Dr. Zeliha Koçak Tufan Yıldırım Beyazıt Üniversitesi Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi

A dan G ye hepatit ve gebelik Immunprofilaksi Gebelikte antiviral tedavi

Artar Kan volümü ve kardiyak output (%35 %50) Plasental üretime bağlı olarak ALP 3-4 kat artar Pıhtılaşma faktörlerinin değişimi--- hiperkoagulabl durum Azalır: Safra kesesinin kontraktilitesi Hemoglobin Ürik asit Albumin, total protein antitrombin III konsantrasyonu DEĞİŞMEZ: AST, ALT, GGT Bilirubin Prothrombin time

Akut hepatit Akut ciddi hepatit Kronik aktif hepatit

Tanı Ciddi gastrointestinal semptomlar Hızla ilerleyen sarılık Hepatik ensefalopati Karaciğer fonksiyon testlerinde belirgin bozukluk Renal yetmezlik Koagulopati Tedavi Karaciğerin korunması Ensefalopatinin engellenmesi DIC e gidişin engellenmesi Hepatorenal sendromun engellenmesi

Serum Transaminazları Bilirubin Koagulopati Histoloji Diğer Özellikler Akut Hepatit B >1000 >5 - Hepatosellüler nekroz Perinatal geçiş Akut Yağlı Karaciğer Intrahepatik kolestaz <500 <5 + Yağlı infiltrasyon <300 <5, (direk) - Dilate safra kanalikülleri Koma, Böbrek yetmezliği, Hipoglisemi Pruritis, safra asitlerinde artış HELLP >500 <5 + Değişken periportal nekroz HTN, Ödem, tormbositopeni

Tipin seroloji ile belirlenmesi İzolasyon ve korunma önlemleri Temaslılara gerekirse serum globulin ile profilaksi ya da aşı Aktivite: yapabildiği kadar Diyet: hastanın seçimine göre. Antiemetiklerden fenotiazinler kullanılabilir. Kortikosteroid: endikasyonu yok Hepatit B durumunda yenidoğanın immunprofilaksisi

Characteristics Hepatitis A Hepatitis B Hepatitis C Virus type RNA DNA RNA Virus size 27 nm 42 nm 30-60 nm Incubation period 15 50 days 30 180 days 30 160 days Transmission Fecal oral Parentral or body fluid Parentral sporadic Vertical transmission to fetus Not observed Common Uncommon Serologic diagnosis Hepatitis A antibody IgM and IgG types HBs Ag, HBs Ab, IgM, and IgG types HBe Ag, Ab, Hepatitis B virus DNA Hepatitis C antibody RNA by PCR Maximum infectivity Prodrome Prodrome or HBe Ag Positive HIV co- infected Carrier state None 5 10% 50 85% Acute clinical forms Asymptomatic to fulminant Asymptomatic to fulminant Asymptomatic to sever relapsing Chronic clinical forms None Chronic persistent hepatitis Chronic active hepatitis Cirrhosis Chronic persistent hepatitis Chronic active hepatitis Cirrhosis

HAV Hepatit A doğumsal defektlere yol açmaz Asteni, koagulopati, ensefalopati, ağır enf hospitalizasyon suportif tdv alkol ve hepatotoksik ilaçlar kesilir Preterm eylem, erken membran rüptürü, prematur kontraksiyonlar Maternal-fetal geçiş yok kabul edilir.konjenital HAV enfeksiyonu yok Doğum sırasında veya son trim.da anne akut hepatit A geçiriyorsa yenidoğana immun serum globulin (48 sa içinde) yapılabilir. Plasentadan geçen Anti-HAV IgG antikorları yenidoğanı bir süre korur Hepatit A aşısı ve immunglobulin (0.02 mg/ml) gebelikte yapılabilir

HCV Gebelerde preveleans %1. Hepatit C nin vertikal bulaşı %5 den azdır (viremiklerde %4-7). Vertikal / perinatal/ horizontal transfer Bell BP, Emerg Infect Dis 2004 Contag S. Hepatitis in pregnancy. 2012 Alkolizm, IV ilaç kullanımı, HIV koenfeksiyonu risk yüksek Jain S Am J Perinatol. Apr 2007 Roberts EA Hepatology 2002 Anne HIV ile ko-enfekte ise bulaş riski de daha yüksek.. Özellikle: Doğum eylemi esnasında viremik ise Viral DNA düzeyi 100.000kopya/ml nin üzerinde ise Membran rüptüründen doğuma kadar geçen zaman 6 saatten fazla ise Kız bebeklere bulaş erkeklerden 2x fazla European Paediatric Hepatitis C Virus Network. A significant sex--but not elective cesarean section--effect on mother-to-child transmission of hepatitis C virus infection. J Infect Dis. Dec 1 2005;192(11):1872-9.

Risk of transmission and associated maternal and infant characteristics for 1220 children (65 HCV infected and 1155 HCV uninfected) with information available on all variables. European Paediatric Hepatitis C Virus Network J Infect Dis. 2005;192:1872-1879 2005 by the Infectious Diseases Society of America

Doğum şeklinin bulaş ihtimalini etkilediğine dair kanıt yok Elektif sezeryan önerilmiyor Viral yüke göre de sezeryan önerisi yok İnfantların %33 üne kadar varan oranlarda doğum öncesinde enfeksiyon gelişebilir Mok J, Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. Mar 2005 HIV ile ko-enfekte hastalarda elektif sezeryan önerilebilir; bulaşı %60 a varan oranlarda engellediği gösterilmiştir Contag S. Hepatitis in pregnancy. 2012

Mok J, Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. Mar 2005

CDC tüm gebelere anti HCV bakılmasını önermiyor Sadece risk altındakilere.. 1945-1965 arasında doğan kişilere bir kez hep C testi öneriliyor (USA daki kr hep C lerin ¾ ünü oluşturan grup) INF kontrendike düşük doğum ağırlığı.. fetal kayıp.. RİB X kategorisinde olgu bildirimleri Maruz kalan yenidoğana 2-6 aylar arası iki kez HCV RNA 15. ayda anti-hcv bakılması öneriliyor NIH. National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement: Management of hepatitis C 2002 Gastroenterology 2002

Anne-bebeğin yakın teması ile intrapartum ve peripartum bulaş HEV-RNA pozitif anneden %50 lere varan oranlarda vertikal geçiş Semptomatik kadınlarda bulaş riski %100 Prematur doğum Belirgin perinatal morbidite ve mortalite (%33) fulminant seyir Gestasyonel hipertansiyon, preeklampsi, proteinüri, ödem ve renal komplikasyonlar.

Mortalite term ile birlikte giderek artar 3. trim. da akut enfannede %20 mortalite transplanta gidiş.. Hamilelerde ağır seyrin nedeni...hücresel immunitede değişiklik ile ilişki? Immunglobulin yok destek tedavisi Süt emzirme için HEV kontrendike değil Korunma esas Ribavirin monoterapisi?/ INF + Rib??? Abbas Z, Antivir Ther. 2013

Hepatit G daha çok kontamine kan ürünleri ile bulaş EN sık HIV ve HCV ko-enfekte hastalarda Perinatal bulaş olur.. maternal fetal bulaş %75-80 ancak yenidoğanda bir yıl süreyle tespit edilebilmesine rağmen belirgin bir klinik oluşturmaz Korunma dışında tedavi yok

Diğer karaciğer hastalıkları (HELLP, akut yağlı KC, ağır preeklampsi) ile karşılaştırıldığında gebelikte obstetrik komplikasyon riskinin en az olduğu grup HBV, normalde boyutu dolayısıyla plasentayı geçemez ve amniosentez gibi maternal-fetal bariyeri bozan bir durum olmadıkça fetüsü enfekte edemez. Anneden bebeğe HBV geçişi Anne 3. trimestırda akut enfeksiyon geçirirse Anne kronik taşıyıcı ancak HBeAg ve HBV DNA pozitifse Anneden bebeğe esas olarak doğum esnasında bulaş olur ve yenidoğana profilaksi uygulanmazsa kronikleşir

Vertikal bulaş sonucu yenidoğanda enfeksiyon %90; kronikleşenlerde siroz ve HCC gelişme riski %25 Edmunds WJ, Proc Biol Sci 1993 Shapiro CN, Pediatr Infect Dis J 1993 Doğum sırasında anne HBeAg pozitif ise bulaş ihtimali yüksektir. HBeAg + bulaş %70-90 HBeAg - bulaş %40 Beasley RP, Am J Epidemiol 1977 Okada K, N Engl J Med 1976 Heininger U, Pediatr Infect Dis J 2010 Beasley RP, Lancet 1983 Aktif ve pasif immunizasyon ile bebek %90 korunur. NHS Executive: Screening of pregnant women for hepatitis B and immunisation of babies at risk. Anne HBeAg (+) ve viral yük yüksekse (2 10 7 IU/ml veya log 8 copy/ml), immunizasyona rağmen bebeğe bulaş riski %10 Burk RD, J Infect Dis 1994 Wiseman E, Med J Aust 2009 Gebelikte antiviral kullanımı ile bulaş riski azalır

Chronic Infection (%) 100 100 80 80 60 40 Predominantly neonatal infection in Asia Chronic Infection Predominantly adult infection in Western countries 60 40 20 20 0 Birth 1-6 months 7-12 months 1-4 years Age at Infection Older Children 0 and Adults

Rehermann Nature Reviews Immunology 2005

Düşük APGAR skoru, erken doğum ve gestasyonel diyabet ile ilişkili Lao J Hepatol 2007 Tse J Hepatol 2005 (vaka-kontrol, retrospektif, yaş-parite-doğum yılına göre matching, 500 olgu) Preterm doğum, perinatal mortalite, konjenital malformasyonlar ve düşük doğum ağırlığı ile ilgili bildirimler Reddick KL Viral Hepat 2011 Safir A, Liver Int 2010 Hamilelik seyrini kötü yönde etkilediğine dair kesin kanıt yok Pastorek AJOG 1988 Wong Am J Perinatol 1999 (824 HBsAg poz 6281 neg) Aust N Z J Obstet Gynaecol 2003

Patients (%) 20 16 12 HBsAg positive (n = 1138) HBsAg negative (n = 12,547) P =.019 12.4 10.2 P =.418 17.1 18.1 8 4 P =.969 0.4 0.4 0 Hypertension Gestational Diabetes Lao TT, et al. J Hepatol. 2007;47:46-50. P =.035 1.8 2.8 Pre-eclampsia Cesarean Section

Karaciğer: Gebelerin çoğunda karaciğer hastalığında bir kötüleşme yok Hastalığın alevlenmesi/ fulminan seyirli vaka raporları ALT düzeyleri Median ALT düzeyi gebelik süresince düşme eğiliminde Terrault NA. Semin Liver Dis. 2007 Mahtab MA. Hepatobiliary Pancreat Dis Int. 2008 Yang YB. World J Gastroenterol. 2004 Rawal BK. Lancet. 1991 Gebeliğin geç döneminde ve postpartum ALT yükselme eğiliminde postpartum kortikosteroid çekilmesine bağlı olarak ani yükselme-flare 5X-10X Doğum sonrası 6 ay içerisinde en düşük seviyesinden x3 yükselir Üçüncü trim. da Lam postpartum flare önlemiyor HBeAg serokonversiyonu %12-17 HBe Ag serokonversiyonu.. Postpartum flare sonrası ter Borg J Viral Hepat 2008 Lin J Gastroenterol Hepatol 2006

HBV DNA Genel olarak median HBV DNA düzeyinde artış Tedaviye rağmen artış.lam tedavisi ile Soderstrom SJID 200 13 hastada (13/38) lam tedavisine rağmen 7.8 log10 copy/ml 8.2 log10 copy/ml (P = 0.06) ter Borg J Viral Hep 2008

In utero (<%10%) Üçüncü trim.da akut HBV Maternal HBeAg ve yüksek HBV DNA Preterm doğum öyküsü Plasentada HBV tespiti Gambarin-Gelwan Clinics Liv Disease 2007 Doğum sırasında bulaş HBeAg-pozitif anne %85 HBeAg-negatif anne %31 Gambarin-Gelwan Clinics Liv Disease 2007 Doğum sonrası Emzirme ile bulaş ilişkili değil! Beasley Lancet 1975 Yara, kanama, diğer parenteral maruziyet, aile içi bulaş

Aktif + pasif immunizasyon en etkili Ranger-Rogez S. Expert Rev Ant Infect Ther. 2004 Aşı Yok Pasif İmmunizasyon Pasif + Aktif İmmunizasyon HBV negatif infant oranı% 5 72 95

IMMUNPROFİLAKSİ YOK HBeAg pozitif %70-90 %5-10 HBeAg negatif %10-40 %<5 HBIG VE HBV AŞILARI +

HBeAg Neg anneden yenidoğana bulaş fulminan hepatit Terazawa S, KojimaM, Yamanaka T, et al. Hepatitis B virusmutants with precore-region defects in two babies with fulminant hepatitis and their mothers positive for antibody to hepatitis B e antigen. Pediatr Res 1991;29(1):5 9

Yüksek maternal HBV DNA Yüzey antijen mutasyonları (G145R) Aşı ilişkili Uygunsuz saklama koşulları Aşı serisinin tamamlanmaması

Maternal HBV düzeyinin bulaşa etkisi HBV DNA < 150 pg/ml (1.1 x 10 7 IU/mL) = %0 bulaş HBV DNA > 150 pg/ml = %32 bulaş del Canho R, Vaccine. 1997

Virologic factors associated with failure to passive active immunoprophylaxis in infants born to HBsAg-positive mothers Zou H et al, J Viral hep 2012 Summary. In infants born to hepatitis B surface antigen (HBsAg) positive mothers, failure after passive active immunization still occurs. The role of maternal hepatitis B DNA level and other risk factors in this setting remains unclear. This study retrospectively evaluated virologic and other risk factors associated with immunoprophylaxis failure in infants born to HBsAg-positive mothers. Between January 2007 and March 2010, we reviewed the clinical and virologic tests in 869 mother infant pairs. All infants received the identical passive active immunization schedule after birth. The failure infants (HBsAg positive at 7 12 months of age) were compared to infants who were HBsAg negative when tested during this time period. Among 869 infants, 27 (3.1%) infants were immunoprophylaxis failures and the other 842 (96.9%) infants remained HBsAg negative. When mothers pre-delivery HBV DNA levels were stratified to <6, 6 6.99, 7 7.99 and 8 log10 copies/ml, the corresponding rates of immunoprophylaxis failure were 0%, 3.2% (3/95), 6.7% (19/282) and 7.6% (5/66), respectively (P < 0.001 for the trend). All failure infants were born to hepatitis B e antigen (HBeAg) positive mothers. Multivariate logistic regression analysis identified maternal HBV DNA levels [odds ratio (OR) = 1.88, 95% confidence interval (CI): 1.07 3.30] and detectable HBV DNA in the cord blood (OR = 39.67, 95% CI: 14.22 110.64) as independent risk factors for immunoprophylaxis failure. All failure infants were born to HBeAg-positive mothers with HBV DNA levels 6 log10 copies/ml. The presence of HBV DNA in cord blood predicted failure to passive active immunization.

Expert consensus from the First International Symposium on Hepatitis B Infection in Special Populations An Algorithm for Risk Assessment and Intervention of Mother to Child Transmission of Hepatitis B Virus 3. Trim.da HBV DNA > 6 log10 copy/ml (> 200,000 IU/mL) antiviral profilaksi Pan CQ. Clin Gastroenterol Hepatol 2012

Perinatal bulaşı önlediğine dair yeterli veri yok Retrospektif çalışma HBeAg pozitif anneden 569 yenidoğan Vajinal doğuma enf %5.94 Acil C/S ile enf % 8.51 Elektif C/S ile enf %2.12 Zou H, Hepatology 2010

10 RKÇ LAM grubundaki yenidoğanlarda intrauterin enf. %13.0 23.7 düşük Çalışmalar heterojen, sayılar düşük, kalite sınırlı Shi Obstet Gynecol 2010;116:147 59

İlaç IFN alfa-2b PegIFN alfa-2a Adefovir Entecavir Lamivudine Telbivudine Tenofovir Gebelik kategorisi C C C C C B B

Doğumdan bir ay önce verilen LAM, HBV DNA bulaşını tarihsel kontrollere göre %28 den %12.5 e azaltmış (OR: 2.9; 95% CI: 0.29-28.0) Tümüne standart profilaksi uygulanmış Yüksek maternal viremi aşı başarısızlığıyla ilişkili bulunmuş LAM a bağlı herhangi bir yan etki saptanmamış van Zonneveld M, et al. J Viral Hepat. 2003;10:294-297.

From 32 ± 2 weeks of To 4 weeks gestation postpartum HBsAg-positive pregnant LAM 100 mg/day (n = 56) women, HBV DNA > 1000 meq/ml Placebo (n= 58) (N = 114) All infants received HBV vaccine (10 g/0.5ml) and HBIG (200 IU, single dose) Primary endpoint: HBsAgpositive infant at 1 year Secondary endpoint: HBsAb+, HBV DNA+ Improved outcomes for the infants receiving LAM Infant Status at 52 Wks, % LAM (n = 56) Placebo (n = 59) P Value HBsAg positive 18 39.014 HBV DNA positive 20 46.003 HBsAb positive 84 61.008 Xu WM, et al. J Viral Hepat 2009;16: 94 103.

135 Gebe ikinci (101 of 135) veya üçüncü trim.da (34 of 135) telbuvidin > 3 log10 copy/ml HBV DNA düşüşü ; 33% ünde doğumda HBV DNA<500copy/mL Postpartum tedaviyi bırakan 88 hastada tedavi öncesi düzeye yükseliş Han GJ of Hepatol 2011. HBsAg-positive pregnant women, HBV DNA > HBV DNA > 6 x 10 6 copies/ml Han G AASLD 2010;. From 20-32 wks antepartum Telbivudine 600 mg/day (n = 95) No therapy (n= 95) To 4 weeks postpartum All infants received HBV vaccine series and HBIG (200 IU, single dose) Infant Status at 28 Wks, % TBV (n = 95) No Rx (n = 92) P Value HBsAg+ (with or without HBV 2.11 13.04.004 DNA) --Lower risk of postpartum ALT flare in telbivudine group (7.45% vs 18.48%; P =.025) --Postpartum ALT flare in 12.73% of telbivudine-treated patients after treatment discontinuation at Week 4 --No cases of severe hepatitis (ALT > 10 x upper limit of normal)

Lam, LTD.Postpartum kesildiğinde kalıcı viral yanıt yok Hastaların %70 i immuntoleran

Net veri yok Değişim Lam, TDF, LTD Yakın takiple tdv kesilmesi İleri KC hast. fibrozis flare Hastanın tercihi

Sadece bulaşı önlemek için başlanmışsa Tedavi 28-30. haftadan doğum sonrası 4 haftaya (EASL 3ay) kadar Hastanın durumuna göre devam---kes Doğum sonrası 1. 3. ve 6 aylarda ALT ve HBV DNA Tedavi gebelikte veya son trim.da herhangi bir nedenle kesildiyse sıkı takip hepatik flare HBV-M (HBsAg, HBeAg, anti-hbe) ve HBV DNA doğumda ve ilk 7 ayda Gebelik öncesi karaciğer sirozu varsa antiviral tedavi öncelikli (LAM, TDF veya LdT) TDF süte geçer ancak biyoyararlanımı çok düşük min maruziyet

TEDAVİ ALGORİTMASI

Planlı gebelik süre belli-inf?! INF sonrası en az 6 ay beklet Hafif hastalık, düşük viremi Tedavi öncesi hamilelik Orta düzey hastalık, siroz yok Hamilelik öncesi tedavi ; cevap varsa hamilelik öncesi tedaviyi stopla İlerlemiş karaciğer hastalığı Gebelik öncesi ve süresince tedavi. Doğum sonrası tdv devam Orta derece karaciğer hastalığı, yüksek viremi Son trim. da B grubu ilaç tedavisi, doğum sonrası stop Wedemeyer H, et al. Dtsch Med Wochenschr. 2007;132:1775-1782. EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol. Curr Hep Report 2012

Tüm HBsAg pozitif anne ve bebeklerinin tespiti Doğum sonrası 12 saat içinde HBIG ve ilk doz aşının yapılması Eşlerin ve ailede birlikte yaşıyanların aşılanması Perinatal HBV bulaşının önlenmesi Aktif surveyans ve kalitenin iyileştirilmesi Bebeklerin 3 doz aşısının tamamlanması ve antikor yanıtının ölçülmesi

İyi seneler