ESANSİYEL HİPERTANSİYON HASTALARINDA DİÜRNAL KAN BASINCI RİTMİNİN AORTUN ELASTİK ÖZELLİKLERİ ÜZERİNE OLAN ETKİSİ

T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI KOŞUYOLU KALP EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ KARDİYOLOJİ KLİNİĞİ KLİNİK ŞEFİ: Doç.Dr.YELDA BAŞARAN ESANSİYEL HİPERTANSİYON HASTALARINDA DİÜRNAL KAN BASINCI RİTMİNİN AORTUN ELASTİK ÖZELLİKLERİ ÜZERİNE OLAN ETKİSİ UZMANLIK TEZİ Dr.HAKAN FOTBOLCU İSTANBUL 2004

İÇİNDEKİLER 1-Özet...5 2-Genel Bilgiler Hipertansiyon...6 3-Amaç ve Giriş...34 4-Metodoloji...35 5-Bulgular...39 5-Tartışma...42 6-Sonuç...46 7-Kaynaklar...47 2

Influence of Diurnal Blood Pressure Rhythm on Aortic Elastic Properties in Hypertensive Subjects Background: Elastic properties of aorta represent an important determinant of left ventricular function and coronary blood flow. Furthermore, arterial stiffness provides a summary measure of atherosclerotic arterial damage and cardiovascular risk. At the same time, it is known that a lower physiologic blood pressure fall during the night has been linked to the presence of left ventriculer hypertrophy and a poorer cardiovasculer prognosis. Aim of this study was to evaluate whether there is a relationship between aortic elastic properties and diurnal blood pressure rhythm in hypertensive subjects. Methods: In the study was included 41 hypertensive patients who were taking medical treatment and had undergone ambulatory blood pressure monitoring(abpm). The patients were classified according to their night mean systolic blood pressure(nm-sbp) fall. On the basis of Nm-SBP fall: 10(24.4 %)patients were dippers(with 10% but <20% fall),19 (46.3%) patients were nondippers (with 0% but<10% fall) and 12(29.3%) patients were reverse dippers (with<0%). All subjects underwent echocardiographic examination. Internal aortic root diameters were measured at 3 cm above the aortic valve by the use of two-dimensional guided M-mode transthoracic echocardiography, and arterial pressure was measured simultaneously at the brachial artery by sphygmomanometry. o indexes of the aortic elastic determinants were measured; aortic distensibility was calculated Tw 3

by use of the formula: 2 (AoS-AoD)/PP AoD, and aortic stiffness index was calculated by use of the formula: ln (SBP/DBP)/(AoS-AoD)/AoD, where AoS and AoD are aortic root endsystolic and end-diastolic diameters, respectively, SBP and DBP are systolic and diastolic arterial pressure, respectively, and PP is pulse pressure. Results: When the subgroup analysis of the hypertensive patients was done, the highest aortic stiffness index value was found in reverse dippers patients(5.8±3.4) followed by nondippers patients(4.87±3.5) and the lowest in dippers patients(3.98±1.59) although clinical blood pressure values of hypertensive patiens were similar. The aortic stiffness index value of reverse dippers and nondippers groub(5.6±3.4) was higher than (3.5±1.3)dippers groub (p=0.037). Conclusion: In this study, we found that there was a relation between diurnal blood pressure paterns and aortic elastic properties. We observed that ABPM has more predictive value than the clinical BP measurument in the follow-up of hypertensive patients concerning cardiovascular and serebrovascular events. ÖZET 4

Hipertansiyon Hastalarında Diurnal Kan Basıncı Ritminin Aortun Elastik Özellikleri Üzerine Olan Etkisi Amaç: Aortun elastik özellikleri sol ventrikül fonksiyonları ve koroner kan akımı için önemli bir belirleyicidir. Ayrıca, "arterial stiffness" aterosklerotik arter hasarlanması ve kardiyovasküler risk belirlenmesinde özet bir ölçü sağlar. Aynı zamanda, gece boyunca daha az fizyolojik kan basıncı düşüşünün olması sol ventrikül hipertrofisi ve daha kötü kardiyovasküler prognoz ile ilişkilidir. Bu çalışmanın amacı, hipertansif hastalarda aortun elastik özellikleri ile kan basıncı diürnal ritmi arasında bir ilişkinin var olup olmadığını değerlendirmekti. Aortun elastik özelliklerini gösteren 2 belirteç hesaplandı. "Aortic distensibility"= 2 (AoS-AoD)/NB AoD formulü kullanılarak ve "Aortic stiffness index"= Metodoloji: Çalışma grubuna medikal tedavi alan ve ambulatuar kan basıncı monitörizasyonu (AKBM) yapılan 41 hipertansif hasta dahil edildi. Gece ortalama sistolik kan basıncı(nm- SKB) düşüşüne göre hipertansif hastalar 3 gruba ayrıldı. Nm-SKB düşüşü ( 10% - <20%) arasında olan 10 hasta(24.4%) ''dippers'', ( 0% - <10%) arasında olan 19 hasta(46.3%) ''nondippers'', (<0%) olan 12 hasta(29.3%) ''reverse dippers'' olarak sınıflandırıldı. Tüm hastalara rutin transtorasik ekokardiyografik inceleme yapıldı. Aortik iç çaplar aort kapaklarının 3 cm üzerinden 2D transtorasik M-mode ekokardiyografi ile ölçüldü ve eş zamanlı brakial kan basıncı ölçümleri yapıldı. ln(skb- DKB)/(AoS-AoD)/AoD formulü kullanılarak hesaplandı. (SKB=sistolik kan basıncı, 5

DKB=diyastolik kan basıncı, AoD=aortik kök diyastol sonu çap, AoS=aortik kök sistol sonu çap, NB=nabız basıncı) Bulgular: Hipertansif hastaların altgrup analizi yapıldığında klinik kan basınç değerleri arasında fark olmamasına rağmen, en yüksek "aortic stiffness index" değeri ''reverse dippers'' grupta (5.8±3.4) daha sonra ''nondippers'' grupta(4.87±3.5) ve en düşük değer ''dippers'' grupta (3.98±1.59) saptandı. ''Reverse dippers'' ve ''nondippers'' grubun ''aortic stiffness index'' değeri(5.6±3.4) ''dippers'' gruba(3.5±1.3) göre daha yüksekti.(p=0.037). Sonuçlar: Bu çalışmada, diürnal kan basıncı paternleri ile aortun elastik özellikleri arasında bir ilişki olduğunu saptadık. Hipertansif hastaların kardiyovasküler ve serebrovasküler olaylar açısından izleminde AKBM 'un klinik kan basıncı ölçümünden daha belirleyici olduğunu gözlemledik. HİPERTANSİYON TANIM VE EPİDEMİYOLOJİ: 6

Kan basıncı çok değişken olabilen kantitatif bir özelliktir.(1-4) "Kan basıncı = kardiyak debi * periferik rezistans" formülü ile ifade edilir.(5) Popülasyon çalışmalarında, kan basıncı hafifçe sağa eğilen normal bir dağılım gösterir. Kan basıncı ve kardiyovasküler hastalık (felç, miyokard enfarktüsü, kalp yetmezliği), böbrek hastalığı ve mortalite arasında normotensif sınırlarda bile güçlü pozitif ve sürekli bir korelasyon vardır. Normal kan basıncının kardiyovasküler komplikasyonların oluşacağı spesifik bir üst sınırı yoktur. Bu nedenle, hipertansiyonun tanımı görecelidir, ama hastanın değerlendirilmesi ve tedavisinde klinik kullanım için gereklidir. Hipertansiyonu, müdahalenin yararlarının maliyetten fazla olduğuna karar verilen kan basıncı düzeyi olarak tanımlarız. Esansiyel (primer, idiyopatik) hipertansiyon renovasküler hastalık, böbrek yetmezliği, feokromasitoma ve aldesteronizm gibi sekonder nedenlerin bulunmadığı yüksek kan basıncı olarak tanımlanır ve tüm hipertansiyon nedenlerinin %95 inden sorumludur.(6) Kan basıncı, toplumda sürekli ve normal olarak dağılım gösteren bir değişkendir. Bu nedenle, hipertansiyon, anormallik tanımının keyfi ve pragmatik olduğu kantitatif bir fenomendir. A.B.D de, erişkin nüfusun %24 nün günümüzde hipertansiyonun uluslararası olarak kabul edilmiş tanı kriterlerine uyduğu hesaplanmıştır. 70 yaş ve üzerindeki popülasyonda prevalans %70 e yaklaşmaktadır.(7) Antihipertansif ilaçlarla ilgili prospektif gözlemsel çalışmaların ve rondomize kontrollü çalışmaların verileri, genel kan basıncı düzeyleri ile koroner kalp hastalığı(chd) ve felç riski arasında sabit, sürekli lineer bir ilişki göstermiştir.(8,9) Kalp hastalığı ve felcin, gelişmiş ülkelerin çoğunda birinci ve üçüncü önde gelen ölüm nedeni olması önemlidir. Yüksek kan basıncı, kalp yetmezliği ve son safha böbrek yetmezliğinin de major bir prediktörüdür.(10) Ayrıca hipertansiyonda temel problem, kan basıncının yaşla yükselme eğiliminde olmasıdır. Yaşla kan basıncı artışının derecesi ve hipertansiyonun oluşması, dünya genelinde(12) ve zaman içinde(13) popülasyonlar arasında ve aynı popülasyon içinde(11) 7

büyük ölçüde değişkenlik gösterir. Bu nedenle hipertansiyon kişilerin olduğu kadar toplumlarında bir hastalığıdır. Hipertansiyonun gelişmesinin, genetik ve çevresel nedensel faktörler arasında karmaşık ve dinamik bir etkileşimi yansıttığı kabul edilmektedir. Genetik duyarlılık farklılıkları, büyük ölçüde benzer bir ortamda bulunan bir popülasyon içindeki kan basıncı varyasyonunun büyük kısmından sorumlu iken, çevresel faktörlerdeki farklılıklar büyük ölçüde popülasyonlar arasındaki kan basıncı düzeyi varyasyonunu belirler.(6) Siyah ırkta hipertansiyon prevalansının ergenlik dönemi sonrası her yaşta beyaz ırka kıyasla daha yüksek olduğu ve daha yüksek mortalite ile ilişkili olduğu bilinmektedir.(14) Toplumda hipertansiyonun insidansı ile ilgili veriler yetersizdir. Tanımlardaki ve ölçüm tekniklerindeki değişiklikler, farklı toplumlarda hipertansiyonun insidansının karşılaştırmalı olarak incelenmesini engellemiştir. Hipertansiyon insidansı yaşın ilerlemesi ile birlikte keskin bir şekilde artar ve yaşamın erken dönemlerinde erkeklerde kadınlara göre daha yüksek oranlar görülürken, yaşamın geç dönemlerinde bunun tam tersi söz konusu olur.(6) Framingham Kalp Çalışması nın verileri, 5209 denekte, 30 yıllık takip esnasında, kesin hipertansiyonun insidansında eğilimlerin ve insidansın analizine olanak sağlamıştır.(15) Hipertansiyon insidansı, 30-39 yaşları arasındaki erkeklerde %3.3 den ve kadınlarda %1.5 den, 70-79 yaş arası erkeklerde %6.2 e ve kadınlarda %8.6 a yükselmiştir. Özet olarak hipertansiyon majör global bir toplum sağlığı problemidir. Yaşın ilerlemesi ile birlikte kan basıncında artış esansiyel olarak kabul edilmelidir. Bu durum, toplum sağlığı stratejilerinin birleştirilmesi ve risk altındaki kişilerin tanımlanması ve tedavisine dayalı yüksek risk yaklaşımı yoluyla büyük ölçüde önlenebilir. Dünya genelinde, toplumlarda, kan basıncı kontrolünde önemli ilerlemeler, toplum politikasındaki gelişmelere bağlıdır. Günümüzde çocuklar ve erişkinlerde obezite prevalansını düşürmeye yönelik toplum 8

politikalarının, tuz alımının azaltılmasının (özellikle işlenmiş besinlerde), sebze ve meyve tüketiminin özendirilmesinin, alkol tüketiminin düşük düzeyde tutulmasının ve düzenli egzersizin, toplumda ortalama kan basıncını ve hipertansiyon prevalansını azaltacağını gösteren çok miktarda bulgu vardır. Gelecekte, hipertansiyon epidemiyolojisinde etyoloji ile ilgili çalışmalar hipertansiyonun önlenmesinde diyet müdahalelerinin pragmatik çalışmalarını, bu hastalığın oluşmasında intrauterin faktörlerin önemi ve mekanizmalarının aydınlatılmasını ve yaşın ilerlemesi ile kan basıncında artışta gen-çevre etkileşimlerinin ortaya çıkarılmasını içerecektir.(6) ETYOLOJİ: Hipertansiyon farklı hasta guruplarında yüksek kan basıncına yol açan değişik predispozan faktörlerin rol oynadığı heterojen bir hastalıktır. İnsanda kan basıncı varyasyonunun %25-40 ı genetik olarak belirlenir; bu süreçte kan basıncını hem yükselten, hemde düşüren genler rol oynar.(2,4) Bir insanda kan basıncı fenotipi, yüksek düzeyde alkol tüketimi, tuz içeriği yüksek ve potayum ve kalsiyum içeriği düşük diyetler, yaşlanma, sedanter 9

yaşam tarzı, sosyoekonomik durum ve stres gibi çevresel ve demografik faktörlerle etkileşen ve kan basıncını yükselten ve düşüren gen guruplarının ekspresyonuna bağlıdır.(3) Psikolojik stresle ilişkili olarak sempatik sinir sistemi aktivitesinde artış, endotelin ve tromboksan gibi vazokonstriktörlerin ve sodyum tutucu hormonların aşırı üretimi, potasyum ve kalsiyum alımının yetersiz olması, artmış ve uygunsuz renin sekresyonu, prostoglandinler ve nitrik oksit gibi vazodilatatörlerin eksiklikleri, direnç damarlarında konjenital anomaliler, diabetes mellitus, insülin direnci, obezite, damar büyüme faktörlerinde aktivite artışı ve hücresel iyon transportunda değişme gibi birçok patojizyolojik faktör, esansiyel hipertansiyonun oluşmasında rol oynar.(6) ESANSİYEL HİPERTANSİYONUN OLUŞMASINDA ETKİLİ FAKTÖRLER Genetik: Kan basıncı varyasyonunun kalıtsal özelliği, kan baıncının ailesel agregasyonu(16), monozigot ve dizigot ikizlerde kan basıncı karşılaştırması ve biyolojik ve evlat edinilmiş kardeşlerin kan basıncını karşılaştıran epidemiyolojik çalışmalarda gösterilmiştir. Bu çalışmalar, akrabalar arasında kan basıncı korelasyonunun, kan basıncı sınırları boyunca görüldüğünü (yüksek kan basıncı olan anne-babaların, düşük kan basıncına sahip anne- 10

babaların düşük kan basıncına sahip çocukları olma eğilimleri ile aynı derecede yüksek kan basıncına sahip çocukları olma eğilimleri vardır) ortaya koymuştur.(4) Bu bulgular, bir insanda kan basıncının, her birisi kan basıncını yükseltme etkisine sahip bir dizi gen ile belirlendiği kavramını destekler. Kan basıncı varyasyonundan sorumlu olan spesifik genlerin araştırılması halen devam etmektedir. Hipertansiyonla ilişkili genetik çalışmalarda major bir problem, kan basıncının biyolojik varyabilitesidir. Ayrıca, kan basıncında diürnal, mevsimsel ve postural varyasyonlar ve diyet ve uyanıklık durumu ile ilişkili varyabilite, optimal ölçüm tekniklerine rağmen fenotip belirlenmesinde zorluklar oluşturmaktadır. Hipertansiyonun moleküler ve genetik heterojenitesine ek olarak fenotip belirlenmesindeki bu zorluklar nedeniyle hipertansiyondan sorumlu major genler henüz tanımlanamamıştır. Fizyolojik hipertansiyon çalışmaları ve kromozomal/genomik harita çalışmaları, yüksek kan basıncı ile ilişkilendirilen bazı aday genleri ortaya çıkarmıştır.hipertansiyonun patofizyolojisinde rol oynamak açısından en güçlü göstergeler, anjiyotensinojen, anjiyotensin konverting enzim(ace), beta2 adrenarjik reseptör ve G-proteini beta3 alt ünitesi için anjiyotensin-2 tip 1 reseptörü gibi renin-anjiyotensin sisteminin öğelerini kodlayan genlere aittir. ÇEVRESEL FAKTÖRLER: Obezite: Erişkinlerde, çocuklarda ve adölesanlarda diğer potansiyel karıştırıcı faktörlerden bağımsız olarak obezite ve hipertansiyon arasında bir ilişki ortaya konmuştur. Vücut ağırlığında çocukluktan genç erişkinlik dönemine kadar bir artış, erişkin dönemi hipertansiyonunun majör bir göstergesidir. Prospektif çalışmalarda, vücut kitle indeksi(bmi), nisbi ağırlık, deri kıvrımı kalınlığı veya bel kalça oranı olarak ifade edilen obezite, hipertansiyonun önemli bir göstergesi olarak ortaya çıkmıştır. Ağırlığın sürekli olarak 11

düşürülmesinin, kan basıncı üzerindeki etkilerin gözden geçirildiğinde, en az 6 ay takip süresi olan sadece sekiz adet randomize kontrollü çalışma tanımlandı.(17) Hipertansif ve normotansif katılımcılarda, sistolik ve diyastolik kan basıncında anlamlı derecede toplu net değişiklikler, sırası ile -5.2/-5.2 mmhg ve -2.8/-2.3 mmhg olarak saptandı. Ancak bu çalışmalarda, tuz ve alkol tüketimindeki ve fiziksel aktivitedeki değişikliklerin katkısı üzerinde durulmamıştır. Fiziksel Aktivite: Egzersizin kan basıncı üzerindeki etkilerini değerlendiren iyi planlanmış çalışmaların sayısı azdır. Gözlemsel epidemiyolojik çalışmalarda, fiziksel aktivitenin kalp krizi ve felç riskini azalttığını gösteren bariz bulgular vardır.(18) Egzersizin kan basıncı üzerindeki etkileri, tamamen vücut ağırlığındaki değişiklikler yoluyla kontrol ediliyor olabilir. Klinik ve toplum sağlığı bakış açılarına göre, egzersizin kan basıncı üzerindeki bağımsız etkileri konusunun pratik önemi sınırlıdır. Alkol: Yatay kesit çalışmalarda alkol tüketimi ve kan basıncı arasında, yaş, obezite, sigara tüketimi, sosyal sınıf ve sodyum atılımdan bağımsız olan sabit bir ilişki gözlenmiştir. Günde 35 gramdan daha fazla alkol tüketen kadınlarda alkol kullanmayanlara kıyasla risk iki kat daha fazladır. Günlük 20 gram alkol tüketimi kadınlarda hipertansiyon riskini yükseltmezken, bu düzeyin üzerindeki alkol tüketimi, riski progresif olarak yükselttiği klinik çalışmayla ortaya konmuştur.(19) Alkolün kan basıncı üzerinde potansiyel etkileri belirsiz olmakla beraber muhtemel etkileri şunlardır: -Alkolün direkt presör etkisi 12

-Direnç damarlarının presör maddelere karşı duyarlaşması -Sempatik sinir sisteminin uyarılması -Adrenokortikoid hormonlarının üretiminde artış. Kalsiyum ve magnezyum: Kalsiyum alımını kan basıncı üzerindeki etkisi ile ilgili klinik çalışmaların verileri çelişkilidir ve genel etki minimal düzeydedir. Yine de klinik çalışma verileri, hamileliğin indüklediği hipertansiyon ve pre-eklamsi riski üzerinde yararlı bir etkiyi desteklemektedir. Gözlemsel çalışmalarda, magnezyum alımı ile kan basıncı arasında zayıf bir ilişki vardır. Sodyum: Tuz gibi diyeter faktörlerin yaşın ilerlemesi ile birlikte kan basıncında yükselmeye ve esansiyel hipertansiyonun gelişimine katkısının aydınlatılması zor olmuştur, çünkü özgür yaşayan deneklerde diyetle alınan maddelerin ölçümü doğru yapılamaz. Ancak bu zorluklara rağmen, günümüzde tuz alımının kan basıncı regülasyonunda çok önemli bir rol oynadığına dair bulgular şaşırtıcıdır. INTERSALT çalışmasında, idrarda sodyum atılımı (tuz alımının bir göstergesi) ve kan basıncı arasında pozitif ilişkiler gözlendi.(popülasyon içinde ve popülasyonlar arasında) Popülasyon içinde daha yüksek sodyum atılımı olanlarda, daha yüksek kan basıncı olma eğilimi vardı; daha yüksek ortalama sodyum atılımı olan popülasyonlarda, daha yüksek ortalama kan basınçları saptandı. Tüm yaşlardaki erkek ve kadınlarda sodyum alımında 100 mmol/gün(yaklaşık 6 gram) artış, sistolik kan basıncında 6 13

mmhg lık ortalama bir artışla ilişkili bulundu. İlişki oranları daha yaşlı kişilerde (40-59 yaş), daha genç kişilere göre daha yüksekti. Bu çalışmanın ana bulgusu, popülasyonlarda sodyum atılımı ve yaşın ilerlemesi ile kan basıncında yükselme arasında sabit ve yüksek düzeyde bir ilişki olmasıdır. 50-59 yaşları arasındaki kişilerde, günlük tuz alımında 3 gram azalmanın (diyette orta derecede tuz kısıtlaması ile elde edilebilecek olan), sistolik kan basıncını ortalama olarak 5 mmhg azaltacağı hesaplanmıştır. Batı ülkelerinin çoğunda, kan basıncında toplum genelinde bu miktarda ortalama bir azalma, felç insidansını %25 ve iskemik kalp hastalığı insidansını %15 oranında azaltır. Bu nedenle, nispeten az miktarda tuz kısıtlamasının potansiyel klinik etkisi ve toplum sağlığı açısından etkisi önemli düzeydedir. Özetle, tanı konmuş hipertansiyonu olan ve yüksek-normal kan basıncı olan hastalara tuz alımını kısıtlamaları önerilebilir. Diyetimizdeki tuzun çoğu, ekmek, bisküvi ve mısır gevreği gibi işlenmiş besinlerde gizlidir. Potasyum: Sodyum alımı, potasyum alımı ve kan basıncı arasındaki ilişki karmaşıktır ve tam olarak çözümlenememiştir. Sodyum ve potasyumun birbiri ile ilişkili olma olasılığı, INTERSALT gibi çalışmalarda, sodyum/potasyum oranı ve kan basıncı arasında sabit bir ilişkinin ortaya konması ile vurgulanmıştır. Psikososyal Faktörler: Psikososyal faktörlerin, hipertansiyonun gelişmesine katkıda bulunduğunu gösteren bulgular olmasına rağmen, bu faktörlerin diğer diyet ve çevre faktörlerine göre önemi belli değildir. Araştırmalar, psikososyal stresin kan basıncı üzerindeki muhtemel direkt etkileri üzerinde odaklanmış olmasına rağmen, fakirlik, işsizlik, ve eğitimsizlik gibi stresör lerin, 14

hipertansiyonla bağlantılı olan aşırı yemek, yüksek düzeyde tuz içerikli diyet ve fiziksel inaktivite gibi yaşam tarzı özellikleri üzerindeki etkileri de göz önünde tutulmalıdır. Milli Sağlık ve Beslenme İnceleme 1 epidemiyolojik Takip Çalışması nda, anksiyete ve depresyonun hipertansiyon açısından risk faktörü olarak rolleri incelenmiştir.(20) Başlangıçta hipertansiyon bulgusu olmayan 2992 erkek ve kadından oluşam bir kohort 7-16 yıl boyunca takip edilmiş. Hipertansiyonu etkileyen diğer tüm risk faktörlerinin ayarlandığı analizlerde hem beyaz ırkta hem de siyah ırkta, anksiyete ve depresyonun hipertansiyon için bağımsız belirleyiciler olduğu ortaya konmuştur. PATOFİZYOLOJİ: Sempatik Aktivasyon: Sempatik sinir sistemi aktivasyonunun artması, hem normotansif hem de hipertansif kişilerde, kalp, böbrek ve periferik damar yatağının uyarılması yoluyla sırası ile kalp debisinde, sıvı tutulumunda ve damar direncinde artışa yol açarak kan basıncını yükseltir. Artan sempatik aktivasyon muhtemel hipertansiyonun gelişmesine katkıda bulunur. Ancak zaman içinde, sempatik aktivasyon azalır ve oluşmuş hipertansiyonun idamesinde daha az rol oynar. Norepinefrin, postgangliyonik sempatik sinir uçlarından salınan en önde gelen transmitterdir. Dolaşımdaki norepinefrin düzeyleri, hipertansif bir gurupta normotansif kişilere göre daha yüksektir( yaklaşık %30 oranında). Bu durum, hipertansif gurupta sempatik aktivasyonun daha yüksek olduğunu gösterir. Bu ilişki özellikle genç hastalarda(<40 yaş) 15

geçerlidir ve yaşın artması ile birlikte azalma eğilimindedir. Bu durum, artmış sempatik aktivitenin, hipertansiyonun gelişmesine katkıda bulunduğunu ama idamesine katkısının bulunmadığını gösterir. Norepinefrin dağılması, norepinefrin salınımını ölçen bir tekniktir. Bu tekniğin, plazmada dolaşan norepinefrin düzeylerinin ölçümüne göre sempatik aktivitenin daha duyarlı bir göstergesi olduğu düşünülmektedir. Tüm vücut norepinefrin dağılımı, genç hipertansif kişilerde, normotansif kontrollere göre daha yüksektir. Hipertansif hastaların normotansif çocuklarında norepinefrin dağılımının ölçümleri, hipertansiyon gelişmesine zemin hazırlayan sempatik aktivite artışlarının büyük ölçüde genetik kaynaklı olduğunu göstermektedir. Damar Reaktivitesi: Strese maruz kalmak, sempatik akımı artırır ve tekrarlayan strese bağlı vazokonstriksiyonun damar hipertrofisine neden olduğu ve periferik direnç ve kan basıncında ilerleyici artıçlara yol açtığı hipotezi öne sürülmüştür. Labaratuarda yapılan stres testi ile, ailede hipertansiyon öyküsü olan kişilerde, soğuk presör testi veya mental stres gibi labaratuar stresörlerine karşı vazokonstriktif yanıtların daha fazla olduğu saptanmıştır. Bu durumun hipertansiyon gelişmesine zemin hazırlayabileceği düşünülmektedir. Ayrıca Amerika da zencilerin maruz kaldığı büyük sosyoekonomik stresin, Afrikalı-Amerikalılarda hipertansiyon insidansının, Amerikalı beyazlara göre anlamlı şekilde daha yüksek olmasına katkıda bulunabileceğini göstermektedir. Renin-Anjiyotensin-Aldosteron Sistemi: Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi, hem normotansif hem de hipertansif kişilerde kan basıncının önemli bir modülatörüdür. Böbreklerde ön planda jükstaglomerüler hücrelerde 16

sentezlenen ve bu hücrelerden salınan renin, anjiyotensinojenden anjiyotensin-1 in oluşmasını katalize eder. Anjiyotensin-1 ACE ve diğer proteazlar tarafından işlenir ve anjiyotensin-2 oluşur. Yolun majör fizyolojik ve patofizyolojik etkileri, anjiyotensin-2 tarafından kontrol edilir. Bunlar, direnç damarlarının vazokonstriksiyonu, aldosteron sentezinin ve salımının uyarılması, renal tubüler sodyum reabzorbsiyonunun uyarılması, renin salımının baskılanması ve susama hissinin uyarılması, antidiüretik hormonun salınımı ve sempatik debide artışlar gibi nöral etkilerdir. Ayrıca, anjiyotensin-2 güçlü bir büyüme hormonu ve mitojendir ve hem hücre hiperplazisini, hem de hipertrofisini uyarır. Anjiyotensin-2 nin iki ayrı reseptör alt tipi klonlanmış ve özellikleri belirlenmiştir. AT-1 reseptörünün uyarılması yukarıda sözü edilen fizyolojik yanıtları kontrol eder. AT-2 reseptörü, AT-1 reseptörünün tersine vazodilatör ve antiproliferatif etkileri kontrol eder. Esansiyel hipertansiyonda plazma renin düzeyleri heterojen olma ve kan basıncı düzeyleri ile zayıf olarak korole olma eğilimindedir. Bilinen esansiyel hipertansiyonu olan hastaların çoğunda, renin düzeyleri normal veya düşük-normaldir. Bu durum, reninanjiyotensin sisteminin disregülasyonunun, hipertansiyonun sürmesine katkıda bulunduğu kavramının sorgulanmasına yol açar.ancak, ACE inhibitörlerin ve AT-1 reseptör antagonistlerinin hipertansiyonu tedavi etmek açısından etkili olduğu bilinmektedir. Lokal renin sistemlerinin rolünün daha iyi anlaşılması, bu farklı gözlemleri açıklayabilecektir. Nitrik Oksit: Nitrik oksit (NO) güçlü bir vazodilatatör olan, trombosit adezyonunu ve agregasyonunu baskılayan, damar düz kas hücrelerinin göçünü ve proliferasyonunu baskılayan kısa ömürlü fakat yüksek düzeyde geçirgen bir gazdır. Endotelyal hücrelerden kan basıncında değişiklikler, sheer stresi ve pulsatif gerilme gibi çeşitli uyarılara yanıt olarak salınır. NO in 17

kan basıncının düzenlenmesi, tromboz ve ateroskleroz oluşumunda önemli bir rol oynadığı ileri sürülmüştür. Fonksiyonel çalışmalar, NO ile ilişkili damar gevşemesinin hipertansif hastalarda normotansif kişilerle karşılaştırıldığında azalmış olduğunu göstermektedir. Endotelyal fonksiyon bozukluğu sonucu yetersiz NO salınımın, hipertansiyonun bir sonucu olarak mı ortaya çıktığı yada hipertansiyon gelişimine katkıda bulunan bir faktör mü olduğu konusunda tartışmalar sürmektedir. Endotelin: Endotelinler, ön plandaki izoformu olan endotelin(et)-1 in endotelyal hücrelerde sentez edildiği ve altta yatan damar düz kashücrelerindeki ET-A reseptörlerini aktive ederek bir vazokonstriktör olarak etki ettiği bir peptid ailesidir. ET-1 endotelyal hücrelerde ET-B reseptörlerini aktive ederek bir vazodilatatör olarak da etki eder ve prostasiklin ve NO salınımına neden olur. ET-1 in insan hipertansiyonun patofizyolojisindeki ve normotansif kişilerde damar tonusunun kontrolündeki rolü aktif olarak araştırılmaktadır ve ön göstergeler böyle bir yolun varlığını desteklemektedir. Hipertansif anne-babaların normotansif çocuklarında, mental strese karşı plazma ET-1 yanıtlarında artış bildirilmiştir. Bu durum, yaşamın erken döneminde hipertansiyon gelişmeden önce genetik olarak belirlenen endotelyal disfonksiyonunun varlığını göstermektedir. Ayrıca, nadir ET-1 salgılayan tümörler, insanlarda tümörün eksizyonu ile iyileşen bir hipertansiyon formuna neden olur. ET-1 üretiminde artış, kan basıncında artışa katkıda bulunmaya ek olarak orta-ciddi hipertansiyonu olan hastaların küçük arterlerinin hipertrofik remodeling inde rol oynayabilir. 18

Kombine ET-A/ET-B reseptör antagonisti olan bosentan ın oral olarak 4 hafta süre ile uygulandığı zaman hipertansiyonu olan hastalarda kan basıncını düşürdüğü gösterilmiştir. (21) Bu çift-kör, plasebo kontrollü çalışmada, kan basıncı yanıtı bir ACE inhibitörü kullanıldığı zaman görülene benzerdi ve beraberinde kalp hızında artış veya sempatik sinir sistemi aktivasyonu veya renin-anjiyotensin sistemi aktivasyonu yoktu. Bu çalışma, sadece ET-1 in esansiyel hipertansiyondaki rolünü desteklememiş, aynı zamanda ET reseptör antagonizminin insan hipertansiyonu için terapötik bir strateji olarak düşünülmesinin temelini oluşturmuştur. KLİNİK TANI: Hipertansiyonun genellikle uzun yıllar asemptomatik seyretmesi ve baş ağrısı, baş dönmesi, kulaklarda uğultu gibi nonspesifik semptomlar sergilemesinden dolayı hipertansiyonun klinik tanısı, sfingomanometre kullanılarak yapılan doğru kan basıncı ölçümüne dayanır. Ancak, bu ölçüm, şu dört soruyu yanıtlamak için planlanan dikkatli anamnez, fizik muayene ve labaratuar değerlendirme içine dahil edilmelidir. 1-Kan basıncı yüksekliği kronik mi? 2-Hedef organ hasarı var mı, varsa hangi derecede? 3-Prognoz ve tedavi seçimini etkileyen diğer komorbideteler ve/veya kardiyovasküler risk faktörleri var mı? 4-Hipertansiyonun tanımlanabilen sekonder nedenleri var mı? Erişkin kan basıncı klasifikasyonu, bir anlamda isteğe bağlıdır, çünkü sistolik ve diyastolik kan basıncı ile kardiyovasküler risk arasında güçlü, sürekli, dereceli bir ilişki vardır. Ancak normal ve yüksek kan basıncı düzeylerinin sayısal ayrımı yararlıdır, çünkü klinisyene yüksek riskli kişileri ve tedavi hedeflerini belirlemek açısından yardım eder.aşağıda tablo-1 de kan basıncı değerlerinin JNC-7 klasifikasyonu gösterilmiştir. 19

Tablo-1 Kan Basıncı Sistolik Kan Diyastolik Kan Klasifikasyonu Basıncı(mmHg) Basıncı(mmHg) Normal <120 ve <80 Prehipertansiyon 120-139 veya 80-89 Safha-1 Hipertansiyon 140-159 veya 90-99 Safha-2 Hipertansiyon 160 veya 100 Bu klasifikasyon, antihipertansif ilaç kullanmayan ve akut olarak hasta olmayan 18 yaş ve üzerindeki kişiler için geçerlidir. Kan basıncında değişkenlik bilindiği için, hipertansiyonun tanısı ve klasifikasyonu, doğru ölçüm teknikleri kullanılarak iki ayrı zamanda ve iki dakika ara ile yapılan kan basıncı ölçümlerinin ortalamasına dayanmalıdır. Bir hastanın sistolik ve diyastolik kan basınçları farklı safhalara uyuyorsa, yüksek olan safha geçerli olarak kabul edilir. Bu klasifikasyon sistemine dayanarak hipertansiyon, sistolik kan basıncının 140 mmhg veya daha yüksek ve diyastolik kan basıncının 90 mmhg veya daha yüksek olması veya antihipertansif ilaç kullanımı olarak tanımlanır. Tablo-1 de gösterilmemesine rağmen, izole sistolik hipertansiyon, sistolik kan basıncının 160 mmhg veya daha yüksek olması ve diyastolik kan basıncının 90 mmhg nin altında olması şeklinde tanımlanır. Doğru bir şekilde kan basıncı ölçümü yapabilmek için, ölçüm en son tüketilen kahve ve sigaradan 30 dakika sonra ve sessiz bir şekilde en az 5 dakika oturduktan sonra yapılmalıdır. Manşonun uygun büyüklükte olduğundan emin olmak için, manşonun kolun en az %80 ini kavradığını görmek gerekir. Manşon küçük olduğunda kan basıncı ölçümü yalancı bir şekilde yüksek olacaktır. Manşonun basıncı, palpabl radiyal nabızın kaybolması ile belli olan sistolik düzeyden 20 mmhg daha yüksek düzeye çıkarılmalıdır. Manşon indirilirken sesin ilk ortaya 20

çıkışı sistolik kan basıncını belirler ve kaybolması diyastolik kan basıncını belirler. Aort koartaksiyonu ve diğer vasküler malformasyonları atlamamak için ilk muayenede kan basıncı her iki koldan ölçülmelidir. Yine ilk muayenede ortostatik hipotansiyonu atlamamak için, kan basıncı sırt üstü yatar ve ayakta durur vaziyette ölçülmelidir. Ambulatuar Kan Basıncı Monitörizasyonu: Ambulatuar ölçümle elde edilen kan basıncı değerlerinin klinikte konvansiyonel yöntemle elde edilen kan basıncı değerleriyle karşılaştırıldığında hipertansiyon komplikasyonlarını ve kardiyovasküler morbiditeyi ön görmede çok daha değerli olduğu bilinmektedir. AKBM nun en sık kullanıldığı ve faydalı olduğunun düşünüldüğü hastalar, beyaz önlük hipertansiyonu şüphesi bulunanlar, noktürnal kan basıncı değişikliklerinin önemli olduğu düşünülen hastalar, yaşlı hipertansifler, dirençli hipertansiyonlular, antihipertansif kullanan ve hipotansiyona bağlı olduğu düşünülen semptomları olan hastalar ve gebe hipertansifler olarak sayılabilir. Normal popülasyon çalışmaları erişkinlerde kan basıncının nokturnal düşüş gösterdiğini ortaya çıkarmıştır. Gece kan basıncında meydana gelen düşme oranı kişiden kişiye değişkenlik gösterebilmekle birlikte popülasyonun büyük çoğunluğunda %10-20 arasında değişmektedir. Gece düşüşünün bu değerler arasında izlendiği kişilere ''dippers'', düşüşün <%10 olduğu kişilere ise ''nondippers'' denilmektedir. Diğer yandan gece kan basıncı gündüzden yüksek olan bir gurup da mevcuttur ve bunlara ''reverse dippers'' denilmektedir. Eğer gece düşüşü %20 ise bu gurup ''extreme dippers'' olarak sınıflandırılmaktadır. Kan basıncı gece düşenler ve düşmeyenler diye bir sınıflandırma yapmanın gereği iki grup arasında kardiyovasküler morbiditenin farklı bulunmasından kaynaklanmıştır. 21