T.C. Sağlık Bakanlığı Bakırköy Doğumevi Kadın ve Çocuk Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi. Klinik Şefi: Gyn. Op. Dr. Ali İsmet Tekirdağ

T.C. Sağlık Bakanlığı Bakırköy Doğumevi Kadın ve Çocuk Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi Klinik Şefi: Gyn. Op. Dr. Ali İsmet Tekirdağ 1

SON TRİMESTER GEBELERDE, REKTO-VAJİNAL FLORADA GRUP B STREPTOKOK TAŞIYICILIĞI SIKLIĞI VE ANTİBİYOTİK DUYARLILIĞININ ARAŞTIRILMASI Dr. Mehmet Can Keven (Uzmanlık Tezi) İstanbul 2005 İÇİNDEKİLER 2

GİRİŞ VE AMAÇ...1 GENEL BİLGİLER...2 GEREÇ YÖNTEM...21 BULGULAR....24 TARTIŞMA.....30 ÖZET.....36 KAYNAKLAR.....37 3

ÖNSÖZ Kadın hastalıkları ve doğum asistanlığım süresince bilgi ve deneyimlerini daima bizimle paylaşan, karşılaştığımız sorunlarda her zaman öce bizi dinleyen ve doğru yolu gösteren, tez çalışmamın oluşumunda, yönlendirilmesinde bilgilerini ve yardımlarını esirgemeyen, hayatım boyunca saygıyla anacağım Klinik şefim sayın Op. Dr. Ali İsmet Tekirdağ a, ayrıca eğitimime katkıda bulunan ve bu süreç boyunca bizlere gösterdikleri sabır nedeniyle klinik şeflerimiz sayın Doç. Dr. Ahmet Gülkılık, sayın Op.Dr.Cemal Ark ve sayın Op.Dr.Yavuz Ceylan a ve başhekim sayın Uzm. Dr. Hüseyin Aldemir e teşekkürü borç bilirim. Tez çalışmamda desteğini hiç esirgemeyen Op. Dr. İbrahim Polat a, kültür örneklerini değerlendiren sayın Uzm. Dr Şükufe Diren e kültür örneklerini toplamamda yardımcı olan Dr. İlker Sözen e ve Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Çocuk Hastalıkları Hastanesi Mikrobiyoloji Laboratuarı çalışanlarına, dört yıllık uzmanlık eğitimim boyunca karşılıklı anlayış ve uyum içinde çalıştığımız asistan, uzman, hemşire ve ebe arkadaşlarıma, bana sonsuz destek veren eşime Teşekkür ederim. Dr. Mehmet Can Keven 4

GİRİŞ ve AMAÇ İnsanların genitoüriner ve gastrointestinal sistemlerinde normal flora üyesi olarak bulunan Streptococcus agalactiae (Grup B Streptokok) nın insanda oluşturduğu infeksiyon olguları, 1930 lu yıllardan itibaren yayınlanmaya başlanmıştır. Amerika Birleşik devletlerinde 1970 li yıllarda %20-50 mortalite ile seyreden neonatal infeksiyonlara yol açması ile, dikkatler bu mikroorganizmanın üzerinde toplanmış ve yenidoğanda oluşabilecek infeksiyonları önlemeye yönelik olarak Obstetrik ve Jinekoloji Amerikan Koleji (American College of Obstetricians and Gynecologist) ve Hastalık Kontrol ve Önleme merkezi (The Center Disease Control and Prevention) tarafından stratejiler geliştirilmiştir. Grup B Streptokok yenidoğanda menenjit ve sepsiste esas etyolojik faktördür. Ayrıca erişkinlerde doğum sonu endometrit, maternal üriner sistem infeksiyonları, doğum öcesi, doğum ve doğum sonrası bakteriyemi, korioamnionit ve lohusa infeksiyonların da başlıca etkenidir(16). Yapılan çalışmalarda yenidoğanda Grup B Streptokok infeksiyon riskinin maternal Grup B Streptokok kolonizasyon yoğunluğu ile direk ilişkili olduğu saptanmıştır. Ülkemizde, %1.63-37.2 gibi geniş bir aralıkta rektovajinal Grup B Streptokok kolonizasyonu olduğunu bildiren çalışmalar vardır(23, 24, 25, 26, 27, 28). Grup B Streptokok rektovajinal kolonizasyonuna bağlı olarak her 1000 doğumdan 0.7-3.7 arasında yenidoğan infeksiyonu gelişebilmekte ve bu infeksiyonların %90 ının ilk 24 saatte, %95 inin yaşamın ilk üç gününde görüldüğü bildirilmektedir(32). Bu çalışma ile Sağlık Bakanlığı Bakırköy Doğumevi Kadın ve Çocuk Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi doğumhanesine kabul edilen gebelerde Grup B Streptokok kolonizasyon sıklığını, kolonizasyon sıklığında etkili faktörleri ve üretilen Grup B Streptokok ların antibiyotik direnç paternlerinin ortaya konması amaçlanmıştır. 5

GENEL BİLGİLER Streptokokkus, Streptococcaceae ailesinde yer alan, insanlarda oluşturdukları ciddi infeksiyonlar ve komplikasyonlar nedeniyle önem taşıyan gram pozitif bakterilerdir. Streptokoklar kapsül polisakkarit antijenine göre A dan V ye kadar gruplandırılmıştır ve bunlardan A, B, C, D, E, F ve G grubunda olanlar insanlarda infeksiyon etkenidir. A grubu streptokoklar insanda en çok infeksiyon oluşturan ve tıbbi önemi en fazla olan grup olmakla beraber son yıllarda diğer gruplarda önem kazanmaktadır (1-3). Streptokoklar ilk kez Rivolta tarafından 1873 yılında hasta atların lezyonlarında görülmüştür. Bilroth ve Erlich 1874 yılında insanda infekte yara pürülan eksudalarında zincir yaparak üreyen kok şeklindeki mikroorganizmaları streptokok olarak tarif etmiştir. Pasteur 1879 da lohusalık dönemi sepsisli bir kadının kan kültüründen bu mikroorganizmayı izole etmiş. Ogston ise irin den streptokokları izole etmiş ve cerahat etkeni olduğunu açıklamıştır. Robert Koch ise bu mikroorganizmanın erizipel lezyonlarında daima olduğunu saptamıştır. Feshleisen 1882-1883 de bu mikroorganizmayı saf kültür olarak erizipelli hastaların lezyonlarından izole etmiş ve gönüllü kişilerde erizipel meydana getirmiştir. Rosenbach 1884 yılında Piyojenik Streptokok tanımlaması yapmıştır (4,5,6). Streptokoklar 1919 yılında Brown tarafından kanlı agarda yaptıkları hemoliz tipine göre alfa, beta, gama hemolitik olarak ilk defa sistematik olarak sınıflandırılmıştır(6). Lancefield, 1933 yılında streptokokların hücre duvarında bulunan polisakkarit yapıda suda erir C maddesinden yararlanarak presipitasyon testi ile bu mikroorganizmayı A dan V ye kadar gruplandırmıştır(4,5,6). 1937 de Sherman tarafından yapılan sınıflandırmada streptokoklar fizyolojik ve biyokimyasal özelliklerine göre pyojenik, viridan, laktik ve enterokok olarak dört gruba ayrılmıştır (3). 6

Streptokokların Genel Mikrobiyojik Özellikleri Bakteri aleminde Streptokok lar, Streptococcaceae ailesinde yer alır. Bu ailede yer alan bakteriler çeşitli uzunlukta zincirler, bazende tetratlar yapan, gram pozitif, yuvarlak yada ovoid, katalaz negatif, sitokrom negatif sporsuz, hareketsiz mikroorganizmalardır. Streptokoklar tipik olarak bir çizgi boyunca bölünerek üredikleri için zincir yapma alışkanlığındadırlar. Streptokoklar hyalüronik asit yapıda bir kapsül bulundurmaktadır. Kapsül, konakçı organizmadan yeni ayrıldıklarında ve zengin besiyerlerinde ürediklerinde belirgindir. Besiyerinde üretilme sürdürüldüğünde kapsül ortadan kalkar. Streptokoklar hücre çeperinden kaynaklanarak kapsülden dışarı çıkan tüy görünümünde pili oluştururlar. Bunlar lipoteikoik asit ile kaplıdır ve bakterilerin epitel hücrelerine tutunmasında rol oynarlar. Kapsül antifagositiktir ancak yüzeyde bulunan M proteini fagositozdan korunmada daha önemli rolü vardır. Anti M antikorları bakterinin organizmada yayılıp çoğalmasını önler(1,2,5,7). Streptokoklar fakültatif anaerop bakterilerdir, 35-37 o C de ve ph 7.4-7.6 da ürerler. Basit besiyerlerindede üreyebilmektedirler. Kanlı agar besiyerinde streptokoklar mukoid (kapsül özelliğinden dolayı), mat veya parlak; 0.5-1mm çapında koloniler yapar. Koloniler etrafında da hemoliz yapma özelliklerine göre tam hemoliz (Beta hemoliz, Parlak), yarım hemoliz (Alfa hemoliz,yeşil) yada hiç hemoliz olmadığı görülür(2,7). Ağız, boğaz, burun, deri, sindirim sistemi, genital sistem normal florasında bulunabilen streptokoklar insanda çok çeşitli hastalıklar meydana getirebilmektedir. Streptokokal farenjit, impetigo, bakteriyel endokardit, idrar yolu infeksiyonları yanında akut romatizmal ateş ve akut glomerülonefrit gibi postinfeksiyöz sendromlarada yol açabilmektedir(5,7). Sınıflandırma Bergey in Tanımlayıcı Bakteriyoloji El Kitabına (Bergey s Manual of Determinative Bacteriology) göre Streptococcaceae ailesinde 10 cins (genus) yer almaktadır. 7

Bunlar: 1.) Aeococcus 6.)Peptococcus 2.) Gemella 7.)Ruminococcus 3.) Leuconostoc 8.)Peptostreptococcus 4.) Pediococcus 9.Coprococcus 5.)Streptococcuc 10.)Sarcina olarak bilinmektedir(1). Sınıflandırmada streptokokların çeşitli özelliklerinden faydalanılmıştır. 1.)Hemolitik aktivite: Streptokokların kanlı besiyerinde ürerken eritrositler üzerinde gösterdikleri hemoliz özelliklerine göre ilk defa Brown tarafından sınıflandırılmıştır. Eritrositlerin parçalanmasında suda erir hemolitik bir madde olan hemolizin (streptolizin) sorumludur. a.) Beta hemolitik streptokoklar: Bu grubun kolonileri kanlı besiyerinde eritrositleri tamamen parçalanmakta hemoglobin serbest hale geçmekte ve şeffaf hemoliz bölgeleri oluşturmaktadır. b.) Alfa hemolitik streptokoklar: Bu gruptaki koloniler ise kanlı besiyerinde eritrositleri tamamen parçalanmamakta ve hemoglobin kısmen serbest hale geçmektedir ve yeşil renkli hemoliz bölgeleri oluşturmaktadır. c.) Non-hemolitik (Gama Hemolitik) streptokoklar: Bu gruptaki koloniler Hemolizin salgılamazlar ve kanlı besiyerinde hemoliz oluşturmazlar. İnsanda özellikle beta hemolitik olan streptokoklar infeksiyonlar oluşturmaktadır ve günümüzde hemoliz ile ayırım hala kullanılan yararlı bir sınıflandırmadır(3,4,6,8) 2.) Sherman sınılaması: Sherman 1937 de streptokokları üreyebildikleri ısı derecelerine, bazı biyokimyasal özellikleri ve hemolitik aktivitelerine ve antijen yapılarına göre 4 gruba ayırmıştır(3) a.)piyojenik streptokoklar b.)viridans streptokoklar c.)laktik streptokoklar d.)enterokoklar 8

Pyojenik streptokokların hepsi beta hemolitiktir ve Lancefield sınıflandırmasında A, B, C, D, E, F, G ve H grupları bu gruptadır. Viridans streptokoklar alfa hemolitik streptokolardır ve nazofarinks, gingiva, gastrointestinal sistem ve kadın genital sistemlerinde yerleşirler. Bu grup bakteriler sellülit, menenjit, safra yolları, karın içi infeksiyonları, dental hastalıklar, Subakut bakteriyel endokardit gelişiminden sorumlu olabilmektedir. Streptokokus laktis: Endüstiride önemli bakterilerdir. Enterokoklar: Genellikle hemoliz yapmazlar ve Lancefield D grubunda yer alırlar. 3.) Lancefield sınıflandırması: Bu sınıflandırma streptokoklar hücre duvarında bulunan polisakkarit yapıda suda erir C karbonhidratının antijenik özelliklerine göre A, B, C...V olarak gruplara ayrılmıştır. A, B, C, D, F ve G grubu streptokoklar insanda genellikle hastalık yaparken E, K, L, P, U ve V grupları ise insanda oldukça seyrek olarak rastlanmaktadır(1,9). Klinik Önemi Olan Streptokoklar 1.) A grubu streptokoklar (S. pyogenes): Beta hemolitik streptokoklardır. İnsanda lokal veya sistemik infeksiyonlara neden olurlar. Ayrıca poststreptokoksik akut romatizmal ateş, akut glomerülonefrit gibi immünoljik hastalıklara neden olur. Akut farenjit, deri infeksiyonları, püerperal ateş ve kızıl bu grup tarfından oluşturulan infeksiyonlardır. Postsreptokoksik akut romatizmal ateş, genelde üst solunum yolu infeksiyonunu takip ederken ; akut glomerülonefrit genellikle cilt infeksiyonlarından sonra meydana gelmektedir(3, 10) 2.) B grubu streptokoklar (S. agalaciae): Beta hemolitik streptokoklardır. Daha çok yenidoğanda pnömoni, sepsis ve menenjit gelişiminden sorumludurlar. Ayrıca yara yeri infeksiyonları, osteomyelit, pyojenik artrit, sellülit ve idrar yolu infeksiyonlarına yol açabilmektedirler(3). 3.) C grubu streptokoklar: Çocuklarda üst solunum yolu, erişkinlerde nadirde olsa genital sistem infeksiyonları ve yara yeri infeksiyonlarından sorumludur(11). 9

4.) D grubu streptokoklar: Barsak normal flora üyesidirler. Bu grupta en sık infeksiyon yapan tür S fecalis tir. Batın içi abseler, endokardit, idrar yolu infeksiyonları, deküpitis ülserleri, kolesistit (E coli den sonra ikici en sık etken), menenjit, hastane kaynaklı pnömoni, sepsis gibi infeksiyonlara yol açmaktadır(3,11) 5.) F grubu streptokolar: İnsanda nadiren infeksiyon oluştururlar(12) 6.) G grubu streptokoklar: yara yeri infeksiyonu, puerperal infeksiyonlara ve farenjit epidemilerine yol açarlar(12). 7.) S. viridans: İnsan normal ağız florasında bulunurlar. Diş ve diş eti hastalıkları yanında subakut bakteriel endokardit, beyin absesi, genitoüriner infeksiyonlara yol açabilmektedir(3). Grup B Streptokok İnfeksiyonları Giriş ve Tarihçe Grup B streptokoklarla ( Streptococcus agalactiae) ilgili çalışmalar 1931 yılında Dr Joseph Smadel tarafından başlatılmıştır. Aynı yıllarda Rebecca Lancefield da, günümüzde kendi adıyla tanımlanan bir yöntemle beta hemolitik streptokokları sınıflandırmıştır. Bu yöntem o yıllarda puerperal sepsisin en sık etkeni olan A grubu beta hemolitik streptokoklarla (S pyogenes), komplikasyonsuz seyreden doğumlardan sonra izole edilen B grubu streptokokların (S agalactiae) ayırımında kullanılmıştır(33). 1935 yılında Fry tarafından Grup B streptokoklara (GBS) bağlı fatal puerperal sepsis tanımlanıncaya kada Grup B Streptokok ların insanda nonpatojen normal flora üyesi mikroorganizmalar olduğu düşünülmüştür. Farinks, gastrointestinal sistem ve vajen florasında bulunabilen bu bakterilerin 1970 li yıllardan itibaren yenidoğanlarda ve infantlarda gelişen sepsis ve menenjitlerde sıklıkla izole edilmesinin nedeni henüz anlaşılamamıştır (34,35). Gebelikle ilişkili grup B streptokok infeksiyonu doğum sırasında veya doğumdan hemen sonra erken dönemde hem annede hem bebekte ciddi infeksiyonlara yol açabilir(4). İlk 3 ayda Grup B Streptokok ların infeksiyonu nedeniyle kaybedilen infantların oranı her 1000 canlı doğumda 1.8 dir(37). Ayrıca son yıllarda hamile olmayan erişkinlerdeki invaziv Grup B Streptokok infeksiyonu sıklığı da artmıştır(37, 38). 10

Epidemiyoloji Grup B Streptokok infeksiyonları 1970 li yıllardan itibaren özellikle gelişmiş ülkelerde daha sık olarak görülmeye başlamıştır(36). Yaşamın ilk haftalarında görülen sepsis ve menenjitlerden sıklıkla izole edilmektedir. Grup B Streptokok a bağlı neonatal menenjit ve sepsis insidansı bölgesel farklılıklar göstermekle beraber her 1000 canlı doğumda 0.5-3 arasında rastlanır(36). Erişkinlerde genital bölge ve gastrointestinal sistemde kolonize olabilen bu mikroorganizmalar gebe kadınlarda erken doğuma ve perinatal bulaşa neden olabilmektedir(36, 40). ABD de kadınların yaklaşık %20 sinde genital sistem Grup B Streptokok ile kolonizedir(34). Grup B Streptokok kolonizasyon aralıklı (intermittan) olabilmektedir; gebeliğin ortasında Grup B Streptokok ile kolonize olanların 1/3 doğum sırasında kolonize olmadığı görülmüştür, buna karşın başlangıçta kolonize olmayanların %5-15 inin doğum sırasında kolonize olduğu saptanmıştır(40). Gebe olmayan erişkinlerdeki invaziv Grup B Streptokok enfeksiyonu sıklığı son yıllarda 4 kat artarak 100.000 de 4.1-7.2 seviyelerine gelmiştir(38). Özellikle Amerika Birleşik Devletlerin de yenidoğan Grup B Streptokok infeksiyonlarındaki azalma gözönünde bulundurulduğunda invaziv Grup B Streptokok infeksiyonlarının 2/3 ünün gebelikle ilişkisi olmayan erişkinlerde geliştiği saptanmıştır(38). Görülme oranı yaşla birlikte artmakta ve siyah ırkta beyazlara göre daha sık görülmektedir(41). Grup B Streptokok infeksiyonu diabetlilerde 10.5 kat, kanserlilerde 16.5 kat artmaktadır. Ülkemizde Grup B Streptokok kolonizasyonu %5-14 olarak saptanmıştır(35). Orofaringeal kolonizasyon normal populasyonda %5 olmakla beraber homoseksüel erkeklerde bu oran %20 ye çıkmaktadır(42). S.agalactiae, kapsül polisakkaritine göre 9 serotipe ayrılır: Serotip Ia, Ib, II-VIII. ABD ve Avrupa kaynaklı verilere göre klinik izolatların %86-90 ını Ia, II, III ve V serotipleri oluşturmaktadır. Japonyada ise en sık serotip IV ve VIII ile kolonizasyon görülmektedir. Son on yılda serotip V ile gelişen enfeksiyonların ortaya çıkması Grup B Streptokok kolonizasyonunun değişen epidemiyolojisine işaret etmektedir(43). 11

Mikrobiyoloji Grup B streptokoklar katalaz negatif, fakültatif anaerob, gram pozitif diplokoklardır. Koyun kanlı agarda 3-4mm büyüklüğünde gri-beyaz renkli koloniler yaparlar(35). Genellikle Beta hemolitiktirler(43). Günümüzde B grubuna özgül antijenik yapıları belirlemek üzere indirek immünfloresans, zıt yönlü immünelektroforez, lateks aglütinasyon, stafilokokal koaglütinasyon ve ELİSA gibi teknikler kullanılmaktadır. En sık olarak Lateks aglütinasyon testi kullanılır(43). Doğrudan koyun kanlı agar plağına ekim yapıldığında sadece yoğun kolonizasyon saptanabileceğinden gebe kadınlarda tarama amacıyla alınan vajinal ve rektal sürüntü örnekleri selektif buyyon besiyerlerine ekilmelidir(36). Hastalık Kontrol ve Önleme merkezi (The Center Disease Control and Prevention) normal flora elemanlarını baskılamak amacıyla Kolistin, Nalidiksik asit veya Gentamisin ve Nalidiksik asit içeren Todd-Hewitt besiyerinin kullanılmasını önermektedir. Alınan örnekler 18-24 saat inkübe edildikten sonra koyun kanlı agara pasaj yapılır. Koyun kanlı agar plakları 24 saatlik inkübasyondan sonra değerlendirilir, üreme olmazsa 24 saat daha inkübe edilerek tekrar değerlendirilir(44). S agalactiae tarafından üretilen CAMP (Christie, Atkins, MuncPeterson) faktörü, S aureus tarafından üretilen beta hemolizinin oluşturduğu Beta hemolize sinerjik etki yaparak hemoliz zonunun genişlemesine yol açar. CAMP testi oldukça duyarlı bir tessttir. Non-hemolitik görünen suşları bile CAMP testi pozitif olabilir(45). Grup B Streptokok lar Basitrasine ve Trimetoprim-Sülfometaksazole(TMP-SXT) dirençlidir. Grup B Streptokok lar polisakkarit yapıdaki kapsüler antijenlerine göre çeşitli serotiplere ayrılırlar ve Ia, Ib, II, V ve VIII serotipleri invaziv infeksiyonlardan en sık izole edilenlerdir(35). Patogenez Genital kanalı Grup B Streptokok ile kolonize olan annelerin bebekleri % 50 si Grup B Streptokok ile kolonize olur. Kolonize olan yenidoğanların %98 i asemptomatiktir, %1-2 sinde ise ilk haftalarda sepsis, pnömoni menenjit gibi neonatal infeksiyonlar görülür(33). Yetişkin kadınlarda Grup B Streptokok ile vajinal kolonizasyon oranı ve kolonize gebelerin yenidoğanlara bu mikroorganizmayı bulaştırma riski yüksek olmasına rağmen az sayıda 12

yenidoğanda invaziv infeksiyon görülmesi, belirli suşların yada konağın bağışıklık sistemindeki bir defektin infeksiyonun klinik belirtilerinin ortaya çıkmasına neden olduğunu düşündürmektedir(35). Anneden transplasental olarak geçen antikorlar olmasına rağmen yenidoğan döneminde Grup B Streptokok infeksiyonlarının görülüyor olması, bu hastalığın patogenezinin S pneumoniae, N menengitidis ve H influenzaea tipb gibi kapsüllü bakterilerden farklı olduğunu düşündürmektedir(46). Grup B Streptokok ile infekte olan yenidoğanların annelerinin serumlarında Grup B Streptokok ye karşı antikor titrelerinin düşük olduğunun saptanmış olmasıda hastalık patogenezini açıklamaya katkıda bulunmaktadır(46). Grup B Streptokok infeksiyonlarının patogenezinde en önemli olan konakçı faktörü yaştır. Yaşlılarda Grup B Streptokok infeksiyonunun daha sık görülmesinin yaşla birlikte bu mikroorganizmaya karşı olan immünitenin azalmasından mı, yoksa altta yatan hastalıklardan mı kaynaklandığı henüz tam olarak aydınlatılamamıştır. Grup B Streptokokların Virulans Faktörleri Kapsül: Grup B Streptokok ların en önemli virulans faktörleri kapsülleridir. İnvaziv infeksiyonlardan izole edilen tüm suşların çoğunluğu kapsüllüdür. Maternal antikapsüler antikor seviyesinin düşüklüğü ile invaziv Grup B Streptokok infeksiyonu arasında yakın ilişki gösterilmiştir(43). Kapsüler polisakkarit, aktivite kompleman faktör C3b nin Grup B Streptokok üzerine yapışmasını engeller ve alternatif yol ağı aktive olamaz(48). Bu bulgular polisakkarit aşılarının veya polisakkarit-protein konjuge aşıların geliştirilmesine zemin hazırlamıştır(46). Hemolizin: Erken başlangıçlı Grup B Streptokok nin en önemli klinik prezantasyonu ciddi pnömonidir. Yapılan çalışmalarda hemolizinin aslında bir sitolizin olduğu ve pulmoner epitel üzerine sitopatik etkisi nedeniyle pnömoniye yol açtığı gösterilmiştir(49). C-Protein: Grup B Streptokok ların en iyi bilinen yüzey proteinlerinden birisi C-protein kompleksidir. Bu kompleks birbirinden bağımsız olarak eksprese edilen alfa ve beta antijenlerinden oluşur. C-protein klinik izolatların 13

%40-60 da bulunur(18). Alfa ve Beta C proteinleri Grup B Streptokok ların fagositozdan korunmasını sağlar(43). C5a peptidaz: Bir yüzey proteini olup, kemotaktik bir kompleman proteini olan C5A yı parçalar ve lökositlerin enfeksiyon bölgesinde toplanmasını engeller(43). CAMP faktörü: CAMP faktörü önceden S aureus un beta, hemolizini ile karşılaşan eritrositlerin membranlarını eritir. Membran hasarı oluşturma etkisi yanısıra Ig M ve Ig G nin Fc kısımları ile etkileşime girer(43). Hyaluronat liyaz: Hyalüronik asit, konnektif dokunun major komponentidir. Hyaluronat liyaz bu yapıdaki glikozit bağları parçalar. Ancak bu etkinin patogenezdeki yeri tam olarak anlaşılamamıştır(43). Lipoteikoik asit. Lipoteikoik asit, Grup B Streptokok un insan hücrelerine tutunmasını ve monositlerden sitokinler salınmasını sağlayan bir yüzey komponentidir(43). Bu faktörlerin dışında Grup B Streptokok ların proteaz ve nükleaz aktiviteleri gösterdikleri de saptanmıştır ancak patogenezdeki rolü henüz saptanamamıştır(43). Sonuçta, mikroorganizma ile karşılaşan konakta kolonizasyon veya invaziv infeksiyon gelişmesini belirleyen, konakçı faktörlerinin ve mikroorganizmanın etkileşimidir. Klinik Neonatal İnfeksiyonlar 1970 li yıllardan itibaren neonatal Grup B Streptokok infeksiyonlarda görülen artışın ikili dağılım gösterdiği saptanmıştır. Doğumdan sonra ilk 6 gün içinde yenidoğanda gelişen infeksiyon erken başlangıçlı neonatal infeksiyon, 7 gün 3 ay içinde gelişen enfeksiyonlar geç başlangıçlı neonatal infeksiyon olarak tanımlanmıştır(42). 3 aydan sonra görülen infeksiyonlar ise tüm geç başlangıçlı infeksiyonların %10-15 ini oluşturmaktadır ve erken infantlık dönemi sonrası görülen infeksiyonlar başlığı altında incelenmektedir (42). Bu infeksiyonlar genellikle prematürite nedeniyle uzun süre hastanede kalan bebeklerde veya gizli bakteriyemi şeklinde sağlıklı infantlarda görülebilmektedir(51). Neonatal infeksiyonların %15 i erken başlangıçlıdır. 14

Erken ve geç başlangıçlı infeksiyonların geçiş yolları, risk faktörleri ve klinik presentasyonları farklıdır(34). Erken başlangıçlı neonatal infeksiyon: Hamile kadınların %10-30 u Grup B Streptokok ile kolonizedir, doğum sırasında yenidoğanların yaklaşık yarısı kolonize olur(34). Kolonize olan annelerin %1-2 sinin bebeğinde erken neonatal infeksiyon görülür(34). Kolonize olan gebelerde aşağıdan yukarı yayılım amniyotik infeksiyona, erken membran rüptürüne ve erken doğuma neden olabilmektedir, ayrıca maternal sepsise nadiren de menenjite yol açabilir(36). Anneden bebeğe Grup B Streptokok geçişini arttıran risk faktörleri; - Doğum sırasında 38 C ve üzerinde ateş olması, - Erken doğum - Erken membran rüptürü (18 saatten uzun olduğunda ), - Gebeliğin herhangi bir döneminde GBS bateriürisi olması, - Daha önce bebeğinde erken başlangıçlı GBS enfeksiyonu görülmesi, - 20 yaştan küçük olması, - Siyah ırktan olması olarak sıralanmaktadır(46). Gebelik sırasında Grup B Streptokok bakteriürisi olması genital kanalda yoğun kolonizasyon olduğunu göstermektedir(36). Erken başlangıçlı infeksiyonlarda yenidoğanlar mikroorganizmayla kolonize annenin doğum kanalından geçerken veya infekte amniyon sıvısını aspire ederek karşılaşmaktadır(36). Erken başlangıçlı neonatal infeksiyonların dörtte üçü doğumdan sonraki ilk 24 saatte görülmektedir(34). Erken doğan bebeklerde zamanında doğanlara göre daha sık infeksiyon görülür. Uykuya meyil, beslenmede zorluk, sarılık, anormal vücut sıcaklığı, solukluk, hipotansiyon gibi nonspesifik belirti ve bulgular görülebilir(42). Erken başlangıçlı infeksiyon, olguların % 60 ında bakteriemi, %30 unda pnömoni ve %10 unda menenjit şeklinde seyreder(10). Erken başlangıçlı Grup B Streptokok enfeksiyonlarında ölüm oranı %4.5 tir (39). Geç başlangıçlı neonatal infeksiyonlar: Doğumdan sonra ilk hafta ile 3 ay arasında görülen infeksiyonlar olarak tanımlanmakla birlikte ortalama 24 15

gün içinde görülen infeksiyonlardır(42). Geç başlangıçlı neonatal infeksiyonda yer alan mekanizmalar erken başlangıçlı formun tersine henüz tam anlaşılamamıştır. Erken başlangıçlı infeksiyonlardan farklı olarak maternal obstetrik komplikasyonlar daha az görülür(42). Bazı olgularda genital kanalda yoğun Grup B Streptokok kolonizasyonu saptanmıştır ancak tüm olguların yaklaşık yarısında mikroorganizmanın anneden geçtiği gösterilebilmiştir(34). Diğer potansiyel kaynaklar sağlık çalışanları, aile üyeleri ve bebekle temas eden diğer kişiler olabilir(34). En sık görülen geç neonatal enfeksiyon formları, bakteriemi ve sepsistir(42). Bu infeksiyonlareın%95 den klinik seyirden farklı olarak serotip III sorumludur (35). Uykuya meyil, irritabilite, beslenme güçlüğü, ateş gibi nonspesifik semptomlar olabileceği gibi konvülziyonlar ve septik şok gibi fulminan tablolarlada seyredebilir(42). Kemik ve eklem infeksiyonları da nispeten sık görülen formlardır(42). Daha nadir görülen tutulumlar selülit, adenit, otit, endokardittir(42). Geç başlangıçlı Grup B Streptokok infeksiyonlarında ölüm oranı %2.5 tir(39). Erişkinlerde Görülen İnfeksiyonlar Neonatal menenjit ve sepsisin önemli etkenlerden Grup B Streptokok lar, erişkinlerde de önemli morbidite ve mortalite etkenleri arasındadır(42). ABD de her yıl onbeş yaşın üzerinde 7600 kişinin Grup B Streptokok ile infekte oldğu bildirilmektedir(47). Erişkinlerde invaziv Grup B Streptokok sıklığı yüzbinde 4.1 7.2 olarak hesaplanmıştır; 60 yaşın üzerinde bu oran yüzbinde 18 e çıkmaktadır(38, 47). Gebe olmayan erişkinlerde en sık deri, yumşak doku ve kaynağı belirlenemeyen bakteriyemi şeklinde infeksiyonlar görülür. Diğer tutulumlar üriner sistem infeksiyonu, pnömoni, osteomyelit, septik artrit, endokardit şeklinde sıralanabilir(37). Grup B Streptokok suşlarının tamamına yakını penisiline duyarlı olmasına rağmen erişkin infeksiyonlarında mortalite %20 civarındadır(37, 47). Grup B Streptokok infeksiyonu için erişkinlerde tanımlanmış olan bağımsız risk faktörleri; yaş, diabetes mellitus, böbrek yetmezliği, geçirilmiş serebrovasküler olay ve meme kanseridir(36, 47). 16

Kadınlarda Genital Sistem İnfeksiyonları Erişkin Grup B Streptokok infeksiyonlarının çoğunluğu gebelikle ilişkilidir. Bu infeksiyonların kaynağı genellikle kadın genital sistemidir. Vajende normal flora üyesi olarak yaşayan bu mikroorganizma vajinite neden olmaktadır(42). Gebelik sırasında kolonize olan bakterinin assendan yolla ilerleyerek koryoamnionite yol açması ile erken membran rüptürü gelişebilmektedir(46). Grup B Streptokok, polimikrobiyal enfeksiyon etkenlerinden birisi olarak veya tek başına doğum sonrası erken dönemde görülen endometritlerden sıklıkla izole edilen fakültatif anerop mikroorganizmadır. Endometritin belirti ve bulguları ilk 48 saatte görülür. Pelvik abse, septik tromboemboli ve sepsis gelişme oranları %2 nin altındadır. Grup B Streptokok lar Sezaryan sonrası yara infeksiyonlarına neden olabilir(42). Genital sistemde yoğun kolonizasyon olduğunda bakteriüri ve üriner sistem infeksiyonu görülebilir (36). Deri ve Yumşak Doku İnfeksiyonları Grup B Streptokok lar selülite, dekübit ülserine veya infekte diabetik ayağa neden olabilirler. Bunların bir çalışmada Grup B Streptokok infeksiyonlarının %36 41.7 sini oluşturduğu gösterilmiştir(38, 41, 52, 53). Diabetik ayak infeksiyonlarına genellikle osteomiyelit eşlik etmektedir(6). Dekübit ülserinin Grup B Streptokok infeksiyonu için risk faktörü oluşturduğu gösterilmiştir(47). Meme koruyucu operasyonlar ve radyoterapi sonrası Grup B Streptokok lara bağlı selülit olguları bildirilmiştir(54). Ayrıca meme protezi veya penil protez gibi yabancı cisim bulunan dokularda da selülite neden olabilmektedir(42). Nadiren Grup B Streptokok nin olduğu nekrotizan fasiitis ve toksik şok benzeri sendrom görülebilir(53). Kemik ve Eklem İnfeksiyonları Grup B Streptokok osteomiyeliti en sık komşuluk yoluyla yayılır veya doğrudan inokülasyonla gelişir. En sık ayak kemiklerinde görülür. Genellikle altta yatan vasküler bir yetmezlik ve ülsere lezyonlar bulunur(38). Özellikle lumbosakral bölgeyi tutan vertebral osteomiyelit, osteoartiküler Grup B Streptokok İnfeksiyonlarının sık görülen formlarındandır(38). Grup B 17

Streptokok septik artriti sıklıkla tek eklemi tutar, diz, kalça ve omuz eklemi tutumları diğer eklem tutumlarına göre daha sık görülür(38). Pnömoni Grup B Streptokok lar immün sistemi baskılanmış kişilerde fırsatçı infeksiyonlara yol açabilirler. Kanada dan bildirilen bir çalışmada erişkin Grup B Streptokok infeksiyonlarının %11-14.3 ünün pnömonilerin oluşturduğu görülmüştür(41, 53). Altta yatan hastalıklar genellikle diabetes mellitus ve nörolojik hastalıklardır(42). İnfeksiyonun, aspirasyona bağlı olarak geliştiği düşünülmektedir(38). Üriner Sistem İnfeksiyonu Hamile olmayan erişkin hastaların %5-23 de GBS ile gelişen üriner sistem infeksiyonu görülmektedir(38). Yaşlı hastalarda daha sıktır(53). Genellikle diabetes mellitus, üriner sistem anomalileri, geçirilmiş üriner sistem infeksiyonu, prostat hipertrofisi gibi hazırlayıcı faktörler olabilir(38). Nörojenik mesane, invaziv Grup B Streptokok infeksiyonu gelişmesi için bir risk faktörüdür(47). Menejit Grup B Streptokok infeksiyonlarının sık görülmeyen ancak önemli bir klinik tablosudur (38). Tüm Grup B Streptokok infeksiyonlarının %1.1-4 ünü oluşturur(53, 55). Erişkin menenjit olgularının %4.3 ünü Grup B Streptokok infeksiyonları oluşturmaktadır(55). Olguların %80 inde bakteriyemi görülür, % 8 inde nörolojik sekel kalır ve genellikle sağırlık şeklindedir(38, 42, 55). Ölüm oranı %27-34 tür(38). Endokardit Grup B Streptokok endokarditi, invaziv infeksiyonlarının %2-18 ini oluşturmaktadır(38, 41). Sık görülmemekle birlikte ağır seyreden bir infeksiyondur. Daha çok yaşlı hastalarda, alkolizm, diabetes mellitus, neoplazm gibi kronik immün supresyon yaratan hastalığı olan kişilerde görülür(56). En sık mitral kapak (%48), ikinci sıklıkla aort kapağı(%29) tutulur (42). Olguların yarısında emboliler görülür(56). Penisiline duyarlı bir mikroorganizma olmasına rağmen kapakta destrüksiyona ve embolilere 18

neden olduğundan cerrahi girişimlere neden olabilir(56). Grup B Streptokok endokarditinde mortalite oranı %50 lere kadar çıkabilmektedir(42). Tekrarlayan İnvaziv Grup B Streptokok İnfeksiyonu Grup B Streptokok infeksiyonu geçirenlerin %4.3 ünde hastalık geçirildikten sonraki bir yıl içinde tekrarlayan ataklar olabilir(38, 42). Bu infeksiyonlar genellikle relaps şeklindedir. Başlangıçta veya ilk atakta fark edilmeyen endokardit veya osteomyelit gibi bir odak bakteriyeminin kaynağıdır. Grup B Streptokok infeksiyonu tedavi edildikten sonra tekrar bakteriyemik seyreden hastada mutlaka ekokardiyografi ve benzeri görüntüleme yöntemleriyle odak araştırlmalıdır(38). Tanı Grup B Streptokok ların kan, BOS, idrar gibi steril vücut sıvılarında gösterilmesi ile invaziv Grup B Streptokok infeksiyonu tanısı konur(42). Tarama amacıyla alınan vajinal veya rektal sürüntülerde Grup B Streptokok ların gösterilebilmesi için ise mutlaka selektif besiyerine ekilmesi gerekir. Labaratuarda gerekli işlemlerin yapılabilmesi için Hastalık Kontrol ve Önleme merkezi (The Center Disease Control and Prevention) nin önerdiği şekilde; alınan örneğin üzerinde Grup B Streptokok kültürü için diye belirtimesi gerekir. Örneği vajenden ve rektumdan alınması gereklidir, servikal örnekler uygun değildir. Taşıma besiyerinde bulunan örnekler 10 mikrogram/ml kolistin ve 15 g/ml nalidisik asit veya 8 g/ml gentamisin ve 15 g/ml nalidiksik asit içeren Todd-Hewitt besiyerine ekilir. Diğer uygun ticari besiyerleri Lim veya SBM buyyondur. Selektif buyyon 18-24 saat inkübe edilir ve bu sürenin sonunda koyun kanlı agar plağına pasaj yapılır. 24 saatlik inkübasyonun sonucunda üreme olmamışsa plak 24 saat daha bekletilir. Örneğin doğrudan plağa ekildiği durumlarda ise yoğun bir kolonizasyon yoksa üreme diğer flora elemanları tarafından baskılanacağından üreme fark edilmeyebilir(46). Grup B Streptokok lar koyun kanlı agarda, dar beta hemoliz zonu olan gri-beyaz koloniler yaparlar(42). Katalaz negatif olan ve gram boyamada 19

pozitif koklar şeklinde görülen mikroorganizmalar CAMP testi pozitifliği, SXT ve safra eskülin testi negatifliği ile karakterizedir. Bu özelliklere sahip bakterilerde, hücre duvarında B grubu streptokoklara özgül antijenin varlığı latex aglütinasyon testi ile araştırılır(42). Grup B streptokok olarak tanımlanan bakteriler, polisakkarit yapıdaki kapsül antijenlerine göre serotip Ia,Ib, II-VIII olmak üzere toplam dokuz serotipe ayrılırlar(35, 43). Hızlı tanı yöntemlerinden birisi serumda veya BOS ta Grup B Streptokok lara özgül antijenlerin latex aglütinasyon ile gösterilmesidir. Ancak bu testleri duyarlılıkları ve özgüllükleri düşüktür, ayrıca idrar örnekleri için kullanılmaları önerilmez(42). Riskli gebeleri belirleyebilmek amacıyla intrapartum dönemde uygulanan hızlı tanı testlerinin duyarlılıkları çok düşüktür ve kısa zamanda sonuç alınıyor olmasına rağmen prenatal dönemde uygulanan kültür yöntemlerinin yerine kullanılmamalıdır(46). İntrapartum dönemde yapılan ve negatif sonuçlanan hızlı tanı testi sonuçlarına göre antimikrobiyal proflaksiden asla vazgeçilmemelidir(46). Tedavi Grup B Streptokok lar penisiline duyarlıdır ve infeksiyonu tanısı konduğunda tedavide ilk seçenek penisilin olmalıdır(42). Grup B Streptokok ların penisilin için minimal inhibitör konsantrasyonları (MİK) grup A beta hemolitik streptokoklardan 4-8 kat daha yüksektir(38). GBS lar için penisilin MİK değerleri 0.04 g/ml-0.16 g/ml olarak bildirilmektedir(53, 55). Duyarlı olduğu diğer antibiyotikler ampisilin, vankomisin, taikoplanin, birinci, ikinci ve üçüncü kuşak sefalosporinler, imipenem, meropenemdir(42, 57). Grup B Streptokoklardaki klindamisin ve eritromisin direnci %15-20 civarında olup giderek artmaktadır(38). Suşların %90-95.8 i tetrasikline dirençlidir. Grup B Streptokok lar trimetoprim-sülfotaksazol, metronidazol, aminoglikozitlere, nalidiksik asite dirençlidir(42). Aminoglikoziteler ve ampisilinin in vitro sinerjik etkisi bilindiğinden neonatal bakteriyemi ve menenjit ampirik tedavisinde geniş spekturumlu etki için bu kombinasyon kullanılabilir ve tedaviye yanıt alındıktan sonra tek başına penisilin ile devam edilebilir(42). Bakteriyemi, pnömoni ve pyelonefritte tedavi süresi 10 gün iken, menenjit ve yumşak doku infeksiyonlarında en az 14 gün, 20