Rasyonel Antibiyotik Kullanımı Genel İlkeler

Rasyonel Antibiyotik Kullanımı Genel İlkeler Prof. Dr. Zafer Kurugöl 2. PUADER Kongresi 1-5 Mayıs 2013, Antalya

Antibiyotik (yaşam karşıtı) 2

MİRACLE DROG

Çocuk hastanelerinin ilaç harçamamalarının %50 si anti-enfektifler

En çok satılan ilaçlar Dünya - Türkiye İlaç Pazarı Dünya 1. Kalp-damar % 19.3 2. Santral SS % 15.8 3. Metabolik % 15.3 4. Antibiyotik % 9.1 5. Solunum S. % 9.0

En çok satılan ilaçlar Dünya - Türkiye İlaç Pazarı Dünya 1. Kalp-damar % 19.3 2. Santral SS % 15.8 3. Metabolik % 15.3 4. Antibiyotik % 9.1 5. Solunum S. % 9.0 TÜRKİYE Türkiye 1. Antibiyotik % 22 2. Ağrı kesici % 12 3. Romatizma % 11 4. Soğuk algın. % 8.6 5. Vitamin % 7.3 SCRIP No: 2809/10 20-25 Aralık 2002, s. 19 - IMS Türkiye, 2002

Üst Solunum Yolu Enfeksiyonlarında Antibiyotik Kullanımı 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 502 olgu 94,1 94,7 100 41,9 Rinit Sinüzit Tonsillofarenjit Otitis Media media Leblebicioglu et al. J Chemotherapy 2002

Soğuk algınlığı (cold) ve bronşiolit için milyonlarca kutu antibiyotik Çocukluk Çağı Enfeksiyonlarında Antibiyotik Kullanımı Antibiyotik kullanmı (%) 100 80 60 40 20 0 96 95 93 90 88 82 66 Pnömoni Tonsilit Otit Sinüzit Akut Bronşiyolit Farenjit Rinit Kurugöl Z, ark. Çocuk Enf Dergisi 2007; 1: 135-8.

Türkiye de Antibiyotik Kullanımı 2012 30.000.000 dan fazla tonsillofarenjit antibiyotik reçetesi

ANTİBİYOTİKLER

Bugün Klinik Kullanımda Olan Antibakteriyeller Sentetik Doğal Geliştirilmiş ancak klinik, Kullanıma girmemiş Daptomisin Okzolidinonlar Karbapenemler Florokinolonlar Sefamisin Linkozamidler Streptogrominler Trimethoprim Sefalosporinler Kinolonlar Vankomisin Makrolidler Kloramfenikol Tetrasiklinler Aminoglikozitler Penisilinler Sulfonomidler Son 30 yılda sadece iki yeni antibiyotik grubu (Daptomisin, okzolidinonlar) kullanıma girmiştir. 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010

Yeni Antibiyotikler Daptomycin 2001 Linezolid 2001 Cefditoren ve Ertapenem 2002 Yeni antibiyotik geliştirme çalışmaları Gemifloxacin durma noktasına 2003 geldi Telithromycin 2004 Tigecycline 2005 Seftarolin, Seftobiprole 2010

NewDrugs4badBugs (Zararlı Mikroplar için Yeni İlaçlar) araştırma programı

DİRENÇ MRSA VRE Penisiline dirençli pnömokoklar Kinolon dirençli pnömokoklar GSBL üreten E.Coli, K.pneumoniae GISA VRSA Dirençli bakteriler, sadece AB de her yıl 25.000 ölüm

Bu savaşın galibi bakteriler çünkü,

Bakteri: 3.5 milyar yıl

Bakteri: 3.5 milyar yıl İnsan: 195.000 yıl 3.3 Milyar yıl

Barsak microflorası İnsan vücudundaki hücre sayısı: 10.000.000.000.000.000 Barsaktaki bakteri sayısı: 100.000.000.000.000.000 = 1,5 Kg Bakteri

Şu insanlar ne garip, dünyada sadece kendilerinin yaşadığını sanıyorlar Mikrorganizmalar bizden çok daha eskiler ve çok daha kalabalıklar

IMS, 2009

En sık tonsillofarenjitte antibiyotik reçeteleniyor

AKUT TONSİLLOFARENJİT Yaş BAKTERİYEL 5-15 yaş VİRAL Her yaş Ateş > 38.5ºC < 38.0ºC 4 yaşından küçüklerde virüsler neredeyse tek etkendir. Burun akıntısı Yok Sıklıkla var Öksürük İshal Eksuda Ağrılı LAP Yok Yok Daha sık Sık Sıklıkla var Görülür Daha az Seyrek

Türkiye Antibiyotik Kullanımı İLAÇ VE ECZACILIK DAİRE BAŞKANLIĞI TÜRKİYE KUTU ADEDİ Antibiyotikler 2008 2009 1 Sefuroksim 11.834.533 13.298.842 2 Amoksisilin klavunat 18.947.574 22.837.483 3 Levofloksasin 2.960.795 3.464.979 4 Moksifloksasin 2.776.994 3.072.740 5 Sefpodoksim 1.463.967 2.771.157 6 Sultamisilin 6.404.685 5.859.195 7 Sefaklor 2.511.572 3.534.151 8 Sefazolin 18.867.533 19.919.015 9 Klaritromisin 4.661.054 4.694.971 10 Sefprozil 1.559.737 2.364.297 11 Sefditoren 975.396 1.528.073 12 Sefiksim 3.010.175 3.646.226 13 Seftriakson 4.802.264 6.564.762 14 Sefdinir 606.414 1.264.075 15 Siprofloksasin 5.103.798 4.639.101 16 Gemifloksasin 74.038 554.637 17 Azitromisin 2.279.379 2.289.717 18 Amoksisilin 3.637.557 3.577.749

Akılcı Antibiyotik Kullanımı Doğru hasta Doğru ilaç Doğru doz Doğru doz aralığı Doğru süre Uygun maliyet Minimal yan etki Doğru bilgilendirme

ANTİBİYOTİK SEÇİMİNDE GENEL İLKELER-I Hastaya ait özellikler Enfeksiyonun kliniği ve lokalizasyonunun belirlenmesi Hastanın immünolojik durumunun değerlendirilmesi Muhtemel patojenler ve direnç ile ilgili lokal durumun değerlendirilmesi

ANTİBİYOTİK SEÇİMİNDE GENEL İLKELER-I Hastaya ait özellikler Enfeksiyonun kliniği ve lokalizasyonunun belirlenmesi Hastanın immünolojik durumunun değerlendirilmesi Muhtemel patojenler ve direnç ile ilgili lokal durumun değerlendirilmesi S. pneumoniae % 30-50 H. influenzae % 20-30 M. catarrhalis % 10-20 A grubu streptokok %1-5 S. aureus <%1 Gram negatif enterik bakteriler M.pneumoniae, C.pneumoniae, Myc.Tbc. Anaeorob (Peptostreptococcus, fusobacterium, bacteriodes) => sık izolasyon fakat nadir enfeksiyon

AOM-Antibiyotik seçimi En az 17 antibiyotik (1 parenteral) Amoksilin Amoksilin-klavunat Sefdinir Sefpodoksim Sefuroksim Seftriakson Loracarbef Sefaklor Sefaleksin Sefiksim Seftibuten Eritromisin Azitromisin Klaritromisin Florokinolonlar Sülfonamidler ve TMP

Hangisi daha etkili??? CFA = Cefuroxime, CEC = cefaclor; CLR = clarithromycin; CPD = cefpodoxime, AMC = Amoksilin Klavunat

Hangisi daha etkili??? 90 8 Yeni antibiyotik 80 Kullanılan Bizim antibiyotik de etkili P???

Hangisi daha etkili??? 90 8 Yeni antibiyotik 80 Kullanılan İki antibiyotik arasında etkinlik yönünden fark var diyebilmek için İdeal çalışma: Her grupta en az 1613 vaka

ANTİBİYOTİK SEÇİMİNDE GENEL İLKELER-II İlaç ile ilgili özellikler (Etkili olabilecek antibiyotiklerin sıralanması) İnvivo etkinlik Farmakokinetik/Farmakodinamik özellikleri Konsantrasyon bağımlı, AUC bağımlı bakteri öldürme Terapötik / toksik doz aralığı Doku dağılımı Direnç İntraselüler / ekstraselüler etkinlik ph değişikliklerinden etkilenme Nükleik asit artıklarından etkilenme Doz sıklığı (Doz şemasının güvenirliği) Yarılanma ömrü Postantibiyotik etki

AOM-Antibiyotik seçimi Farmakokinetik/Farmakodinamik (PK/PD) En az 17 antibiyotik (1 parenteral) Amoksilin Amoksilin-klavunat Sefdinir Sefpodoksim Sefuroksim Seftriakson Loracarbef Sefaklor Sefaleksin Sefiksim Seftibuten Eritromisin Azitromisin Klaritromisin Florokinolonlar Sülfonamidler ve TMP Viruslar %20 M.catarrhalis %10 H.influenza %25 S.pneumonia %35

Antibiyotiklerin S. pneumoniae etkinlikleri (PK/PD) Yüksek Seftriakson Amoksisilin * Amoksisilin-klavulanat * Sefdinir Sefpodoksim proksetil Sefprozil Sefuroksim aksetil Klindamisin NOT: İlaçlar her kutuda Alfabetik dizilmiştir Düşük Azitromisin Klaritromisin Sefaklor Lorakarbef Trimetoprim-sulfametoksazol Sefiksim Seftibuten * Yüksek doz: 80 100 mg/kg/g amoksisilin Pichichero. Am Family Physician 2000;61:2410-2416

Antibiyotiklerin ß-laktamaz (+) H. influenzae etkinlikleri (PK/PD) Yüksek Düşük Sefiksim Seftibuten Seftriakson Amoksisilin-klavulanat Sefdinir Sefpodoksim Sefuroksim Sefprozil Sefaklor Lorakarbef Trimetoprim-sulfametoksazol Klaritromisin Azitromisin Amoksisilin Eritromisin NOT: İlaçlar her kutuda Alfabetik dizilmiştir Pichichero. Am Family Physician 2000;61:2410-2416

AOM Tedavi Önerileri: Ampirik başlangıç tedavisi 2012 Red Book Yüksek doz amoksisilin (80 mg/kg/g) Risk faktörü varsa veya başlangıç tedavisinin 48-72.saatinde klinik başarısızlık veya penisillin allerjisi durumunda alternatif tedaviler: Yüksek doz amok-klav Sefdinir Sefpodoksim Sefuroksim Seftriakson Pickering LK et al, eds. Red Book : 2012 Report of the Committee on Infectious Diseases. 29th ed.

Sinus and Allergy Health Partnership (SAHP) Guideline

ANTİBİYOTİK SEÇİMİNDE GENEL İLKELER-II İlaç ile ilgili özellikler (Etkili olabilecek antibiyotiklerin sıralanması) İnvivo etkinlik Farmakokinetik/Farmakodinamik özellikleri Konsantrasyon bağımlı, AUC bağımlı bakteri öldürme Terapötik / toksik doz aralığı Doku dağılımı Direnç İntraselüler / ekstraselüler etkinlik ph değişikliklerinden etkilenme Nükleik asit artıklarından etkilenme Doz sıklığı (Doz şemasının güvenirliği) Yarılanma ömrü Postantibiyotik etki

Farmakodinami Bazı Antibiyotiklerin Aktivite tipleri Bakteriostatik Kloramfenikol Makrolidler Sulfonamidler Tetrasiklinler Bakterisidal Konsantrasyon Bağımlı Aminoglikozid Florokinolon Metronidazol Zaman bağımlı Penisilinler Sefalosporinler Diğer β laktamlar Vankomisin

Farmakodinamik özellikler (in vivo etkinlik) Konsantrasyon Concentration Pik/C max :MIC AUC:MIC 0 T>MIC Zaman EAB = AUC = Area under the concentration time curve; C max = Maksimum plasma konsantrasyonu; MIC = Minimum inhibitor konsantrasyon. Craig. Clin Infect Dis 1998;26:1. MIC

Zaman bağımlı antibiyotik etkinliği (T>MIC, MİK değerinin üzerindeki konsantrasyonlarda geçen süre) Toplum Kökenli Pnömoni de sefuroksim; 1500mg/g sürekli infüzyon; T>MIC= %100 3x750mg iv; T>MIC=> %50-60 Düzelme oranları aynı; Yorum; %50 yeterli Ambrose PG. Infect Dis Clin Prac 1997; 7: 463-70.

Zaman bağımlı antibiyotik etkinliği Kan düzeyi TK Pnömoni de sefuroksim; 1500mg/g sürekli infüzyon; T>MIC= %100 3x750mg iv; T>MIC=> %50-60 T>MIC; %50 Düzelme oranları aynı; Yorum; %50 yeterli Ambrose PG. Infect Dis Clin Prac 1997; 7: 463-70. Doz aralığı, 8 saat MIC Saat 1. doz 2. doz

Zaman bağımlı antibiyotik etkinliği (Ampisilin-sulbaktam) Pnömoni tedavisinde T>MIC; %50

Kan düzeyi Zaman bağımlı antibiyotik etkinliği (Ampisilin-sulbaktam, iv) Pnömoni tedavisinde T>MIC; %50 MIC Doz aralığı (6 saat) Saat 1. doz 2. doz

Kan düzeyi Zaman bağımlı antibiyotik etkinliği (Ampisilin-sulbaktam, im?) Pnömoni tedavisinde T>MIC; %50 Tedavi Başarısızlığı MIC Doz aralığı (12 saat) Saat 1. doz 2. doz

Farmakodinami Bazı Antibiyotiklerin Aktivite tipleri Bakteriostatik Kloramfenikol Makrolidler Sulfonamidler Tetrasiklinler Bakterisidal Konsantrasyon Bağımlı Aminoglikozid Florokinolon Metronidazol Zaman bağımlı Penisilinler Sefalosporinler Diğer β laktamlar Vankomisin

GAS TONSİLLOFARENJİTİ SUŞLARI Makrolid Direnci Suş sayısı 250 200 150 Eritromisin Klaritromisin Azitromisin Klindamisin Antibiyotik Eritromisin Klaritromisin Dirençli suş (%) 4.6 7.1 100 Azitromisin 11 50 0 <0.125 0.25 0.50 1.00 2.00 MIC Kara A, et al. Turk J Pediatr 2012;54:474-7.

GABHS Farenjitinde Bakteriyolojik yetersizlik oranları Benzathine penicillin G 6-25 Penicillin G Penicillin VK 10-30 10-30 Ampicillin/Amoxicillin Erythromycin 10-29 10-35 Clindamycin 5-20 2-10 Cephalosporinler GAS tonsillofarenjiti tedavisinde makrolidler ilk seçenek değildir, penisilin allerjisi olan hastalarda alternatiftir. 0 5 10 15 20 25 30 35 Başarısızlık oranı (%) AAP. Mar 2013 GABHS=Grup A β-hemolitik streptokok. Pichichero ME. Am Fam Physician. 1990;42:1567-1576. Makrolidlerle tedavi başarısızlığı %35

AOM Tedavi Önerileri: Ampirik başlangıç tedavisi 2012 Red Book Yüksek doz amoksisilin (80 mg/kg/g) Risk faktörü varsa veya başlangıç tedavisinin 48-72.saatinde klinik başarısızlık veya penisillin allerjisi durumunda alternatif tedaviler: Yüksek doz amok-klav Sefdinir Sefpodoksim Çünkü, Sefuroksim Seftriakson AOM tedavisinde makrolidler önerilmez. S. pneumoniae makrolid direnci yaygın (%25-35), Tiplendirilmeyen H. inf ye etkinlikleri Pickering LK et al, eds. Red Book : 2012 Report of sınırlıdır. the Committee on Infectious Pichichero Diseases. ME. UpToDate. 29th ed. Mar 2013

Acute Otitis Media Double Tympanocentesis Amoxicillin/clavulanate (45:6.4 mg/kg/d administered at 12-hour intervals for 10 days) versus azithromycin (10 mg/kg single dose on day 1 followed by 5 mg/kg/d every 24 hours on days 2 to 5) Rate of eradication at day 3 to 5 H. influenzae Azithromycin 39% vs. Amox/clav 87% S. pneumo Azithromycin 68% vs. Amox/clav 90% Clinical cure at end of therapy (day 12 to 14) H. influenzae Azithromycin 58% vs. Amox/clav 91% S. pneumo Azithromycin 80% vs. Amox/clav 86% (N=238) Dagan R, et al. Pediatr Infect Dis J. 2000;19:95-104.

PCV7 nin AOM etyolojisine etkisi 80 M catarrhalis %9 S. pneumoniae Orta kulak sıvısından izole edilen patojenler (%) 60 40 20 0 1995-7 1998-2000 2001-03 9/2003-6/06 H. influenzae %41 %47 Spn Hi M. c at Changes in frequency and pathogens causing acute otitis media in 1995-2003. Casey, et al. PIDJ 2004;23:824-8. Pichichero et al Clin Paed 2008 PCV7 ile aşılanan çocuklarda, NTHi bağlı AOM da daha önceki faz III çalışmada tahmin edilenin üstünde artış

PCV7 nin AOM etyolojisine etkisi 80 PCV-7 M catarrhalis S. pneumoniae Orta kulak sıvısından izole edilen patojenler (%) 60 40 20 0 1995-7 1998-2000 2001-03 9/2003-6/06 %41 %47 H. influenzae PCV-7 S. pneumoniae %31 %56 Spn Hi M. c at H. influenzae Changes in frequency and pathogens causing acute otitis media in 1995-2003. Casey, et al. PIDJ 2004;23:824-8. Pichichero et al Clin Paed 2008 Block SL et al. Pediatr Infect Dis J. 2004;23:829-33. H. Influenzae direncinde yeni mekanizma: Amoxicillin resistant non beta lactamase producing H. influenzae ( ARNBLPHI).

KPA13 Etkililik - AOM ABD; ROCHESTER, NY AOM Vakaları Patojen Dağılımı Figure 2. Otopathogen distribution for AOM cases; PCV7 KPA7 period (2007-2009) (2007-2009) versus v.s PCV13 KPA13 period (2010-2011) (2010-2011) İzolat Sayısı 30 20 10 P<0.001 Kültür-Negatif Diğer patojenler S. pnömoni 0 PCV7 (2007-09) PCV13 (2010-11) AOM, akut otitis media; PCV7, 7-valanlı pnömokokalaşı PCV13, 13-vallanlı pneömokokal vaşı KPA13 aşılaması ile S. pnömoni de anlamlı azalma (p< 0.01) Otopatojen dağılımında, tiplendirilemeyen H. İnfluenzae anlamlı artış (p=0.08). Vaccines AOM tedavisinde makrolidler önerilmez. Ciddi β-laktam allerjisi Pichichero MC et al. Efficacy of PCV13 in prevention of AOM and NP Colonization in children: First year of data from the US. Presented at the 8th International Symposium on Pneumococci and (anaflaksi) olan hastalara verilebilir. Pneumococcal Diseases, March 11-15, 2012, Iguaçu Falls, Brazil Pichichero ME. UpToDate. Mar 2013

ANTİBİYOTİK SEÇİMİNDE GENEL İLKELER-III Yan etki (Yan etkilerin ve toksitenin olmayışı) Oral preparatın kabul edilirliği (tat, koku, kıvamı, görünümü vs) Aç veya tok (besinlerden bağımsız) kullanımı Saklanma koşulları Maliyet

ANTİBİYOTİK SEÇİMİNDE GENEL İLKELER-III Yan etki (Yan etkilerin ve toksitenin olmayışı) Oral preparatın kabul edilirliği (tat, koku, kıvamı, görünümü vs) Aç veya tok kullanımı Saklanma koşulları Maliyet

Antibakteriyel tedaviye bağlı ishal oranları Antibakteriyel İlaç İshal Oranı Ampisilin %10 Amoksisilin %28,9 Sefdinir %8 Seftiriakson %28 Sefaperazon %24 Tetrasiklin %15 Doksisiklin %12 Kloramfenikol %7 Eritromisin (oral) %22 Klindamisin %10 Rifampisin %11 McFarland LV. Risk factors for Antibiotic Associated Diarrhea. Ann Med Interne

ANTİBİYOTİK SEÇİMİNDE GENEL İLKELER-III Yan etki (Yan etkilerin ve toksitenin olmayışı) Oral preparatın kabul edilirliği (tat, koku, kıvamı, görünümü vs) Besinlerden bağımsız kullanımı Saklanma koşulları Maliyet

Görünüm Koku Kıvam Tad ağızda bıraktığı tad

Besinlerden bağımsız kullanım AMOKSİSİLİN KO-AMOKSİKLAV ERİTROMİSİN TMP/SMX SEFADROKSİL SEFPROZİL AZİTROMİSİN KLARİTROMİSİN SEFDİNİR SEFUROKSİM SEFPODOKSİM SEFALEKSİN SEFAKLOR LORACARBEF AÇ TOK DEĞİŞMEYEN X X X X X X X X X X X X X X

Cefdinir-2009-Ant-1-76

Bazı Oral Antibiyotiklerin Saklanma Koşulları Buzdolabında saklanması gerekenler: Amoksisilin Sefaklor Sefprozil Amoksisilin / Klavulanik asit Buzdolabında tutulmaması gerekenler: Klaritromisin Trimetoprim / Sulfametaksazol Buzdolabında veya oda sıcaklığında saklanabilenler: Sefiksim Eritromisin Azitromisin Lorakarbef Sefuroksim aksetil Sefdinir

ANTİBİYOTİK SEÇİMİNDE GENEL İLKELER Klinik ve mikrobiyolojik etkinlik Doz şemasının güvenirliği Yan etkilerin ve toksitenin olmayışı Oral preparatın kabul edilirliği (tat, koku, kıvamı, görünümü vs) Maliyet 1. seçenek, 2. seçenek, 3. seçenek.. En uygun ilacın seçilmesi Uygulama yolu Tedavi süresi ve monitorizasyon

Sabrınız için teşekkür ederim... 79