Meme Kanserinde Umut Vaat Eden Tedavi Alternatifleri

Transkript

1 Meme Kanserinde Umut Vaat Eden Tedavi Alternatifleri Banu Arun, M.D. Professor, Breast Medical Oncology; Co-Director Clinical Cancer Genetics III. Tıbbi Onkoloji Kongresi Antalya, Mart, 2010

2 Meme kanserinde hedefe yönelik tedavi Tip 1 büyüme faktörü inhibitörleri Trastuzumab ErbB-2 Gefitinib/Erlotinib EGFR tirozin kinaz inhibitörleri İkili kinaz inhibitörler Lapatinib ErbB-1 and ErbB-2

3 Meme kanserinde hedefe yönelik Anjiogenez VEGF inhibitörleri Bevacizumab tedavi PARP inhibitörleri Olaparib, BSI-201, ABT-888 COX-2 Inhibitörleri Celecoxib Farnesil transferaz inhibitörleri Tipifarnib

4 HRG (NRG1) HER/Erb Ailesi Ligand binding domain Transmembrane Tyrosine kinase domain Erb-b1 EGFR HER1 neu Erb-b2 HER2 Erb-b3 HER3 Erb-b4 HER4

5 HER2 Sinyali HER2 ~25%-30% meme kanserinde eksprese Kötü prognostik Normal Artmiş HER2 ekspresyonu Berger et al. Cancer Res. 1988;48:1238. Roskoski. Biochem Biophys Res Commun. 2004;319:1. Rowinsky. Annu Rev Med. 2004;55:433. Slamon et al. Science. 1987;235:177. Hücre bölünmesinde artiş

6 Adjuvan Tedavide Trastuzumab

7 Ajuvan Trastuzumab Calişmalari HERA (ex-usa) (n=5102) NSABP B-31 (USA) (n=2030) Any CT ± RT AC x 4 AC x 4 Observation H q3w x 12 months H q3w x 24 months P q3w x 4 or qw x 12 P q3w x 4 or qw x 12 + H qw x 52 NCCTG N9831 (USA) (n=3505) BCIRG 006 (global) (n=3222) AC x 4 AC x 4 AC x 4 P qw x 12 P qw x 12 P qw x 12 + H qw x 52 H qw x 52 AC x 4 D q3w x 4 AC x 4 D q3w x 4 + H qw x 12 H q3w x 13 D + Carbo q3w x 6 + H qw x 18 H q3w x 11 CT, chemotherapy; RT, radiotherapy; H, Herceptin; AC, doxorubicin + cyclophosphamide; P, paclitaxel; D, docetaxel; Carbo, carboplatin Piccart-Gebhart et al 2005; Romond et al 2005; Slamon et al 2006

8 Adjuvan Trastuzumab: Hastalıksız Yaşam Süresi Median follow-up, years HERA H 1 year 2 HERA H 1 year 4 NSABP B-31 / N9831 AC PH 3 BCIRG 006 AC DH BCIRG 006 DCarboH Favours 1 Favours no 2 Herceptin Herceptin HR Perez et al 2007; Smith et al 2007; Gianni et al 2009; Slamon et al 2009

9 Adjuvan Trastuzumab: Yaşam Süresi HERA H 1 year HERA H 1 year Not confounded by crossover Confounded by crossover Median follow-up, years 2 4 NSABP B-31 / N9831 AC PH 3 BCIRG 006 AC DH BCIRG 006 DCarboH Favours 1 Favours no 2 Herceptin Herceptin HR Perez et al 2007; Smith et al 2007; Gianni et al 2009; Slamon et al 2009

10 Bevacizumab Recombinant humanize anti-vegf MoAk Her türlü VEGFR a bağlanıp nötralize eder Plazma serbest VEGF seviyelerini düşürür

11 Paclitaxel +/- Bevacizumab: Metastatik meme kanserinde birincil tedavi (E2100) R A N D O M I Z A S I Y O N Miller KD, SABCS 2005 Stratifikasiyon HYI 24 ay vaya >24 ay <3 veya 3 metastaz Adjuvant kemotherapy: evet veya hayır ER+ veya ER- veya ER bilinmeyen Paclitaxel+ Bevacizumab Paclitaxel 28-gün siklus: Paclitaxel 90 mg/m 2 G1, 8, ve 15. Bevacizumab 10 mg/kg G1 ve 15.

12 Hastalıksız yaşam olasılığı Progresiyonsuz yaşam süresi bevacizumab + paclitaxel (n=368) Paclitaxel (n=354) 99% increase in median PFS HR=0.48; p< Median PFS (months) Paclitaxel bevacizumab + paclitaxel Ay Miller K, et al. N Engl J Med 2007;357:

13 RIBBON 1 Hastalık progresiyonu: Primer sonlanım noktasi: HYS Progresiyon sonrası (Hekimin secimine bağlı ) Daha once tedavi gormemiş MMK (n = 950, 2:1 randomizasiyon) Primer sonlanım noktası: Hastlıksız yaşam süresı Grup A: Bevacizumab + Kemo* (BV: 15 mg/kg, gün 1, 21 günde 1) Grup B: Kemo* + Plasebo (IV gün 1, 21 günde 1) * Kemoterapi: antrasiklin, docetaxel, nabpaclitaxel veya capecitabine hekimin secimine bağlı olartak Grup A: Bevacizumab + Kemo* (BV: 15 mg/kg IV q 3 hft o 10 mg/kg IV q 2 hft) Grup B: Kemo* + Bevacizumab a geciş (BV: 15 mg/kg IV q 3 hft o 10 mg/kg IV q 2 hft)

14 RIBBON 1: Sonuclar N=1, 237 HYS capecitabine grubu: ay PFS antrasiklin/taxan grubu: ay Yaşam süresi (YS): Fark yok YS gösterecek gücte degil 60% progresiyonda B ye gecti ASCO June, 2009 ECCO/ESMO Sept, 2009

15 Faz III adjuvan calişma (E5103) Stage II or III breast cancer (n=4,950) Doxorubicin + Cyclophosphamide X4 Doxorubicin + Cyclophosphamide + Bevacizumab X4 Paclitaxel X12 Paclitaxel X12 + Bevacizumab X4 Doxorubicin + Cyclophosphamide + Bevacizumab X4 Paclitaxel X12 + Bevacizumab X4 Bevacizumab X10 Primer sonlanım noktasi: HYS Tedavi: Doxorubicin: 60mg/m 2 3 haftada 1 Cyclophosphamide: 600mg/m 2 3 haftada 1 Bevacizumab: 15mg/kg 3 haftada 1 Paclitaxel: 80mg/m 2 haftalik

16 Faz I/II Trastuzumab ve Bevacizumab: Metastatik meme kanserinde Faz I HER2 + (FISH + ) N = 9 Grup 1 (n = 3) Trastuzumab haftalik Bevacizumab 3 mg/kg 7.gun sonra 2 haftada 1 Grup 2 (n = 3) Trastuzumab haftalik Bevacizumab 5 mg/kg 7.gun sonra 2 haftada 1 Grup 3 (n = 3) Trastuzumab haftalik Bevacizumab 10 mg/kg day 7.gun sonra 2 haftada 1 Pegram et al. Breast Cancer Res Treat 2006; 100(suppl 1); abstract 301.

17 Kücük Molekül Tirozin Kinaz Inhibitörleri

18 Tyrozin Kinaz Inhibitörleri Transmembran reseptörlerinin hücre ici kinaz bölümünü bloke eden ajanlar Fosforilizasiyon inhibisyonu aktivasiyon Birden fazla tirozin kinaza spesifik veya non-spesifik olabilirler

19 Her inhibisiyonu EGFR/HER Cetuximab Trastuzumab erlotinib lapatinib gefitinib Signaling Cell Division/Tumor Growth

20 Metastatik meme kanserinde TK inhibitörleri ile devam eden calişmalar Inhibitor Hasta sayisi Cevap % KF % TPS Agrawal Gefitinib ay Baselga Gefitinib hf Albain Gefitinib hf Von Minckwitz Gefitinib hf Tan Erlotinib Winer Erlotinib hf Ciardiello Gefitinib + docetaxel Graham Erlotinib + gemcitabine NR 2.8 ay TPS: Tumor progresiyon suresi, KF = Klinik fayda

21 EGF Capecitabine ± Lapatinib metastatik HER2+ Meme kanseri MMK veya evre IIIB/IIIC (T4) HER2 pozitif: (IHC3+ veya 2+ ve FISH+) Capecitabine almamış Daha önce almış olmasi gereken ajanlar: Trastuzumab (MMK) Antrasiklin ve taxan (metastatik veya adjuvan) Geyer et al. ASCO 2006 R A N D O M I Z A S I Y O N Lapatinib 1250 mg/gün Capecitabine 2000 mg/m2/gun, 1-14 gun, 21 günde bir Capecitabine 2500 mg/m2/gün 1-14 gun, 21 günde bir Primer sonlanım noktası: TPS Sekonder sonlanım noktası: YS, HYS

22 Progresiyon olmayan hasta %si Tümor progresiyon süresi Hasta sayısı progresiyon* Mediyan TPS, hafta Hazard ratio (95% CI) P- (log-rank) Lapatinib + Capecitabine (28%) Capecitabine (43%) (0.35, 0.74) Hafta 70 Geyer et al. ASCO 2006

23 Calişilmakta olan kücük molekül TK Inhibitörleri Ajan Mekanizma Calışılan Faz Veriliş şekli Birden fazla hedefe yonelik Tki: Axitinib VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 II Oral Vandetanib VEGFR-2, EGFR II Oral Cedranib VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 II Oral Sunitinib pan-vegfr, PDGFR, FLT-3 II Oral Sorafenib VEGFR-2 & -3, PDGFR, RAF, II Oral Pazopanib VEGFR1-3, PDGFR, c-kit II Oral Vatalanib pan-vegf inhibitor, PDGFR, c- Kit II Oral AMG 706 VEGFR, PDGFR, c-kit, RET II Oral Verweij J, DeJorge M. J Clin Oncol. 2007;25(17):

24 PARP Inhibitörleri (Poly(ADP-ribose) polymerase)

25 DNA onarim mekanizmalari Cevresel faktorler (UV, radyasiyon, kimyasal DNA zarari Normal fizyoloji (DNA replikasiyonu) Kemoterapi (alkilleyici ajanlar, antimetabolitler) Hücre ölümü Radiotherapy Tek sarmal kirilmasi Nukleotit eksiziyon onarimi Base eksiziyon onarimi PARP1 önemli DNA onarim mekanizmalari Replikasiyon lezyonlari Baz eksiziyon onarimi PARP1 Cift sarmal kirilmasi Homolog rekombinasiyon BRCA1/BRCA2 DNA Adduktlari Alkiltransferaz Nukleotit eksiziyon onarimi Baz eksiziyon onarimi PARP1 Helleday et al. Nature Reviews. 2008; 8:193

26 Log surviving fraction BRCA-dan yoksun hücreler PARP Inhibitorlerine sensitif oluyorlar! PARP inhibitörleri BRCA dan yoksun hücrelerde yasami kısaltıp kromozom anomalilerine neden olmakta normal BRCA1-den yoksun hücre BRCA1-/- Kons. PARP Inhibitöru (M) Kontrol + PARP Inhibitörü (10 nm) + PARP Inhibitörü (1000 nm) Farmer et al. Nature, 2005; 434:917, 2005

27 AZ II üclü negatif meme kanseri:bsi-201calışması Metastatik TNBC N = 120 Randomizasiyon Gemcitabine (1000 mg/m 2, IV, g 1, 8) Carboplatin (AUC 2, IV, g 1, 8) 21-gun siklus BSI-201 (5.6 mg/kg, IV, d 1, 4, 8, 11) Gemcitabine (1000 mg/m 2, IV, g 1, 8) Carboplatin (AUC 2, IV, g 1, 8) Evreleme Her 2 siklusta bir O Shaughnessy ASCO, 2009

28 Sonuclar *Klinik fayda= tam cevap+ parsiyel cevap+ sabit 6 ay O Shaughnessy ASCO, 2009

29 BRCA mutasyonu olan metastatik meme kanserinde PARP inhibitörü olaparib faz II calışması BRCA1/ BRCA2 mutasiyonu olan meme kanseri vakalarında olaparibin etkinliğinin ve yan etkilerinin araştırılması BRCA1 veya BRCA2 mutasyonu Evre IV,daha once en az bir rejim almiş Grup1 Olaparib 400 mg g 2 kez 28-gun siklusu; 27 hasta * Grup 2 Olaparib 100 mg g 2 kez 28-gun siklusu; 27 hasta

30 Sonuclar Objektif cevap, n (%) Tam cevap, n (%) Parsiyel cevap, n (%) Olaparib 400 mg (n=27) 11 (41)* 1 (4) 10 (37) Olaparib 100 mg (n=27) 6 (22)* 0 6 (22) *An additional 1 patient in the 400 mg cohort and 3 patients in the 100 mg cohort had unconfirmed responses Tutt, ASCO, 2009

31 Hangi hedef? PI3-K Shc Grb2 Sos-1 AKT MEKK-1 Ras Raf mtor MKK-7 MEK JNK ERK Apoptosis Proliferation Angiogenesis Metastasis

32 Hangi hedef? PI3-K Shc Grb2 Sos-1 AKT MEKK-1 Ras Raf mtor MKK-7 MEK JNK ERK

33 Hangi hedef? Sos-1 PI3-K Shc Grb2 Ras MEK MEKK-1 Raf JNK MKK-7 ERK AKT Courtesy of I. Serebriiskii and E. Golemis, Fox Chase Cancer Center.

34 Yan etki Yarar ve Zarar iliskisi Cok yan etki Az fayda Az yan etki Cok fayda Fayda

35 Tartisma Meme kanserinin molekuler siniflandirilmasi yeni tedavi olasiliklarini arttiriyor Hedefe yonelik tedavi + kemoterapi veya endokrin tedavi ile ilgili calismalar devam etmekte Hedefe yonelik tedavilerde hasta seciminin onemi giderek artacaktir-molekuler profil

36 Yeni tedavilerin MMK deki etkileri Sürvi uzadi mi? MDACCdeneyimi Giordano, Cancer 2004

37 Teşekkürler