezisi inhibe edip tümör büyümesi ve metastazı engelleyebilir (22). Türkiye de küçük hücreli akciğer kanseri (KHAK) hastalarıyla yapılan bir çalışmada KT ve deltaparin alan hastalarda sadece KT alan hasta grubuna göre ortalama sağkalım 5 ay daha fazla bulunmuştur (23). Ama mevcut veriler akciğer kanseri ve diğer tüm organ kanserlerinde sağkalımı artırmak amacıyla antikoagülan kullanımını desteklememektedir (4). KAYNAKLAR 1. Heit JA, O Fallon M, Ptterson TM, et al. Relative impact of risk factors for deep vein thrombosis and pulmonary embolism. Arch Intern Med 2002; 162: 1245 8. 2. Billroth T. In lectures on surgical pathology and therapeutics (translfromed 8). New Sydenham Society 1878. 3. Connolly GC, Francis CW. Cancer-associated thrombosis. American Society of Hematology. 4. Lyman GH, Khorana AA, Kuderer NM, et al. Venous Thromboembolism Prophylaxis and Treatment in Patients With Cancer, American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol 2013; 31:2189-204. 5. Pinzon R, Drewinko B, Trujillo JM, et al. Pancreatic carcinoma and Trousseau s syndrome: experience at a large cancer center. J Clin Oncol 1986;4(4):509. 6. Zwicker JI, Liebman HA, Neuberg D, et al. Tumor-derived tissue factor-bearing microparticles are associated with venous thromboembolic events in malignancy. Clin Cancer Res 2009; 15:6830. 7. Regina S, Rollin J, Blechet C, et al. Tissue factor expression in nonsmallcell lung cancer: relationship with vascular endothelial growthfactor expression, microvascular density, and K-rasmutation. J Thorac Oncol 2008;3:689 97. 8. Gordon SG, Mielicki WP. Cancer procoagulant: a factor X activator, tumor marker and growth factor from malignant tissue. Blood Coagul Fibrinolysis 1997; 8:73. 9. Boccaccio C, Sabatino G, Medico E, et al. The MET oncogene drives a genetic programme linking cancer to haemostasis. Nature 2005; 434:396. 10. Khorana AA, Dalal M, Lin J, Connolly GC. Incidence and predictors of venous thromboembolism (VTE) among ambulatory high-risk cancer patients undergoing chemotherapy in the United States. Cancer 2013;119(3):648-55. 11. Demirci NY, Yılmaz Turay Ü, Yımaz A, et al. Vascular events in Lung Cancer. Asian Pacific J Cancer Prev 12, 2685-7. 12. Chew HK, Davies AM, Wun T, et al. The incidence of venous thromboembolism among patients with primary lung cancer. J Thromb Haemost 2008;6(4):601-8. 13. Corrales-Rodriguez L, Blais N. Lung cance rassociated venous thrombo embolic disease: A comprehensive review. Lung Cancer2012; 75: 1 8. 14. Khorana AA, Francis CW, Culakova E,Lyman GH.Risk factors fo chemotherapy-associated venous thromboembolism in a prospective observational study.cancer 2005; 104: 2822 9. 15. Martino RRD, Goodney PP, Spangler EL, et al. Variation in thromboembolic complications among patients undergoing commonly performed cancer operations. J Vasc Surg 2012 ; 55(4): 1035 40. 16. Saber W, Moua T, Williams EC, et al. Risk factors for catheter-related thrombosis (CRT) in cancer patients: a patient-leveldata (IPD) meta-analysis of clinical trials and prospective studies. J

Akciğer Kanseri ve Venöz Tromboembolizm 39 Thromb Haemost 2011;9(2):312. 17. DiNisio M, Van Sluis GL, Bossuyt PM, et al. Accuracy of diagnostic tests for clinically suspected upperextremity deep veinthrombosis: a systematic review. J Thromb Haemost 2010;8:684 92. 18. Anderson DR, Kahn SR, Rodger MA, et al. Computed tomographic pulmonary angiography vs ventilation-perfusion lung scanning in patients with suspected pulmonary embolism: a randomized controlled trial. JAMA 2007; 298:2743 53. 19. Khorana AA, Kuderer NM, Culakova E, Lyman GH, Francis CW. Development and validation of a predictive model for chemotherapy-associated thrombosis. Blood. 2008;111(10): 4902-4907. 20. Monreal M, Zacharski L, Jimenez JA, et al. Fixed-dose low-molecular-weight heparin for secondary prevention of venous thromboembolism in patients with disseminated cancer: a prospective cohort study. J Thromb Haemost 2004; 2 :1311 5. 21. Hurwitz HI, Saltz LB, Van Cutsem E, et al. Venous thromboembolic events with chemotherapy plus bevacizumab: a pooled analysis of patients in randomized phases II and III studies. J Clin Oncol 2011;21(March). 22. Phillips PG, Yalcin M, Cui H, et al. Increased tumor uptake of chemotherapeutics and improved chemoresponse by novel non-anticoagulant low molecular weight heparin. Anticancer Res2011; 31:411 9. 23. Altinbas M, Coskun HS, Er O, et al. A randomized clinical trial of combination chemotherapy with and without low-molecular weight heparin in small cell lung cancer. J ThrombHaemost 2004; 2:1266 71.