ÜNİTE 2 İlaçların Vücuttaki Yazgısı Amaçlar Bu üniteyi çalıştıktan sonra; İlaçların vücuda girdikten sonra ne gibi değişikliklere uğradığı, bunları ne gibi faktörlerin etkilediğini öğreneceksiniz. İçindekiler Giriş İlaçların vücuttaki yazgısı Absorbsiyon - Dağılım - Metabolizma - İtrah (Atılma) İlaçların etkisini değiştiren faktörler İlaç etkileşmeleri İlaçların laboratuvar test sonuçlarına etkileri Özet Değerlendirme Soruları Öneriler Bu konudaki kavramların iyice öğrenilmesi gerekir. Çünkü ilerdeki konularda bunlar sık sık kullanılacaktır. Konunun sonundaki değerlendirme sorularını yanıtlamaya çalışın. Eksiğiniz varsa lütfen konuyu tekrarlayın.
1. GİRİŞ İlaçlar vücuda uygulandıkları yerden emilir, dolaşıma katılır, etki yerine ulaşır, etkisini gösterir, vücutta bazı kimyasal değişikliklere uğrar ve en sonunda vücuttan uzaklaştırılır. Ancak bütün bu olaylar değişik faktörlerden etkilenir ve ilacın etki şiddeti de değişebilir. Bunun yanında ilaçlar da vücuttaki normal bazı biyokimyasal olayları değiştirebilir. 2. İLAÇLARIN VÜCUTTAKİ YAZGISI İlaçlar vücuda girdikten sonra absorbe olurlar, dağılırlar, metabolize olurlar (biyotransformasyona uğrar) ve itrah edilirler. 2.1. Absorbsiyon İlaçların absorbsiyonu (emilmesi) uygulandıkları yerden kan veya lenf dolaşımına geçmeleri demektir. Lokal etki beklenen durumlarda ilacın absorbsiyonu istenmez. Sistemik etki yönünden, ilaç ne kadar çabuk absorbe edilirse etkisi o kadar çabuk başlar.ilacın uygulama yerinden absorbe olma oranına biyoyararlanım denmektedir.? laçlar n absorbsiyon h zlar n etkileyen faktörler nelerdir? 2.1.1. İlaçların Absorbsiyon Hızlarını Etkileyen Faktörler Veriliş yolu: Ağız yoluyla verilen ilaçların ince barsaklara geçerek emilmenin başlaması için bir süre gerekir. Midenin dolu olması da etki süresini geciktirir. Enjeksiyon suretiyle ilacın verilişi absorbsiyonunu hızlandırır. Damar içine verildiğinde, ilaç enjektör iğnesinin ucundan çıktığı anda absorbe edilmiş olur. İlacın özellikleri: Molekül büyüklüğü ne kadar küçük ise ve yağda çözünürlüğü (lipofilikliği) ne kadar fazla ise absorbsiyon o kadar hızlı olur.bu olay lipid/su partisyon katsayısı ile ifade edilir. İki fazlı bir sistemde ilacın yağ fazında çözünen miktarının su fazında çözünen miktarına oranıdır. İlacın farmasötik şekli de absorbsiyonu etkiler. Tablet, draje gibi katı farmasötik şekillerde verilen ilacın absorbsiyonundan önce, bu şeklin dağılması ve ilacın çözünmesi gerekir. Bu olayın hızı, absorbsiyon hızını etkiler. Süspansiyon ve emülsiyonların absorbsiyonu da ilacın tek başına çözünmüş olarak bulunduğu solüsyonlardan daha yavaş olur. Ayrıca ilacın konsantrasyonu da absorbsiyon hızını etkiler. İlacın uygulandığı yerdeki konsantrasyonu yüksek olursa absorbsiyon daha hızlı olur. - 17 -
İlacın farmakolojik özelliği de absorbsiyonu etkiler. Örn.Vazokonstriktör (damar daraltıcı) ilaçlar uygulandıkları yerde kan akımını azaltarak absorbsiyonu yavaşlatırlar. Oysa vazodilatasyon yapan ilaçlar absorbsiyonu kolaylaştırır. Absorbsiyon yüzeyinin genişliği ve vaskülarizasyonu (damarlanması): İnhalasyon suretiyle verilen ilaç akciğer alveollerinde çok geniş bir yüzeyden absorbe olur. Bu nedenle genel anestezik madde inhale ettirilen şahıs çok kısa zamanda anesteziye girer. İlacın uygulandığı yerdeki vaskülarizasyonu da absorbsiyon hızını etkiler. İlacın absorbe edildiği bölgede damarlanma şebekesi az ise veya kan akımının hızını azaltan şok, hipotansiyon, konjestif kalp yetmezliği gibi durumlar oluşmuşsa absorbsiyon gecikir.? laçlar vücutta membranlardan nas l geçerler? İlaçların uygulandıkları yerden, etki gösterecekleri yere ulaşabilmeleri için bazı biyolojik membranları aşmaları gerekir. İlaçların absorbsiyonu ve diğer farmakokinetik olaylar sırasında membranları aşmaları beş şekilde olur. Bu olaylar ilaçların vücuttan atılmasında da rol oynamaktadırlar. Pasif (basit) difüzyon İlaçların Membranlardan Geçişi Aktif transport Kolaylaştırılmış difüzyon Pinositoz (endositoz) Reseptör aracılı endositoz Şekil 2.1: laçların Membranlardan Geçişi Pasif (basit) difüzyon: İlacın hücre membranından geçişi yüksek konsantrasyonda bulunduğu taraftan düşük konsantrasyona doğru olur. İlaç molekülü, hücrenin sitoplazma membranında bulunan lipid tabakasında çözünerek membranın içinden geçer ve diğer taraftaki sulu faza difüze olur. Suda fazla çözünen (hidrofilik) ilaçlar lipid tabakasından geçemezler. Membrandaki mikro-kanallar veya membran içi poruslar (delikler) hidrofilik iyonların pasif difüzyonla geçişini sağlar. İlaçların membranlardan geçişinde en etkin olay pasif difüzyondur. Aktif transport: İlaç molekülü membranın bir yüzünde "taşıyıcı" adı verilen doğal bir moleküle bağlanır ve böylece membranı aşar. Taşıyıcı membranın öbür yüzünde ilaç mo- - 18 -
lekülünü bırakır ve kendisi de serbest kalıp, geldiği yüze gider. Bu olay enerji gerektirir. İlaçlar düşük konsantrasyonda oldukları taraftan, yüksek konsantrasyonda oldukları tarafa bu yolla geçerler. Kolaylaştırılmış difüzyon: İlaç molekülleri yüksek konsantrasyonda oldukları taraftan düşük konsantrasyonda oldukları tarafa bir taşıyıcı aracılığı ile geçerler. Enerjiye gereksinim göstermez. Pinositoz (endositoz): Büyük moleküllü bileşikler elektrik yükünün sağladığı kolaylıkla hücreye yaklaşınca, hücre membranının dış yüzünde bir çukurlaşma olur, membran molekülü sarar, membrandan kopan molekül hücre içine girer. Bu olayın tersi, yani bir molekülün hücre içinden çıkması da "ekzositoz" adını alır. Her iki olay da enerjiye gereksinim gösterir. Reseptör aracılı endositoz: İnsülin gibi peptid yapılı bazı hormonlar hücre yüzeyinde kendilerine özgü reseptörlerle kombine olarak hücre membranını aşarlar.? Reseptör nedir? Reseptör; hücrelerde belirli bir makromolekülün özel bir kısmını oluşturan, ilaç veya endojen madde moleküllerini seçici olarak bağlayan noktalardır. İlaçların etkisinin başlamasında aracılık eder. İlacın reseptöre bağlanmasında molekül yapılarının önemi vardır ve tıpkı bir anahtarın kilide uyması gibi bir uyum sözkonusudur. 2.2. Dağılım İlaçlar absorbe olduktan sonra kapillerlerden damar dışına geçerek interstisyel sıvıya (hücrelerarası boşlukları dolduran sıvı) dağılırlar. Bazı ilaçlar hücrelerin içine de geçerler. İlaçların vücutta dağıldıkları fizyolojik sıvı kompartmanları üç tanedir. 2.2.1. Plazma Yaklaşık olarak kan hacminin yarısını oluşturur. 2.2.2. İnterstisyel Sıvı Kompartmanı Hücreler arası boşluğu dolduran sıvı ile BOS (Beyin Omurilik Sıvısı) ve vücut boşluklarındaki diğer sıvıları içerir. - 19 -
2.2.3. İntraselüler Sıvı Kompartmanı Hücre içinde bulunan sıvıları içerir. Plazmadaki ilaç molekülleri her ilaç için değişen bir oranda plazma proteinlerine bağlanırlar. Proteine bağlı ilaç farmakolojik etki göstermez, ilaç deposu (rezervuarı) görevi yapar. Serbest ilaç molekülleri kandan uzaklaştıkça bağlı ilaç, plazma suyuna salıverilir ve ilacın etki süresini uzatır (Şekil 2.2). Absorbsiyon Plazma Bağlı ilaç Metabolizma Serbest ilaç İtrah İtrah Dokular Serbest ilaç Bağlı ilaç Şekil 2.2: İlaçların Dağılımı İlaçların dokulara sıkı bir şekilde bağlanıp depolanmasına "sekestrasyon" adı verilir. İlaçların dokudaki depolanması terapötik etkisinin ve yan etkilerinin uzamasına neden olur. Örneğin barbitüratlar yağda fazla çözünen maddelerdir, vücutta SSS (Santral Sinir Sistemi) ve adipoz doku gibi yağdan zengin yapılarda toplanırlar. İlaçların dağılımı konusunda önemli bir durum da redistribüsyon (yeniden dağılım) olayıdır. Fazla liposolübl ilaçlar intravenöz veya inhalasyon suretiyle hızlı bir şekilde verildiklerinde başlangıçta beyin, kalp ve böbrek gibi fazla kanlanan organlarda yüksek konsantrasyonda toplanırlar. Bir süre sonra ilaç, yağ dokularına gitme olanağı bulur. Böylece ilaç için yeni bir dağılım kalıbı ortaya çıkar. Buna yeniden dağılım (redistribüsyon) adı verilir. Örneğin genel anestezik gazlar ve tiopental ilk dakikalarda büyük oranda beyinde toplanır. 3 saat sonra ise vücuttaki ilacın %70'i adipoz dokuya (yağ dokusu) geçmiştir. Böylece ilaç etki yerinden uzaklaştırılarak etki sona erer. - 20 -
Gebe kadının ilaç kullanımı sırasında bilinmesi gereken önemli bir nokta, ilaçların pek çoğunun plasentadan fötusa geçebileceğidir. Özellikle, liposolübl, iyonize olmamış ilaçlar kolayca fötal dolaşıma geçebilirler ve fötus üzerinde önemli toksik tesirler oluşturabilirler. 2.3. Metabolizma (Biyotransformasyon) İlaçların vücutta enzimlerin etkisiyle kimyasal değişikliğe uğramasına metabolizma (biyotransformasyon) adı verilir. Bu olay sonucu ilaçlar genellikle daha az etkili veya etkisiz bileşikler haline gelirler. Bazen etkisiz bir bileşik vücutta etkili hale getirilir. Böyle bir maddeye pro-drog (ön ilaç) veya inaktif prekürsör denir. Örneğin alfa ve beta karotenler A vitamininin prekürsörleridir, vücutta A vitamini haline dönüşürler. Bazı ilaçların metabolizma sonucunda etkilerinde değişiklik olmaz. Metabolizma sonucu ilaçların dönüştükleri bileşiklere o ilacın "metabolitleri" adı verilir. İlaçları metabolize eden enzimler vücutta bazı organlarda daha fazla bulunurlar. Karaciğer enzimlerin miktar ve çeşitliliği bakımından en zengin organdır. Mide-barsak kanalı mukozası, akciğerler ve böbreklerde de ilaçlar metabolize olur. İlaçların metabolizmasında rol oynayan diğer organlar cilt, SSS, plazma, eritrositlerdir. İlaçların metabolizması genellikle iki fazda olur. I. fazda oksidasyon, redüksiyon, kopma gibi kimyasal reaksiyonlar oluşur. II. fazda ilaç veya metabolitleri bazı maddelerle bağlanır. Bu reaksiyonlara konjugasyon reaksiyonları denir. Bazı ilaçlar sadece I. faz reaksiyonlarına maruz kaldıktan sonra itrah edilirler. I. Faz II. Faz İlaç Metabolitler Konjuge metabolitler Itrah Şekil 2.3: İlaçların metabolizması Örneğin etil alkolün metabolizması karaciğerde dehidrojenaz enzimleri vasıtasıyla yapılır. Etil alkol çeşitli basamaklardan geçip oksitlenerek en son CO 2 ve H 2 O şeklinde itrah edilir. Alkol Aldehid dehidrojenaz dehidrojenaz CH 3 CH 2 OH CH 3 CHO CH 3 COOH CO 2 + H 2 O Etil alkol Asetaldehid Asetik asid - 21 -
Eğer bu basamaklardan 2. si durdurulursa, yani aldehid dehidrojenaz enzimi disulfiram tarafından inhibe edilirse vücutta asetaldehid birikir. Asetaldehid toksik bir maddedir. Asetaldehid sendromu adı verilen, kişiye rahatsızlık veren belirtiler oluşturur. Bu nedenle disulfiram alkolizmin tedavisinde, kişiyi alkolden vazgeçirmek için kullanılır. 2.4. İtrah (Eliminasyon, Atılma) İlaçların vücuttan atılmalarında en büyük payı olan organlar böbreklerdir. Bir kısım ilaçlar karaciğer hücreleri tarafından safra yollarına salgılanır. Gaz ve uçucu sıvılar akciğerlerden itrah edilir. Daha az önemli olan itrah yolları tükrük, ter ve sütle atılmadır. Çeşitli yollar sonucu bir ilacın plazmadaki konsantrasyonunun yarıya inmesi için geçen süreye o ilacın yarılanma ömrü (t 1/2 ) denmektedir. 2.4.1. Böbreklerden İtrah (Renal İtrah) İki Şekilde Olur Glomerüler Filtrasyon: Glomerül endotelinin bol miktarlarda hücreler arası porus içermesi, böbrek korteksinde yaklaşık 1.000.000 glomerüler filtrasyon bulunması ve glomerüllerden geçen kan akım hızının yüksek olması nedeniyle glomezüler filtrasyon çok hızlı meydana gelen bir pasif difüzyon olayıdır. Plazmadaki serbest ilaç fraksiyonu glomerüler filtrasyona uğrar, proteine bağlı ilaç glomerüler filtrasyona uğramaz. Dakikada filtrasyona uğrayan sıvı hacmi 130 ml kadardır. Buna göre 24 saatteki filtrasyon hacmi 190 litredir. Süzülen sıvının %99'u tubuluslardan ve toplayıcı kanallardan geri emilir. Bu süre içinde idrarın dışarı atılan miktarı 1,5 l dir. Tübüler salgılama: Bu bir aktif transport olayıdır. En fazla proksimal tübülüslerde olur. Tübülüs hücrelerinde anyonik (asidik) ve katyonik (bazik) ilaçlara özgü iki ayrı taşıyıcı türü vardır. Katyonik bir ilaç diğer bir katyonik ilacın ve bir anyonik ilaç diğer bir anyonik ilacın tübülüslerden salgılanmasını inhibe edebilir. Salgılama suretiyle itrah glomerüler filtrasyona oranla çok daha hızlı olur. İtrahı azaltmaya çalışan bir olay tübüler reabsorbsiyondur. Genellikle pasif difüzyon suretiyle olur. Vücudun ilaçtan temizlenmesini ifade eden bir kavram "renal klerenstir". Metabolize edilmemiş ilacın böbreklerden itrahı suretiyle, bir dakikada o ilaçtan temizlenen plazma hacmine renal klerens denir. - 22 -
2.4.2. Karaciğerden Safra İçine İtrah İlaçlar ve metabolitleri karaciğer hücreleri tarafından safra kanalları içine salgılanırlar ve ince barsaklar içine atılırlar. Safraya atılım esas olarak pasif difüzyon ve aktif transportla olur. Bazen ilaç molekülleri burada tekrar absorbe olabilir. Buna "enterohepatik siklus" veya enterokepatik dolanım adı verilir. İlaçların etki süresinin uzamasına neden olan bir olaydır. 2.4.3. Akciğerlerden İtrah Ufak moleküllü, lipid/su partisyon katsayıları yüksek olan gazlar ve uçucu maddeler alveol membranını aşarak alveol boşluğuna geçebilirler. Örneğin genel anestezi amacı ile kullanılan azot protoksid hava içinde ekspirasyon suretiyle dışarı atılır. Bu geçiş pasif difüzyonla olur. 2.4.4. Diğer İtrah Yolları Tükrük bezleri ile iyodür, bromür, Lityum, eroin, amfetamin; barsak mukozasındaki bezler ile çeşitli lipofilik ilaçlar, iyodür ve bromürler atılır. Süt içinde itrah da emziren kadınların aldık-ları ilaçların bebeğine geçmesi açısından önemli bir konudur. Alkol de büyük oranda süt ile atılır. Gözyaşı ve ter bezleri ile iyodür ve bromürler itrah edilirler.? laçlar hangi yollardan itrah edilirler? 3. İLAÇLARIN ETKİSİNİ DEĞİŞTİREN FAKTÖRLER Vücuda giren ilaçların oluşturacağı etkinin çabukluğu, süresi, şiddeti çeşitli faktörler tarafından etkilenir. 3.1. İlacın Veriliş Yolu İlaçların uygulama yerlerinden absorbsiyonlarının hız ve derecesi farklı olduğundan dozun buna göre ayarlanması gerekir. Örneğin oral verilen bir ilaç parenteral verilene oranla daha az ve geç absorbe edilebilir. - 23 -
3.2. İlacın Veriliş Zamanı Bir ilacın veriliş zamanı etki şiddetini ve süresini değiştirebilir. Çünkü vücuttaki bir çok biyolojik olayda olduğu gibi, ilaçları inaktive eden enzim sistemlerinin de gün-içi ritmi vardır. Bu enzimlerle inaktive olan ilaçların etkilerinde de değişiklik meydana gelebilir. 3.3. Vücut Ağırlığı İlaçların erişkin dozu, 70 kg. ağırlığındaki bir kişiye verilmesi öngörülen dozdur. Bu doz kişinin ağırlığına göre değiştirilmelidir. Hiç bir zaman 100 kg ağırlığındaki bir şahıs ile 50 kg ağırlığındaki birisine aynı miktarda ilaç verilmemelidir. Fazla şişman kimselerde yağ dokusu vücut ağırlığının büyük bir kısmını oluşturur. Yağ dokusu fazla kanlanmadığından ilacın dağılımı homojen olmaz. Bu nedenle ilaç dozunu hesaplamadan önce yağsız vücut ağırlığı hesaplanmalıdır. Yağsız vücut ağırlığı = (1-Yağ fraksiyonu) x Vücut ağırlığı Yağ fraksiyonu = 90-0.8 [boy (cm) - bel çevresi (cm)] 100 Çocuklarda vücut ağırlığına göre doz hesaplanmasında en fazla kullanılan formül Clark formülüdür. Çocuğun ağırlığı (kg) Çocuk dozu = x Erişkin dozu 72 3.4. Yaş Yenidoğan ve bebeklerde eliminasyon ile ilgili mekanizmalar gelişmemiştir, yaşlılarda ise etkinlikleri azalmıştır. Çocuklarda yaşa göre dozun ayarlanması için en fazla kullanılan formül Augsberger formülüdür. Çocuk dozu = (4 x yaş) + 20 100 x Erişkin dozu - 24 -
3.5. Eliminasyon Organlarının Hastalıkları Karaciğer ve böbrek fonksiyonu bozulan kişilerde ilaçların metabolizması itrah hız ve derecesi azalır. İlaçların plazmadaki düzeyleri yükselir ve zehirlenme hali ortaya çıkabilir. Bu nedenlerle eliminasyon organları hasta olan kişilerde yeni bir doz ayarlaması yapılmalıdır. 3.6. Cinsiyet Birçok ilacın etkisi hastanın cinsiyetine bağlı olarak değişmez.ancak bazı ilaçların etkileri erkek ve kadında farklı bulunmuştur. Örneğin kadınlar trisiklik antidepresanlara erkeklerden daha duyarlıdır. 3.7. Genetik Faktörler Bazı kimselerde genetik yapıdaki değişiklikler nedeni ile ilaca alınan cevap değişir. İlaçları metabolize eden bazı enzimlerin kalıtımsal eksikliği ve fazlalığı sözkonusu olabilir. 3.8. Tolerans Bazı ilaçlar devamlı kullanıldıklarında normalde alınan cevabın gittikçe azaldığı görülür. İlacın eski etkisini devam ettirebilmek için dozunu gittikçe artırmak gerekir. Bu duruma tolerans denir. Örneğin narkotik analjezikler. 3.9. Diğer İlaçların Vücutta Bulunması Başka ilaçların vücutta bulunması ilaç etkisinde önemli değişiklikler yapabilir. Bu durum ilaç etkileşmeleri konusunda daha detaylı işlenecektir. 4. İLAÇ ETKİLEŞMELERİ İlaçlar aynı anda vücutta bulundukları zaman, birbirlerinin etkilerini kalitatif ve/veya kantitatif olarak değiştirebilirler. Hastada belirli bir ilaçla tedaviye başlarken onun almakta olduğu ilaçların soruşturulması gerekir. Bilinçsizce bir arada kullanılan ilaçlar birbirleri ile etkileşerek zararlı sonuçlara neden olabilirler veya etkisiz hale gelirler, böylece tedavi amacına ulaşmayabilir. - 25 -
4.1. Farmakodinamik Etkileşmeler Bir ilaç diğer ilacın etkisini etki yerinde değiştirerek azaltabilir veya arttırabilir. Buna göre antagonizma ve sinerjizma diye iki durum ayırt edilir. 4.1.1. Antagonizma Bir ilaç (antagonist), diğer bir ilacın (agonist) etkisini önler veya ortadan kaldırırsa bu duruma "antagonizma" adı verilir. Agonist, antagonist ilaçla kimyasal olarak birleşme sonucu etkisiz hale geliyorsa kimyasal antagonizmadan söz edilir. Çeşitli ilaç ve zehirlerle meydana gelen zehirlenme olaylarında bu reaksiyondan yararlanılır. Zehirin antagonisti verilerek zararlı etkilerin ortadan kaldırılması veya önlenmesi sağlanır. Bu çeşit antagonist madde için antidot veya panzehir deyimi kullanılır. Örneğin Dimerkaprol, arsenik, civa, bizmut zehirlenmelerinde bu zehirli maddelerle kimyasal reaksiyona girerek suda çözünen bir kompleks oluşturur ve böbreklerden kolayca itrahını sağlar. Bir ilacın etkisinin, ayrı bir reseptör veya mekanizma aracılığı ile aksi yönde etki yapan diğer bir ilaç ile azaltılması veya ortadan kaldırılması fizyolojik antagonizma adını alır. Örneğin narkotik analjeziklerin solunum merkezi üzerine yaptığı depresyon doksapram ve kafein gibi analeptik ilaçlar tarafından antagonize edilir. Aynı reseptörü etkileyen iki ilaç arasındaki antagonizma şekli ise farmakolojik antagonizma adını alır. Örnek: Asetil kolin ile atropin arasındaki antagonizma. 4.1.2. Sinerjizma Bir ilacın etkisinin diğer ilaç tarafından arttırılmasıdır. İki türü vardır: Sumasyon (aditif etkileflme): Aynı türde etki gösteren iki ilaç bir arada verildikleri zaman her birinin ayrı ayrı gösterdikleri etkinin cebirsel toplamı kadar etki oluşmasıdır. Örneğin 0.5 g aspirin ile 0.5 g parasetamol eşit derecede ağrı kesici etki gösterir. 0.25 g aspirin + 0.25 g parasetamol kombinasyonu (birlikte verilmesi) ile aynı şiddette etki elde edilir. Tedavi açısından yararlı olan bu etkileşme şekli ile yan tesirler de azalır. Potansiyalizasyon: Birlikte kullanılan iki ilacın oluşturdukları etkinin miktarı, onların bireysel etkilerinin toplamından daha fazladır. Örnek: Antikolinesterazların asetilkolinin etkisini potansiyalize etmesi. 4.2. Farmakokinetik Etkileşmeler Bir ilacın diğer ilacın absorbsiyon, dağılım, metabolizma ve itrahını değiştirmesi durumudur. Sonuçta klinik önemi olan etki değişiklikleri ortaya çıkar. Antikolinerjikler barsak motili- - 26 -
tesini azalttıkları için diğer ilaçların daha uzun süre barsakta kalmalarına neden olurlar. Böylece absorbsiyonları artar. Tetrasiklin ve ampisilin tedavisi sırasında oral kontraseptif (gebelik önleyici) ilaçların etkileri azalır ve istenmeyen gebelik oluşabilir. Aspirin ile oral antikoagülanlar arasında dağılım düzeyinde oluşan etkileşme sonucunda antikoagülan etkideki artma nedeniyle kanamalar meydana gelebilir. Simetidin, karaciğerde mikrozomal enzimleri inhibe ederek birçok ilacın metabolizmasını inhibe eder ve etkinliğini arttırır. Örneğin benzodiazepinler, oral antikoagülanlar, teofilin. 4.3. Farmasötik Etkileşmeler İlaçlar daha vücuda girmeden önce yani vücut dışında iken etkileşebilirler. Buna geçimsizlik de denir. Örn.sıvı halde bulunan iki ilacın karıştırıldığında çökelti olması veya renk değişikliği olması gibi. Bu tip ilaçlar birlikte aynı anda uygulanmamalı ve aynı enjektörde iki ilacın karıştırılarak uygulanmasından kaçınılmalıdır. Çünkü paranteral sıvı tedavisi sırasında bir başka ilacın aynı yerden uygulanmasına veya rezervuara ilave edilmesine sıklıkla başvurulmaktadır. İlaç etkileşmeleri, birlikte ilaç kullanılması sırasında önemli toksik tesirlerin ortaya çıkmasına neden olabilir. Ya da bir ilaç diğerinin etkisini azaltarak tedaviyi başarısız kılabilir. Bu nedenle fazla ilaçla tedavi sırasında etkileşmeler dikkate alınmalıdır. Kitabımızın sonunda ilaç etkileşmelerine daha fazla yer veren bir tablo bulunmaktadır.? Farmakokinetik ilaç etkileflmesi ne demektir? 5. İLAÇLARIN LABORATUVAR TEST SONUÇLARINA ETKİLERİ İlaçlar, klinikte rutin olarak ölçülen biyokimyasal değerlerde değişiklikler yapabilirler. Bu da test sonuçlarının yanlış yorumlanmasına neden olabilir. İlaçların test sonuçlarını değiştirmeleri şu nedenlerle olabilir; - 27 -
İlaç, kimyasal reaksiyonda bir madde gibi davranarak ölçüme girebilir. Kimyasal reaksiyonu değiştirebilir. Ölçülen renk şiddetini değiştirebilir. İlaçlar genellikle karaciğer, böbrek, hematopoietik sisteme toksik tesir yaparlar. Bu tesirleri ile metabolik değişikliklere neden olurlar. Karaciğer fonksiyon testlerini bozarlar. Örneğin fenotiyazinler ve MAO inhibitörleri; alkalen fosfataz, kolesterol değerlerini değiştirirler. Askorbik asid, nalidiksik asid, streptomisin, penilisin metabolitleri Fehling ve Benedict ayıraçları ile reaksiyon verirler. Yalancı pozitif sonuç çıkabilir. (+) : Artma (farmakolojik veya toksik tesirler) (-) : Azalma (farmakolojik veya toksik tesirler) (x) : Yanıltıcı pozitif reaksiyon - 28 -
Laboratuvar test sonuçları bir hastalığın teşhisi ve tedavisini yönlendirmede önemli rol oynar. Bu nedenle bir ilaç kullanan hastanın test sonucu olduğu gibi kabul edilmeden ilacın bu değerlerde bir değişiklik yapıp yapmadığı dikkate alınmalıdır. Laboratuvar test sonuçlarını etkileyen en fazla kullanılan ilaçları gösteren bilgiler Tablo I'de görülmektedir. Özet İlaçlar uygulandıkları yerden vücuda girdikleri zaman çeşitli olaylarla karşılaşırlar. Biyolojik membranlardan geçerek sistemik kan dolaşımına ulaşırlar. Buna ilaçların absorbsiyonu denir. Kapillerlerden damar dışına geçen ilaç vücutta fizyolojik sıvı kompartmanlarına ve dokulara dağılır. Enzimlerin etkisi ile de çeşitli kimyasal reaksiyonlara uğrar. Yani metabolize olur. Sonuçta çeşitli yollarla vücudu terk eder, itrah olur. Bütün bunlar ilaçların vücuttaki yazgısı adını alır. İlacın vücutta oluşturacağı etki, çeşitli faktörlerin etkisi ile değişebilir. İlacın veriliş yolu, veriliş zamanı, vücut ağırlığı, yaş, eliminasyon organlarının hastalığı, cinsiyet, genetik faktöler, tolerans, diğer ilaçların vücutta bulunuşu, ilaçların etkisini değiştirirler. İlaçlar bir arada verildikleri zaman biribirlerinin etkilerini azaltıp, çoğaltabilirler. İlaçlar arasında etkileşme şekilleri farmakodinamik, farmakokinetik veya farmasötik özellikte olabilir. İlaçlar klinikte rutin olarak ölçülen biyokimyasal test sonuçlarını da etkileyebilirler. İlaç almakta olan bir kişide yapılacak testlerde bu konunun dikkate alınması gerekir. Değerlendirme Soruları 1. Aşağıdaki cümlelerden yanlış olanı işaretleyin. A) Damar içine verildiğinde ilaç, enjektör iğnesinin ucundan çıktığı anda absorbe olur. B) İlacın molekül büyüklüğü ne kadar fazla ve lipofilikliği ne kadar az ise absorbsiyonu o kadar hızlı olur. C) Vazokonstriktör ilaçlar uygulandıkları yerde kan akımını azaltarak absorbsiyonu yavaşlatırlar. D) İnhalasyon suretiyle verilen ilaç çok çabuk etki eder. E) Hipotansiyon durumunda absorbsiyon gecikir. - 29 -
2. Hangisi ilaçların membranlardan geçişinde geçerli değildir? A) Pasif difüzyon B) Aktif transport C) Pinositoz D) Tolerans E) Reseptör aracılı endositoz 3. İlaçların dokulara sıkı bir şekilde bağlanıp depolanmasına ne ad verilir? A) Potansiyalizasyon B) Sekestrasyon C) Redistribüsyon D) Dağılım E) Metabolizma 4. Fazla liposolübl ilaçlar hızlı bir şekilde absorbe olduklarında başlangıçta beyin, kalp ve böbrek gibi fazla kanlanan organlarda yüksek konsantrasyonda toplanırlar. Bir süre sonra ilaç yağ dokularına gider. İlaç için yeni bir dağılım kalıbı ortaya çıkar. Buna ne ad verilir? A) Absorbsiyon B) Pinositoz C) Aktif transport D) Pasif difüzyon E) Redistribüsyon 5. Hangisi ilaçların metabolizmasında en fazla oluşan reaksiyon değildir? A) Oksidasyon B) Redüksiyon C) Kopma D) Esterleşme E) Konjugasyon 6. Etil alkolün metabolizmasında aset aldehid birikimine neden olarak alkolizmin tedavisinde kullanılan ilaç hangisidir? A) Disulfiram B) A-Vitamini C) Amfetamin D) Simetidin E) Teofilin 7. Eritromisinin erişkindeki günlük dozu 2000 mg. dır. 18 kg. ağırlığındaki bir çocukta günlük doz ne kadar olmalıdır? A) 50 mg. B) 500 mg. C) 350 mg. D) 200 mg. E) 850 mg. - 30 -