Kronik Öksürük ve Nadir Görülen Pulmoner Sorunlar A. Füsun KALPAKLIOĞLU Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları ve Tüberküloz Anabilim Dalı, ANKARA KRONİK ÖKSÜRÜK ve NADİR GÖRÜLEN PULMONER SORUNLAR Öksürük göğüs hastalıklarında en sık rastlanan yakınmalardan biri olup, solunum yollarının aşırı sekresyon ve yabancı materyallerden temizlenmesine yardımcı olan önemli bir savunma mekanizmasıdır. Genellikle 3 haftadan daha uzun süre devam ederse kronik öksürük olarak kabul edilmektedir. Sigara içmeyen erişkinlerde prevelans %14-23 arasında değişirken, kronik nonprodüktif öksürük polikliniğe başvuru nedenleri arasında 5. sırada yer almaktadır (1,2). Öksürük birbirinden farklı anatomik bölgelerdeki çok sayıda patolojik nedenlere bağlı olarak gelişebildiğinden, konjenital anomalilerden süpüratif akciğer hastalıklarına kadar değişen birçok durum kronik öksürüğe yol açmaktadır. Kronik nonprodüktif öksürük etyolojisini saptamada kullanılan anatomo-diagnostik protokol-1981 e göre kronik öksürük; organizmada belirli anatomik bölgelerde bulunan, öksürük bölgeleri olarak da anılan, öksürük reseptör ve afferent sinir ağının bulunduğu lokalizasyonlara ait patolojiler sonucu gelişmektedir (3). Öksürük bölgeleri yoğun olarak larenks, trakea ve bronşlarda, daha düşük oranlarda ise paranazal sinüs, burun, farenks, plevra, mide, dış kulak yolu, diyafragma ve perikardda tanımlanmaktadır. Görüldüğü üzere toraks dışı nedenler de en az toraksa ait nedenler kadar kronik öksürüğün gelişiminden sorumlu olabilmektedirler (4). Buna göre organizmada tanımlanan öksürük bölgelerinin sistematik incelenmesi sonucu kronik öksürük etyolojisinin %96 (%86-98) oranında saptanabileceği ortaya konmuştur (3,4). Yapılan araştırmalar en sık kronik nonprodüktif öksürük nedeni olan hastalıkların; postnazal akıntı sendromu (PNAS), astım ve gastroözefageal reflü (GÖR) olduğunu göstermektedir. Sigara ve kronik bronşit de bu sıralamaya eklendiğinde en sık görülen 5 nedeni oluşturmaktadır (5-7). Palombini ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada, pasif sigara içicisi olmayan, ACE inhibitörü kullanmayan ve akciğer grafisi normal hastalarda tanısal amaçla çok sayıda test uygulanmış ve astım, PNAS ve GÖR tek başına veya birlikte kronik öksürük olguların %93.6 sından sorumlu bulunarak kronik öksürüğün patojenik triadı olarak adlandırılmışlardır (8). Bu 3 neden çoğu zaman birlikte görülür ve klinik olarak sessizken bile öksürükten sorumlu olabilirler. Postnazal akıntının nedeni allerjik veya nonallerjik rinit, çoğunlukla da kronik sinüzittir. Öksürük yatarken artar, bazen hasta sabah öksürükle uyanır. Fizik incelemede her zaman geniz akıntısının görülmemesi PNAS tanısını ekarte ettirmez. Pürülan materyalin aspirasyonu veya refleks bronkokonstriksiyona bağlı olarak alt solunum yollarının hastalığı indüklenir veya artarken, PNAS ve GÖR e bağlı gelişen öksürük de astım kontrolünü güçleştirir. Önce- 238
Kronik Öksürük ve Nadir Görülen Pulmoner Sorunlar leri GÖR deki öksürükten ya reflüye bağlı aspirasyon (refluks teorisi) veya nöral refleks (refleks teorisi) mekanizma sorumlu tutulurken, bronkoskopide makroaspirasyonun görülmemesi, başka çalışmalarda da mikroaspirasyonun olmadığının kanıtlanması bu olasılığı devre dışı bırakmıştır. Halen distal özefagus reseptörlerinin asitle uyarılması sonucu ilkel sindirim sistemi (gut) ve akciğerler aynı embriyolojik orjinden kaynaklandıkları için özefageal-trakeobronşiyal refleks yoluyla öksürük geliştiği savı daha çok kabul görmektedir (7). Öksürük Gelişim Mekanizmaları Farklı klinik patolojilere bağlı gelişen öksürüğün hangi mekanizmalarla ortaya çıktığı net olarak bilinmemekle birlikte tüm hastalıklarda gelişen ortak bir defektin sorumlu olabileceği düşünülmektedir. Kronik öksürüğün birbiriyle ilişkisiz çok sayıda mekanizmayla oluşan nonspesifik bir semptom olduğu görüşü ortaya atılmışsa da, genellikle uyarının özelliğine ve yerine bağlıdır. Patolojik öksürükten başlıca iki mekanizma sorumludur: 1. Duyu sinir uçlarındaki reseptörlerin sekresyon, yabancı cisim, tümör vb. ile direk uyarılması, 2. Reseptör duyarlılığındaki artış; Larenks ve trakeobronşiyal ağaç epitelinin arasında ve altında bulunan duyu sinir uçlarının uyarılması sonucu gelişen öksürük refleksi, santral olarak dorsal medulla boyunca hareket ettikten sonra korteks tarafından kontrol altına alınır. Başlıca iki tip reseptörden hızla adapte olan gerilim reseptörleri nin (Rapidly Adapting Stretch Receptors-RARs) öksürükten asıl sorumlu duyu kompleksini oluşturduğu düşünülmektedir. Miyelinsiz C-fibril (reseptör) lerinin, substance-p gibi takikininlerin salınımı yoluyla nörojenik inflamasyonda yer aldığı, öte yandan salınan bu takikininlerin RARs ı da uyararak öksürüğü provoke ettikleri ve/veya arttırdıkları öne sürülmektedir. ACE inhibitörü kullananların %15 inde görülen bu durum ilacın kesilmesiyle düzelirse de bazı hastalarda sebat eder. Viral infeksiyon, öksürük varyant astım, GÖR ve idiyopatik öksürükte de benzer durum sözkonusudur (9). Bir tür ciltteki hiperaljeziye benzeyen bu durum bronş aşırı duyarlılığından (BHR) farklıdır. Çünkü stabil astımda BHR ye rağmen öksürük refleks sensitivitesi normaldir veya tersine çoğu kronik hastada histamin cevabı negatif bulunduğu gibi astım kliniği de yoktur. Öksürüğün türü bu iki reseptör tipinin aktivasyon derecesine ve RARs ı direk veya indirek olarak uyaran uyarıların relatif dengesine bağlıdır (10). Hava yollarındaki endojen inflamatuvar mediatörler afferent öksürük sinirlerinin sensitivitesini arttırır. Deneysel olarak normal kişilerde de histamin, bradikinin ve PGE 2, PGF 2 alfa gibi nöroaktif inflamatuvar mediatörlerin inhalasyonu ile kapsaisin karşı öksürük cevabının arttığı, loratadinin bunu inhibe ettiği gösterilmiştir. Dolayısıyla spesifik hastalıktan bağımsız olarak kronik öksürük gelişiminde ortak bir yol olduğu düşünülebilir (9-11). McGarvey mast hücre ve eozinofil gibi inflamatuvar hücrelerin kronik nonprodüktif öksürük mekanizmasından sorumlu olduğunu göstermiştir (4). Bronkoalveoler lavaj (BAL) da sağlıklı kontrollere göre hem sayılarının arttığı hem de aktive oldukları gösterilmiştir. Bu da tüm etyolojilerde (nonastmatikler dahil) hava yollarında hiperreaktivite olmadan tüm bronş ağacı boyunca yayılan bir inflamasyonun olduğunu göstermektedir. Eozinofiller ve bunların mediatörleri hava yolu epitelini ve çevre dokuları harap ederek alttaki duyu sinirlerini ve öksürük reseptörlerini çevresel uyarılara maruz bırakarak öksürük gelişmesine neden olur. Sonuç olarak, ister astmatik ister nonastmatik öksürükte inflamatuvar hücrelerin patogenezde etkili olduğu görülmektedir (4,10,12). Kronik nonprodüktif öksürük tanısında spesifik etyolojiye yönelik testler çok çeşitlidir. Ancak belli bir algoritmayla tanıya gidilebilir (2,5,13-15). Capsaisin ve düşük klor konsantrasyonu içeren solüsyonlar tussif etkisi nedeniyle ancak bazı deneysel çalışmalarda kullanılmaktadır. Carbachol inhalation testinin sensitivitesi de %100 olmakla birlikte hangi tip öksürük için spesifik olduğu belli değildir. Kromonlu ilaçlar ACE inhibitörüyle indüklenen öksürüğü ortadan kaldırırken, nedokromil sodyum kapsaisin bağlı öksürüğü inhibe eden tek ajandır. Astımlı hastalarda öksürük refleks sensitivitesi arttığından tedavi bu sensitiviteyi azaltmaya, dolayısıyla semptomları düzeltmeye yöneliktir (2,3,16). Bu durumda ideal ilaç lokal anesteziklerle olduğu gibi duyu sinir aktivitesini tamamen ortadan kaldırmayan, ancak upregüle olan nöronal refleksin bir bölümünü inhibe ederken inflamatuvar mediatörleri vb. ortadan kaldıran bir ilaç olmalıdır. 239
Kalpaklıoğlu AF. Kronik öksürük tedavisi nedene yöneliktir. Ancak batı ülkelerinde Primary Care Physician ülkemizde ise çoğunlukla eczacı tarafından uygulanan başlangıç tedavisi genellikle empiriktir ve ilk basamakta antitussif ilaçların yanısıra antibiyotik, dekonjestan, bronkodilatörler veya H 2 reseptör antagonistlerini içeren bir protokol uygulanır. Eğer sonuç başarılı değilse ileri tetkikler yapılmak üzere hasta konsülte edilmektedir (6). Yapılan bir araştırmada kronik öksürüklü çocukların BAL hücre profillerinde astmayı düşündüren hücre profillerine sahip olmaması ve normallere benzer özellikler göstermesi nedeniyle proflaktik amaçla antiastmatik tedavi uygulamanın gereksizliği vurgulanmıştır (17). 1998 yılında Amerika da yayınlanan öksürük uzlaşı raporuna (American College of Chest Physicians-ACCP Cough Consensus Panel Report) göre de empirik tedavi ve bunun getirdiği maliyet (cost effectiveness) konusu halen açık değildir (18). Kronik öksürük etyolojisinde %20-30 oranında birkaç neden birarada bulunabildiğinden, gerek tanı konana kadar geçen süre gerekse tedavi süresi oldukça uzundur. Kronik öksürüğün tedavisi genelde (%90-97) başarılıdır, ancak etkili ve uygun tedaviye rağmen geçmeyen olgular vardır (1-4). Bu durumda soğuk içecekler ve öksürük şekerleri içerdiği şekerin hipofarenksteki sinir uçlarını kaplamasıyla birkaç dakika süreyle öksürüğü durdururlar. Bupivokain gibi inhale lokal anesteziklerin etkisi idiosenkratik olmakla birlikte diğer refleksleri de ortadan kaldırması nedeniyle kullanımı tartışmalıdır. Tek gold standart antitussif ajan morfindir. Ancak yan etkileri kullanımını kısıtladığından, daha zayıf opiad deriveleriyle birlikte uygun dozda etkili olmaktadır. Serotonerjik ajanlar gibi nörotransmitterlerin etkili olduğunun gösterildiği deneysel hayvan ve insan çalışmaları umut vaadetmektedir (14,19). Öksürük Varyant Astım (ÖVA) Günümüzde %6.5-57 arasında görüldüğü bilinen bu durum, ilk defa 1979 yılında altta herhangi bir hastalığı bulunmayan kronik öksürüklü 6 erişkin hastada bildirilmiştir (20). Hidden asthma, variant asthma, cough type asthma, cough equivalant asthma ve preclinic asthma olarak da adlandırılmaktadır. Hastaların hiçbirinde wheezing ve nefes darlığı bulunmaması, normal SFT ve PEF bulgularının olması özellikleriyle klasik astımlılara benzemedikleri halde, bronş provokasyon testleri yapıldığında BHR bulunduğu ve steroid tedaviyle öksürüğün tamamen düzeldiği görülmüştür. Astımın hafif bir formu olabileceği ve kolaylıkla tanısız kalabileceği bilinmektedir. ÖVA prognozu bilinmemekle birlikte 2 yıl süreyle izlenen kronik veya tekrarlayan öksürüğü olan çocukların %73 ünde klasik astım geliştiği görülmüştür (18). Bu hastalarda neden klasik astımlılardaki gibi wheezing duyulmaz? ÖVA fizyopatolojisinde inflamasyonun dispne, wheezing ve obstrüksiyon olmadan sadece öksürüğe yol açacak şiddette olduğu yönünde çeşitli varsayımlar ileri sürülmüştür. Bir başka teori ise hava yolu inflamasyonunun lokalizasyonu ile ilişkilidir. Öksürük reseptörleri çoğunlukla büyük hava yollarında bulunduğundan buradaki inflamasyon bronkospazma yol açmaksızın yalnızca öksürüğe neden olurken, klasik astımdaki inflamasyon tüm hava yollarında difüz olarak yaygındır. Ancak BAL ve biyopsi sonuçlarına göre bu grup hastalarda inflamasyonun yeri ve niteliğinin klasik astımdan veya kontrol grubundan farklı olmadığı bulunmuştur. Öte yandan öksürüğün ve bronkospazmın tamamen ilişkisiz olduğu düşünülmüş, ancak birbirlerini arttırdığı kabul edilmiştir. Öksürük reseptörlerinin aşırı cevabı üzerinde duran gruplar da vardır. Yine bir başka çalışmada wheezing eşiğinin klasik astımdan daha yüksek olduğu, wheezing çıkması için bu hastalarda daha şiddetli obstrüksiyon olması yani FEV 1 in daha fazla düşmesi gerektiği gösterilmiştir (21,22). Genellikle gece olan, egzersiz sırasında ve sonrasında gelen, soğukla indüklenen veya aerosol sprey, parfüm, sigara dumanı vb. ile presipite olan öksürük nonastmatik hasta grubunda da sık görülmekle birlikte daha çok ÖVA yı düşündürmektedir (14). ÖVA tanısında nonspesifik provokasyon testinin pozitif prediktif değeri %88 ile ilk sırada yer alırken, bulunan PC 20 değeri klasik astımdan daha hafiftir (2). Hava yolu inflamasyonunun bir göstergesi olarak kullanılan ekshale nitrik oksit (ENO) değerleri astım dışı kronik öksürüğe neden olan diğer etyolojilerde belirgin şekilde düşük bulunmuştur. Bu nedenle ENO düzeyinin belirlenmesi ÖVA nın ayırıcı tanısında kullanılabilecek noninvaziv bir yöntem olabilir (23). Astım varyantı olan bu hastalarda tanı öksürüğün tedaviye verdiği cevapla kesin olarak konur. Bu protokola göre 7-14 gün süreyle prednizon 30 240
Kronik Öksürük ve Nadir Görülen Pulmoner Sorunlar mg/gün veya prednizon 30 mg/7 gün ardından 1 hafta, gün aşırı aynı dozda steroid uygulanır. Uzun süreli tedavisi aynen klasik astımda olduğu gibi inhaler steroidle yapılmaktadır. Literatürde rastlanan bazı çok şiddetli ÖVA olguları malign ÖVA olarak adlandırılmaktadır. Bu grupta uyku hatta günlük aktiviteler bozulduğu gibi, sık sık acil başvuruları, hospitalizasyon olmakta ve başlangıç tedavisi için giderek artan dozda oral steroide ( 60 mg/gün) gereksinim duyulmaktadır (24). Eozinofilik Bronşit Sadece erişkinlerde görülen ve kronik öksürük ile seyreden bir diğer sendrom astım dışı eozinofilik bronşit olarak adlandırılmaktadır. İlk kez Gibson ve arkadaşları tarafından 1989 yılında tanımlanmış olan bu patoloji, indüklenen balgamda inflamatuvar hücre sayımı sonucu eozinofili (> %3) saptanması ile tanı konur (25). Bronşitin bir göstergesi olarak sabahları az miktarda yapışkan balgam vardır. Buradaki kronik öksürük, balgam eozinofilisi dışında astımdaki hava yolu fonksiyon bozuklarının (SFT, PEF) görülmediği bir çeşit patolojidir. Öksürük varyant astımdan farklı olarak bronş provokasyon testleri de normal bulunmaktadır. Yapılan BAL ve biyopsi çalışmaları astıma benzer şekilde eozinofilik bronşiyal inflamasyonun varlığını göstermekte ve hastalar steroidle kontrol altına alınmaktadır. Bu hastaların bazılarında eğer tedavi edilmezse FEV 1 in zamanla düşmeye başladığı görülmekte, bazen de spontan düzelmeler gözlenmektedir (26). Kronik öksürük nedeniyle başvuran hastalar çoğunlukla inhaler steroid tedavisine yanıt verdiklerinden dolayı bu gibi olguların yanlışlıkla astım tanısı alma olasılığı yüksektir. Bu durum her hava yolu inflamasyonunda hiperreaktivite bulunmayabileceğini göstermesi açısından da önemlidir. Bu da yine inflamatuvar cevabın bulunduğu yer ve aktivasyon durumu ile ilgili olabilir. Eozinofilik bronşitte BHR nin olmaması ve üst solunum yollarına ait yakınmaların birarada bulunması inflamasyonun çoğunlukla üst hava yollarına lokalizasyonuyla açıklanmaya çalışılmış, ancak bu hipotez kanıtlanamamıştır. Öksürüğe yol açan inflamasyonun küçük hava yollarında bulunduğu, eozinofilinin ise hasar yapacak düzeyde olmadığı, ayrıca bazal hava yolu cevabının çok düşük olması nedeniyle BHR nin artmasına karşın normal sınırlar içinde kaldığı düşünülmektedir. Tedavide klasik astımda olduğu gibi inhaler steroidden yararlanılır. Eozinofilik bronşit bazı serilere göre göğüs hastalıkları uzmanlarına gelen olgular arasında %10-20 gibi oldukça yüksek oranlarda görülmektedir. Hangi sıklıkta görüldüğünü bilmek balgam eozinofilisi olmayan durumların aksine inhaler steroidden yararlanılması açısından önemlidir (26-28). Dolayısıyla tanısal algoritmaya hava yolu inflamasyonunu ortaya çıkarmak için noninvaziv bir yöntem olan indüksiyonla balgam incelemesini de eklemek yararlıdır (29,30). Ancak eozinofilik bronşitin büyük olasılıkla eskiden tanınmayan bir antite olduğunu ve tanısal karışıklığa yol açmaması için yeni bir hastalık olup olmadığına karar verebilmek amacıyla biraz daha beklenmesi gerektiğini savunan gruplar da vardır (31). Post İnfeksiyöz Öksürük (PİÖ) Viral infeksiyonlar sonrası 2-3 hafta süreyle nonprodüktif özellikte öksürük sık görülen bir semptomdur. Bir aydan daha uzun süren PİÖ de her zaman balgam eozinofilisi olmamasına karşın hafif-orta derecede BHR bulunması, bunun hem ÖVA hem de eozinofilik bronşitten farklı bir patoloji olduğunu düşündürmektedir. Eozinofilik bronşitin aksine PİÖ çocuklarda, erişkinlerde daha fazla oranda görülür. Bu hastalarda akut safhada wheezing veya dispne olmasa da PEF düşüklüğü olabileceği ortaya konmuştur. PİÖ de balgam eozinofilisi varsa inhaler steroidden yararlanılabilir, aksi halde paliatif amaçla alternatif tedaviler sözkonusu olmaktadır (32). KAYNAKLAR 1. Irwin RS, Curley FJ. The treatment of cough: A comprehensive review. Chest 1991;99:1477-84. 2. Pratter MR, Bartter T, Akers S, DuBois J. An algorithmic approach to chronic cough. Ann Inter Med 1993;119: 977-83. 3. Irwin RS, Corrao WM, Pratter MR. Chronic persistent cough in the adult: The spectrum and frequency of causes and successful outcome of specific therapy. Am Rev Respir Dis 1981;123:413-7. 4. McGarvey LPA, Heaney LG, Lawson JT et al. Evaluation and outcome of patients with chronic nonproductive cough using a comprehensive diagnostic protocol. Thorax 1998;53:738-43. 5. Yu ML, Ryu JH. Assessment of the patient with chronic cough. Mayo Clin Proc 1997;72:957-9. 6. Lawler WR. An office approach to the diagnosis of chronic cough. Am Fam Physician 1998;58:2015-22. 241
Kalpaklıoğlu AF. 7. Lazenby JP, Harding SM. Chronic cough, asthma, and gastroesophageal reflux. Curr Gastroenterol Rep 2000;2:217-23. 8. Palombini BC, Villanova CA, Araujo E et al. A pathogenic triad in chronic cough: Asthma, postnasal drip syndrome, and gastroesophageal reflux disease. Chest 1999;116:279-84. 9. Stone R. Chronic cough-mechanisms and management. Respir Med 1993;87:249-51. 10. Gibson PG, Saltos N. Cough in asthma. In: Barnes PJ, Grumstein MM, Leff AR, Woolcock AJ, eds. Asthma. Philadelphia: Lippincott-Raven Pub, 1997:1451-62. 11. Forsythe P, McGarvey LP, Heaney LG et al. Sensory neuropeptides induce histamine release from bronchoalveolar lavage cells in both asthmatic coughers and cough variant asthmatics. Clin Exp Allergy 2000;30:225-32. 12. Lewis H. Chronic cough: Is it asthma? Arch Dis Child 1999;80:582. 13. Carney IK, Gibson PG, Murree-Allen K et al. A systematic evaluation of mechanisms in chronic cough. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:211-6. 14. Irwin RS, Curley FJ, French CT. The spectrum and frequency of causes, key components of the diagnostic evaluation, and outcome of specific therapy. Am Rev Respir Dis 1990;141:640-7. 15. Wright AL, Holberg CJ, Morgan WJ et al. Recurrent cough in childhood and its relation to asthma. Am J Respir Crit Care Med 1996;153:1259-65. 16. Mello CJ, Irwin RS, Curley FJ. Predictive values of the character, timing, and complications of chronic cough in diagnosing its cause. Arch Intern Med 1996;156:997-1003. 17. Marguet C, Jouen-Boedes F, Dean TP, Warner JO. Bronchoalveolar cell profiles in children with asthma, infantile wheeze, chronic cough, or cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 1999;159:1533-40. 18. A Consensus Panel Report of the American College of Chest Physicians. Managing cough as a defense mechanism and as a symptom. Chest 1998;114:133-81. 19. Terrance WP. Chronic cough revisited. Chest 2000;118:278-9. 20. Corrao WM, Braman SS, Irwin RS. Chronic cough as the sole presenting manifestation of bronchial asthma. N Engl J Med 1979;300:633-7. 21. Niimi A, Amitani R, Suzuki K et al. Eosinophilic inflammation in cough variant asthma. Eur Respir J 1998;11:1064-9. 22. Kıh YY, Chae SA, Min KU. Cough variant asthma is associated with a higher wheezing treshold than classic asthma. Clin Exp Allergy 1993;23:696-701. 23. Chatkin JM, Ansarin K, Silkoff PE et al. Exhaled nitric oxide as a noninvasive assessment of chronic cough. Am J Respir Crit Care Med 1999;159:1810-3. 24. Millar MM, McGrath KG, Patterson R. Malignant cough equivalent asthma: Definition and case reports. Ann Allergy Asthma Immunol 1998;80:345-51. 25. Gibson PG, Dolovich J, Denburg J, Ramsdale EH. Chronic cough: Eosinophilic bronchitis without asthma. Lancet 1989;1:1346-8. 26. Brightling CE, Ward R, Goh KL et al. Eosinophilic bronchitis is an important cause of chronic cough. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:406-10. 27. Fujimura M. Eosinophilic bronchitis is an important cause of chronic cough. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:1764-5. 28. Brightling CE, Pavord ID. Chronic cough. Thorax 1999; 54:563. 29. Wark PA, Gibson PG, Fakes K. Induced sputum eosinophils in the assessment of asthma and chronic cough. Respirology 2000;5:51-7. 30. Rosi E, Ronchi MC, Grazzini M et al. Diagnostic accuracy of sputum outcomes in chronic stable asthma. Clin Exp Allergy 2000;30:577-84. 31. McGarvey L, Heaney L, MacMahon J. Eosinophilic bronchitis is an important cause of chronic cough. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:1763-4. 32. Zimmerman B, Silverman FS, Tarlo SM et al. Induced sputum: Comparison of postinfectious cough with allergic asthma in children. J Allergy Clin Immunol 2000; 105:495-9. Yazışma Adresi A. Füsun KALPAKLIOĞLU Allerji ve Göğüs Hastalıkları Merkezi Simon Bolivar Cad. No: 3/3 06680, Çankaya/ANKARA 242