BULANTI TEDAVİSİ Dr. Taflan Salepçi DESTEK TEDAVİ KONSENSUS TOPLANTISI, 9. İstanbul Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü Günleri WOW Hotels & Convention Center, 17 EKİM 2011, Antalya, Klinik Onkoloji Derneği, www.tukod.org
Kusma vücudu toksik maddelerden arındırmanın doğal yollarından biridir. Ancak kemoterapi ve radyoterapiye bağlı kusmalar uzun sürerlerse dehidratasyona, sıvı ve elektrolit denge bozukluklarına neden olabilirler. Bu durum hastaların yaşam kalitelerini ve tedaviye uyumlarını olumsuz etkiler.
Yeni antiemetik ilaçların geliştirilmesinden önce bulantı ve kusma kemoterapi gören hastaların % 80 inde ciddi bir sorun olarak ortaya çıkmaktaydı. Son 15 yılda yeni antiemetiklerin geliştirilmesiyle hastalarda kemoterapiye bağlı bulantı kusma görülme sıklığı ve şiddeti azalmıştır.
1990 lı yıllarda 5 hydroxytryptamine-3 (serotonin) reseptor antagonistleri (SETRONLAR) 2000 li yıllarda da yeni bir sınıf antiemetik; neurokinin 1 (NK1) antagonistleri (APREPİTANT) geliştirilmiştir. Böylece hastaların tedaviye uyumları iyileşmiş ve kemoterapi uygulamaları sırasındaki yaşam kaliteleri daha düzelmiştir.
Tüm bu gelişmelere karşın kemoterapi gören hastalarda bulantı ve kusma hala ciddi bir sorun olarak devam etmektedir.
Kanserli hastalarla ilgilenen hekimlerin kemoterapi ile ilgili bulantı ve kusma sorununun önemi, ve kanıta dayalı etkin tedavisi konusunda yeterli bilgi ve beceriye sahip olmaları beklenir.
Kemoterapi ile ilişkili bulantı-kusmalar bir tek klinik sorun olmayıp birbirinden oldukça farklı üç klinik tablo oluştururlar. Akut emesis Gecikmiş emesis Beklenti (anticipatory) emesisi veya öğrenilmiş emesis.
Akut emesis Kemoterapi uygulamasını takiben ilk 24 saat içinde görülen bulantı ve kusmalardır. Çoğu kez kemoterapiyi takiben birkaç saat içinde gelişir.
Gecikmiş emesis Kemoterapi uygulamalarından 24 saat geçtikten sonra görülen bulantı ve kusmalardır. 72. saate kadar şiddeti artabilir ve birkaç gün içinde azalarak kaybolur. Gecikmiş emesis kavramı sisplatin ile birlikte gelişmiştir.
Beklenti (anticipatory) emesisi veya öğrenilmiş emesis Daha önce yaşanılan kemoterapi uygulamaları sırasında yaşanan bulantı ve kusmalar sonrasında daha kemoterapi uygulaması başlamadan bulantı ve kusmanın başlamasıdır. Bu tip kusmalar kemoterapi salonuna girince veya kemoterapi hemşiresini görünce başlayabiliyor.
BEYİNDEKİ BULANTI VE KUSMA MERKEZLERİ Kusma bir beyin sapı refleksi olarak düşünülebilir. Bu refleks arkın otonom sinir sistemi içinde iki önemli alanı vardır. 1. Beden için zararlı olabilecek uyarıyı algılayan bölüm (Chemoreceptor trigger zone) 4. ventrikül önüne yerleşik area postrema dadır. Beyin omurilik sıvısı ile doğrudan temas halindedir ve kan beyin seddi bulunmaz. 2. Kusma mekanizmasını idare eden bölüm (kusma merkezi-vomiting center): Beyin sapında nucleus tractus solitariusa komşu nöral ağ ( pylor kontraksiyonu, retroperistaltik hareket koordinasyonu, karın ve göğüs duvarı kontraksiyonu ile kusmanın gerçekleştirilmesi)
Kemoterapi İlaçlarının Emetojenik Potansiyelleri Yüksek riskli ilaçlar ( > % 90) Sisplatin Dacarbazine Cyclophosphamide (>1500 mg/m2) Meclorethamine Streptozotocin Carmustine
Kemoterapi İlaçlarının Emetojenik Potansiyelleri Orta riskli ilaçlar (% 30 - % 90) Carboplatine Idarubicin Oxaliplatine Irinotecan Ifosfamide Alemtuzumab Cyclophosphamide (< 1500 mg/m2) Cytarabine (> 1 gr/m2) Doxorubicin Epirubicin
Kemoterapi İlaçlarının Emetojenik Potansiyelleri Düşük Riskli İlaçlar (%10 - %30 Paclitaxel Docetaxel Mitoxantrone Topotecan Etoposide Pemetrexete Methotrexate Panitumumab Mitomycin Gemcitabine Cytarabine (< 100 mg/m2) Flourouracil Bortezomib Cetuximab Trastuzumab Temsirolimus
Kemoterapi İlaçlarının Emetojenik Potansiyelleri Minimal Riskli İlaçlar ( < % 10) Bleomycin Busulphan Fludarabine Vincristine Vinblastine Vinorelbine Bevacizumab Rituximab
Oral Kullanılan Kemoterapi İlaçlarının Emetojeniteleri Yüksek riskliler (>%90): Hexametylmelamin Procarbazine Orta riskliler (% 30-90) Siklofosfamit Temozolamide Vinorelbine İmatinib
Oral Kullanılan Kemoterapi İlaçlarının Emetojeniteleri Düşük Riskliler ( %10-30) Capacitabine Tegafur Uracil Fludarabine Etoposide Sunitinib Everolimus Lapatinib Thalidomide Lenalidomide
Oral Kullanılan Kemoterapi İlaçlarının Emetojeniteleri Çok Düşük Riskli (< % 10) Chlorambucil Hydroxyurea Phenylalanine mustard Methoterxate Gefitinib Erlotinib Sorafenib
Radyoterapi ve Emesis Radyoterapi sahasına radyasyon dozuna göre değişmekle birlikte radyoterapi gören hastaların % 50 - % 80 kadarında bulantı ve kusma olmaktadır. Radyoterapi gören hastalarda bulantı ve kusmayla ilgili çalışmalar az sayıdadır. Radyoterapi gören hastalarda da emetojenik risk yüksek orta ve düşük risk olarak sınıflanmaktadır.
Radyoterapi ve Emesis Yüksek riskli hastalarda setronlar Düşük riskli hastalarda dopamine reseptör antagonistleri (metoclopramide) kullanımı öneriliyor. Ancak önerilerin kanıt düzeyleri düşük
Bulantı ve Kusma ile İlgili Hastaya Ait Risk Faktörleri Cinsiyet: Yaş: Kadınlarda kemoterapiye bağlı bulantı ve kusmalar daha fazla görülür. Gençlerde daha sık. Önceki kemoterapiler: Hasta daha önce bulantı ve kusma yaşamışsa sonraki kürlerde kontrol altına almak zorlaşıyor. Alkol kullanımı: Daha az kusuyorlar.
LORAZEPAM (ATİVAN: 1 mg, 2,5 mg tb) Anksiyolitik etkili minor trankilizan. Cerrahi premedikayonda ve kanser tedavisinde antiemetiklerle birlikte kullanılır. Kemoterapiden bir saat önce 1mg uygulanır. Yeşil reçete gerekiyor.
METOCLOPRAMİDE (METPAMİT: 10 mg amp-tb) Dopaminerjik reseptörleri bloke eder. Güçlü emetojenik kemoterapötiklerin uygulanmasından 30 dakika önce 2 mg /kg ıv uygulanır. Zayıf orta emetojenik kemoterapötiklerden önce 1mg/kg uygulanır. İhtiyaca göre 2-3 saatte bir tekrarlanabilir. Extrapiramidal reaksiyonlar en ciddi yan etkilerdendir.
SETRONLAR (ondansetron, granisetron, tropisetron, palonosetron) Serotonin ( 5-hydroxytryptamine-3) reseptör antogonistidirler. Yüksek doz metoclopramidden üstünlükleri kanıtlanmıştır. Akut emesisin önlenmesinde metoclopramidin yerini almışlardır. Bonneterre P et al. J Clin Oncol 1990:8;1063
SETRONLAR (ondansetron, granisetron, tropisetron, palonosetron) Birinci kuşak setronlar (ondansetron, granisetron, tropisetron, dolasetron) etkinlik bakımından farksızdırlar ve birbiri yerine kullanılabilirler. Oral ve İV formları benzer etkinliğe sahiptir. del Giglio A, et al. Cancer 2000;89:2301
SETRONLAR (ondansetron, granisetron, tropisetron, palonosetron) İkinci kuşak setron palonosetron diğer setronlardan farklıdır. Yarılanma ömrü 40 saat olup, birinci kuşak setronlardan uzundur. 5-HT3 reseptörlerine ilgisi daha fazladır. İki randomize non-inferiority çalışmasında birinci kuşak setronlara denkliği gösterilmiştir. Eisenberg P, et al. Cancer 2003; 98:2473 Gralla R, et al. Ann Oncol 2003; 14:1570
SETRONLAR (ondansetron, granisetron, tropisetron, palonosetron) Palonosetronun orta riskli emetojenik ilaçlarla ortaya çıkan akut ve geç emesis kontrolünde 24 mg ondansetrondan iyi olduğu gösterilmiştir. Ancak yüksek riskli ilaçlarla diğer setronlara denkliği kanıtlanmış üstünlüğü kanıtlanmamıştır. Aapro MS. et al. Ann Oncol 2006;17:1441
APREPİTANT Aprepitant yeni geliştirilmiş bir neurokinin -1 reseptör antagonistidir. Akut ve geç emesisin önlenmesinde önemli bir aşama olarak değerlendirilmektedir. Yüksek emetojenik riskli (özellikle sisplatin içeren) kemoterapi uygulamalarında setronlar ve dexametazonla birlikte kullanımı önerilmektedir. Poli-Bigelli S et al. Cancer 2003;97:3090
APREPİTANT ASCO ve ESMO rehberleri AC (antrasiklinsiklofosfamit) kombinasyonu uygulandığında da kullanımını önermektedir. Türkiye de de AC de ruhsatlanmış, geri ödeme bekliyor.
BULANTI VE KUSMANIN ENGELLENMESİNDE GENEL İLKELER İlk kemoterapi uygulanmasında kusma ideal şekilde engellenmelidir. Gecikmiş emesisin önlenmesi için gerekli önlemler alınmalıdır. Hastalarda emesisi başlatabilecek uyarılar (görüntü koku) kemoterapi uygulama alanında bulunmamalıdır. Her kemoterapi uygulaması öncesi hastalar bulantı ve kusma sıklık ve şiddeti açısından sorgulanmalıdır.
Bir Günlük Kemoterapi Uygulamalarında Antiemetik Kullanım Önerileri YÜKSEK RİSK Akut Emesisin Önlenmesi Geç Emesisin Önlenmesi Setron + Dexamethasone Dexamethasone 2-4 gün + Apprepitant + Apprepitant
Bir Günlük Kemoterapi Uygulamalarında Antiemetik Kullanım Önerileri ORTA RİSK Akut Emesisin Önlenmesi AC Setron + dexamethasone +apprepitant Geç Emesisin Önlenmesi Apprepitant (2. ve 3. gün) Non- AC Setron Setron (2. ve 3. gün) veya + dexametasone dexamethasone (2. ve 3. gün)
Bir Günlük Kemoterapi Uygulamalarında Antiemetik Kullanım Önerileri DÜŞÜK RİSK Akut emesisin önlenmesi Geç Emesisin Önlenmesi Dexamethasone veya prochlorperazine Önlem önerilmez
Yüksek Riskli Hastalarda MASCC ve ESMO Önerileri İlaçlar Günlük Doz MASCC ESMO Ondansetron 24 mg po belki I A 8 mg iv evet I A Granisetron 2 mg po evet I A 1 mg iv evet I A Tropisetron 5 mg po, iv evet I A Palonosetron 0.25 mg iv belki IIA Dexameth. 12 mg iv, po evet I A Apprepitant 125 mg po evet I A