Thiomersal ve afl lar

DERLEME Hacettepe T p Dergisi 2006; 37:35-42 Thiomersal ve afl lar Kadriye Yurdakök 1 1 Prof. Dr., Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Sağlam Çocuk Ünitesi, Ankara TH OMERSAL NED R? Thiomersal (sodyum etil-civa tiyosalisilat), organik bir civa bileşiğidir. 1930 lu yıllardan beri çoklu-doz aşıların içerisine eklenerek, enjektöre defalarca aşı çekilmesi yoluyla veya aşının üretimi sırasında oluşabilecek bakteri ve mantar kontaminasyonunu önlemek amacıyla koruyucu olarak kullanılmaktadır. Onbinde birlik (%0.01 lik) konsantrasyonda olan thiomersal geniş bir patojen spektrumuyla oluşabilecek kontaminasyonu önleyecek bir kapasitededir. Thiomersalin ağırlığının %49.6 sı civa olup, vücutta etil-civa ve tiyosalisilata parçalanır. Koruyucu olarak %0.01 lik thiomersal içeren bir aşı her 1 ml sinde 50 µg, 0.5 ml sinde ise 25 µg civa içerir [1,2]. Thiomersal ile ilgili kaygıların nedeni içerdiği etil-civa nedeniyledir. Thiomersal gibi kontaminasyonu önleyici koruyucu maddelerin kullanımı tek dozluk aşılarda gerekmemektedir. C VA ve TOKS S TES Civa eski Yunan tanrılarından Hermes in Roma dönemindeki adı olup, Hg simgesi latincede sıvı gümüş anlamında Hydragyrum dan gelir. Oda ısısında sıvı halde bulunabilen ve kolayca buharlaşabilen tek metal, civadır. Toksik olduğuna dair ilk kayıt İsa dan önce 50 yılına aittir. Günümüzde ise uzun zamandır nörotoksik olduğu bilinen civanın 1950 ve 1960 lı yıllardan itibaren insan faaliyetleri sonucu çok daha fazla miktarlarda doğaya karışmaya başladığı ve insan kaynaklı civa emisyonlarının hızla artarak önlenemez çevre kirliliğine yol açtığı bilinmektedir. Civa insektisidler, pestisidler, kozmetikler, piller, floresan lambalar, ilaçlar (laksatifler, spozituarlar), amalgam (diş dolgusu), solventler, plastik, yazıcı mürekkepleri, cilalar, boyalar gibi çok çeşitli kullanım alanlarında bulunur ve hava, su, deri ve gastrointestinal sistem yoluyla vücuda girebilir [3]. İnsan eliyle doğaya salınan civa su, toprak ve havaya karışır ve bu yolla dünyanın herhangi bir yerinde birikebilir. İnsanların yaşamadığı Antartika da bile yüksek civa oranlarına rastlanması bu dağılımın sonucudur. Civa çoğunlukla gaz veya organik (karbon içeren) ya da inorganik (karbon içermeyen) bileşikler halinde bulunur. Bazı civa bileşikleri canlılar tarafından elemental civaya göre çok daha kolay absorbe edilir. Buharlaşan ve atmosferde bulunan civa yağmurlarla yeryüzüne inerek bakteriyel veya kimyasal reaksiyonlarla organik form olan ve canlılar tarafından kolayca absorbe edilen toksik metil-civaya dönüşür. Metil-civanın hücre membranlarından geçerek canlı dokularda birikme kapasitesi vardır. Örneğin; göldeki metil-civa konsantrasyonu 1 gibi bir birim kabul edilse, fitoplanktonlardaki birikimi 10 5, zooplankton gibi daha büyük organizmalarda 10 6, balık, kuş ve insanlarda ise 10 7 oranında olmaktadır. Doğada en çok bulunan organik civa bileşiği metil-civa olup, yağda depolanma özelliğine sahip potent bir nörotoksindir. En çok besin zinciri halkasının bir Cilt 37 Say 1 2006 35

Yurdakök parçası olan tatlı su balıkları ve bu sularda yaşayan diğer canlılarda bulunur. Balık yiyen kuşlar ve memeliler yüksek oranda metil-civaya maruz kalabilir. Civayla en yaygın etkilenim yolu kontamine bölgelerde tutulan balıkların yenmesidir. Köpek balığı, ton balığı, kılıç balığı gibi bazı büyük ve yağlı balıklar çok yüksek oranda civa içerebilen balıklardır. Metil-civanın toksisitesi 1950 li yılların sonu ve 1960 lı yılların başında Japonya da Minamata Körfezi ne yoğun civalı endüstriyel atıkların atılması ve civa içeren balıkların tüketilmesiyle fark edilmiştir. Bu balıkları tüketen gebelerin bebeklerinde değişik derecelerde nörolojik gelişim bozuklukları gözlenmiştir. Akut metil-civa zehirlenmesine maruz kalan gebelerin çocuklarında minamata hastalığı adıyla da bilinen ağır santral sinir sistemi (SSS) hasarı (mental motor retardasyon, serebral atrofi, serebral palsi) bildirilmiştir [4]. Benzer bir epidemi de 1970 li yıllarda Irak ta yaşanmıştır [5]. Tohumluk buğdayların fungisit olarak metil-civa ile işlem görmesinden sonra bu buğdaylar tohumluk olarak kullanılmayıp ekmek yapımında kullanılmış ve bu yolla yüksek dozda metil-civaya maruz kalan gebelerde hiç semptom görülmez veya çok az görülürken, bebeklerinde serebral palsiye benzer ağır nörolojik anormallikler görülmüştür. İntrauterin daha düşük doz metil-civa etkilenimi olan bazı çocuklarda da sensöriyal ve motor disfonksiyon ile gelişimsel gecikmeler görülmüştür. SSS nin gelişmesini olumsuz etkileyen metil-civa, psikomotor gerilik, dil, hafıza bozuklukları, davranış değişiklikleri ve dikkat eksikliğine de yol açmaktadır [6]. Ancak thiomersalin içerdiği etil-civa, nörotoksik etkileri daha iyi bilinen metilcivadan farklıdır. Literatürde thiomersal içeren ürünlerle 3 mg/kg dan birkaç yüz mg/kg (1 mg, 1,000 µg a eşit) arasında değişen miktarlarda etkilenimlerle akut civa zehirlenmesi vakaları da bildirilmiştir. Bu vakalar; thiomersal içeren gamaglobulin ve hepatit B immünglobulin verilmesi, olması gerekenden 1,000 misli daha fazla thiomersal içeren kloramfenikol tedavisi, thiomersalle omfalosel tedavisi, thiomersalle intihar girişimi, timpanostomi tüpü olan bir çocukta thiomersalle kulak yıkama yapılması vakalarıdır. Bu yayınlarda yerel nekroz, akut hemoliz, akut renal tübüler nekroz, SSS de değişik düzeylerde harabiyet, koma ve ölüm bildirilmiştir [1,7-12]. Aşılarda kullanılmaya başlandığı 1930 lu yıllarda thiomersal toksisitesiyle ilgili yapılan bazı hayvan çalışmaları da vardır. 1931 yılında yapılan bir çalışmada öldürücü olmayan, tolere edilebilir maksimum doz tavşanlarda 20 mg thiomersal/kg, farelerde ise 45 mg/kg olarak bildirilmiştir [1]. Bir başka çalışmada 190 gün süreyle intranazal thiomersal verilmesinin beyin ve böbreklerde histopatolojik bir değişikliğe yol açmadığı rapor edilmiştir [13]. 36 Etil-civa ve metil-civa farklı kimyasal yapılara sahip oldukları için toksik etkilerinin de farklı olabileceği düşünülmektedir. Ancak etil-civa ve metil-civanın toksik etkileri ile ilgili karşılaştırmalı çalışmalar yetersizdir. Eşit doz ve konsantrasyonlarda etil-civa ve metil-civanın beş gün süreyle verildiği farelerde yapılan bir çalışmada, etil-civanın metil-civadan daha az nörotoksik olduğu görüşüne varılmıştır [14]. Farelerde yapılan bir çalışmada metil-civanın kanbeyin bariyerini aktif transportla geçtiği, etil-civanın ise pasif olarak taşındığı ve metil-civa kadar nörotoksik olmadığı belirtilmiştir [15]. Thiomersalle aşılanmış çocuklardaki kan civa düzeyleriyle yapılan çalışmalarda, metil-civa için belirlenmiş güvenlik sınırının üzerinde bir değere rastlanmadığı, etil-civanın kısa sürede kandan temizlendiği ve dışkıyla daha fazla oranda ekskrete edildiği, yani civanın vücuttan daha kısa sürede atıldığı gösterilmiştir [16]. Etil-civanın vücuttan atılma süresi ortalama 7-10 günken, bu süre metil-civada yaklaşık 50 gündür. Maymunlarda metil ve etil-civanın dokudaki dağılımları ve farmakokinetik özellikleriyle ilgili olarak yapılan bir çalışmada, bir gruba doğumdan başlayarak üç hafta süreyle her hafta thiomersal içeren aşı yapılmış, diğer gruba ise oral metil-civa haftalık olarak verilmiştir [17]. Toplam dört doz civa etkilenimi olan her iki gruptan her doz sonrası kan civa düzeylerine bakılmış, dördüncü dozdan sonra doku analizleri yapılmıştır. Civa düzeyleri organik ve inorganik olarak ölçülmüş, ancak organik civanın etil veya metil-civa ayrımı yapılmamıştır. Bu çalışmanın bulgularına göre; İster oral verilen metil-civa isterse intramusküler etil-civa olsun her ikisi de hemen absorbe olarak kan ve beyne dağılmıştır. Thiomersal (etil-civa) alanlarda, toplam organik ve inorganik civanın kan ve beyinden atılımının daha hızlı olduğu görülmüştür. Thiomersal alanlarda kan ve beyinde ölçülen toplam civa miktarı metil-civa alanlara göre daha düşük bulunmuştur. Thiomersal alanlarda beyindeki inorganik civa oranı daha yüksek bulunmuştur. Thiomersal alanlarda toplam inorganik civa miktarı daha yüksek bulunmuştur. Haftalık metil-civa almakta olanlarda, kandaki toplam civa miktarının birikme eğiliminde olduğu, thiomersal alanlarda bunun çok az olduğu gösterilmiştir. Organik civanın beyinde nasıl inorganik civaya dönüştüğü bilinmemektedir. Bu bulgular thiomersaldeki H ACETTEPE T IP D ERG S

Thiomersal ve afl lar etil-civanın vücuttaki dağılımı, metabolize edilmesi ve atılımının metil-civadan oldukça farklı olduğunu ve yarılanma ömrünün çok daha kısa olduğunu, thiomersale bağlı risk değerlendirilmesinde metil-civanın iyi bir referans olmadığını düşündürmektedir. Ancak vücuttan daha hızlı atılan etil-civa toksisitesi ile ilgili güvenlik sınırları henüz oluşturulmamıştır. Bu nedenle Amerika Birleşik Devletleri (ABD) Besin İlaç Ajansı (FDA), güvenlik sınırı önerilerini her iki civa bileşiğini de eşit risk grubuna alarak yapmıştır (Tablo 1). MET L-C VANIN GÜVENL K SINIRLARI Metil-civa etkilenimi ile ilgili güvenlik sınırları ABD Çevre Koruma Ajansı [Environment Protection Agency (EPA)] tarafından 0.1 µg/kg vücut ağırlığı/gün, Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) tarafından ise 0.47 µg/kg vücut ağırlığı/gün olarak belirlenmiştir [18,19]. Civayla ilgili güvenlik sınırları sadece metil-civayla ilgili epidemiyolojik araştırma ve laboratuvar çalışmalarına dayanmaktadır. ÜLKEM ZDEK DURUM Türkiye de uygulanmakta olan aşı programına göre altıncı aya kadar çocuklar iki doz hepatit B aşısı ve üç dozda tam hücreli boğmaca aşısı içeren difteri, boğmaca, tetanoz (DBT) karma aşısı olmaktadır. Her iki çoklu doz aşıda da %0.01 lik thiomersal vardır ve içerdiği etilciva miktarı doz başına 25 µg dır. Buna göre rutin aşı programını tamamlamış olan altı aylık bir bebeğin aşıyla almış olduğu toplam etil-civa miktarı 125 µg olarak hesaplanabilir. İngiltere ve İsveç te bu miktar 75 µg, Danimarka da 125 µg, ABD de ise 237 5 µg dır [20]. Beş persentilde vücut ağırlığı olan bir bebeğin altıncı aya kadar EPA önerilerine göre alması gereken maksimum civa miktarı 65 µg, 95 persentildekinin ise 106 µg olarak belirlenmiştir. Civa için DSÖ güvenlik sınırları dikkate alındığında ise bu değerler sırasıyla 305 µg (5 persentil için) ve 501 µg (95 persentil için) dır [21]. Buna göre ülkemizdeki çocukların aşı yoluyla aldığı civa miktarı EPA güvenlik sınırının üzerinde, ancak DSÖ nün güvenlik sınırlarının içerisinde kalmaktadır. Avusturalya da thiomersalsiz aşı kullanımına geçilmeden önce, bebekler dört aylık olana kadar yapılan altı doz aşıyla [iki doz DBT, iki doz hepatit B virüsü (HBV), iki doz Haemophilus influenzae tip b (Hib)] maksimum 200 µg civa almaktaydı. Bu da 3.2 µg/kg/hafta civa eder ki, bu düzey DSÖ tarafından önerilen 3.3 µg/kg/hafta düzeyinin halen altında olan bir düzeydir ve 12 aya kadar uygulanan üç dozluk DBT, HBV ve H. influenzae aşısı içindeki civa miktarı DSÖ tarafından önerilen toksik sınırı geçmemektedir [22]. Ancak çok balık yiyen bazı toplumlarda bu sınır çoktan aşılabilmektedir. Kontamine olmuş 160 g ton balığı 11.5 µg civa içerebilmektedir [23]. OT ZMLE L fik S Otizm sosyal ilişki ve iletişim bozukluğu, tekrarlayan davranışlar, anormal hareketler ve duyu bozukluklarıyla karakterize bir sendromdur. Thiomersal ile otizm arasında ilişki olabileceği hipotezi, literatürdeki civa nörotoksisitesiyle ilgili çalışmalara dayandırılmaktadır. Çelişkili sonuçları olan bu çalışmalardan birinde Faroe adalarında daha önce güvenli olduğu bildirilen metilciva düzeylerinde kognitif bozukluklar (dikkat, dil ve hafıza testlerinde azalmış performans) olduğu bildirilmiştir [24]. Seyşel adalarındaki bir başka çalışmada ise nörogelişim düzeyleriyle metil-civa düzeyleri arasında bir korelasyon olmadığı gösterilmiştir [25]. Akut veya kronik yüksek doz civa zehirlenmesinde ataksi ve dizartri en karakteristik motor bulgulardır [4]. Buna tremor, kas ağrısı ve kas zayıflığı eşlik edebilir. Nitekim Romanya da kaza sonucu etil-civa içeren insektisidle etkilenen üç çocukta aynı motor semptomların ön planda olduğu gösterilmiştir [26]. Buna karşı otizmde görülen en sık motor bulgular ise el çırpma, sallanma gibi tekrarlayan stereotipik hareketlerdir. Aksine otistik bir çocukta ataksi ve dizartrinin olması tanıya şüpheyle yaklaşılmasına neden olmaktadır. Tablo 1. Civa etkilenimlerinin karşılaştırılması Metil-civa Thiomersal (etil-civa salisilat) Formu Organik Organik Etkilenim Kontamine balık Aşı ve bazı tıbbi ürünlerde koruyucu olarak Etkilenim yolu Oral Enjeksiyon (intramusküler) Etkilenim şekli Kronik (balık tüketimine bağlı) Periyodik (thiomersal içeren aşı yapımına bağlı) Etkilenimin devam olasılığı Sadece balıktan zengin besin tüketimi yoluyla Yok Sürekli etkilenimin sonucu İnsan vücudunda birikebilir Bilinmiyor Etkilenimin yan etkisi Mental retardasyon, serebral palsi, nöbet Bilinmiyor Etkilenime en hassas Prenatal Bilinmiyor olunan dönem Cilt 37 Say 1 2006 37

Yurdakök Civa zehirlenmesinde en belirgin duyusal bozukluk görme alanında bilateral daralma olmasıdır. Bebeklerde buna ilave olarak ve periferik nöropatiye bağlı parestezi, el ve ayaklarda ağrılı eritem görülebilir. Otizmde ise ağrıya duyarsızlık ve azalmış yanıt bazen diğer duyusal uyaranlara karşı aşırı hipersensitivite ile seyretmekte (hiperakuzi gibi) ve duyusal bozukluğun periferik sinir etkileniminden çok duyusal uyarıların beyindeki işlenme bozukluğundan kaynaklandığı düşünülmektedir. Kronik civa intoksikasyonunda görülen deri döküntüleri, hipertansiyon ve trombositopeni yine otizmde çok nadirdir [27]. Hafif civa zehirlenmelerinde motor ve duyu bozuklukları ön plandadır. Psikiyatrik bulgular olsa bile nonspesifiktir (irritabilite, depresyon, anksiyete gibi). Postmortem beyin dokusunda artmış civa düzeyleri olan vakaların yaşarken gösterdikleri nonspesifik psikiyatrik bulguların civa zehirlenmesine bağlı olduğunu söylemek mümkün değildir. Nörolojik gelişimin en fazla olduğu perinatal veya yaşamın erken dönemlerinde civa zehirlenmesi gibi nörotoksinlerle (kurşun, alkol, poliklorine bifeniller vb.) karşılaşılması halinde baş çevresinin daha küçük ya da mikrosefalik olması sık karşılaşılan bir durumdur. Buna karşılık giderek artan veriler otistik çocukların baş çevreleri ve volümetrik manyetik rezonans görüntüleme teknikleriyle tespit edilen beyin büyüklüklerinin normalin üzerinde olduğunu göstermektedir [28]. Bütün bu bulgular civanın nörotoksik etkilerinin otizmin klinik bulgularıyla aynı olmadığını göstermektedir. Bir başka çalışmada otistik çocuklarda saç civa düzeyleri çalışılmış ve arada ilişkinin olmadığı görülmüştür [29]. Çok düşük doz (< 1 µg Hg/0.5 ml doz) thiomersal içeren aşıların toksik olduğunu gösteren bir bulgu yoktur. 1999 yılında FDA koruyucu olarak thiomersal içeren aşılarla ilgili olarak toplanmış ve bu toplantı sonucunda aşılarda thiomersal kullanımının hipersensitivite reaksiyonları dışında herhangi bir zararının olmadığı sonucuna varmıştır. Bununla birlikte başta düşük doğum ağırlıklı bebekler olmak üzere yenidoğan döneminden itibaren başlanan thiomersal içeren aşıların tekrarlanmalarıyla kan civa düzeyleri güvenli dozun çok üzerine çıkabilmektedir. Bu nedenle ABD 1999 yılında, FDA, Ulusal Sağlık Enstitüsü [National Institutes of Health (NIH)], Hastalık Kontrol ve Koruma Merkezi [Centers for Disease Control and Prevention (CDC)] ve Sağlık Kaynakları ve Hizmet Sunumu [Health Resources and Services Administration (HRSA)] ile Amerikan Pediatri Akademisi [American Academy of Pediatrics (AAP)] nin ortak önerileri doğrultusunda önlem olarak aşı firmalarına en kısa zamanda thiomersal içermeyen aşı üretmeleri konusunda baskı yapılması kararı almıştır (Tablo 2-4) [30]. 38 2001 yılında ABD Tıp Enstitüsü [Institute of Medicine (IOM)], otizm, dikkat eksikliği ve hiperaktivite sendromu [attention deficit hyperactivity disorder (ADHD)], konuşma bozukluğu gibi nörogelişimsel hastalıkların, thiomersalle ilişkisinin red veya kabul edilmesi için yeterli verinin olmadığı sonucuna varmış ve ayrıca böyle bir ilişkinin biyolojik olarak mantıksal olduğu görüşüne de yer vermiştir [31]. Bu ilişkinin gösterilebilmesi için ek çalışmalara ihtiyaç olduğu belirtilmiştir. 1990 lı yıllardan sonra endüstrileşmiş ülkelerde otizm görülme sıklığında artış dikkati çekmektedir. Bu artışın nedeni aile ve hekimlerin duyarlılığının artması, tanı ve tedavi konusundaki gelişmeler olabileceği gibi, gerçek bir artış da olabilir. Vaka artışlarını sadece thiomersalle açıklamak bugünkü bilgilere göre gerçekçi görülmemektedir. Bu ülkelerde son birkaç on yılda biyolojik olarak otizm görülme sıklığını etkileyebilecek yaşam biçimi, tıbbi bakım ve çevresel toksik etkilenim dahil olmak üzere çok büyük değişiklikler meydana gelmiştir. Thiomersalle otizm arasında bir ilişki varsa, thiomersal içeren aşıların kullanımı sonlandırıldıktan sonra otizm vakalarında azalma olması gerektiği düşüncesiyle çalışmalar yapılmıştır. Danimarka da Psikiyatrik Araştırma Merkezi nin kayıtları dikkate alınarak 1971-2000 yılları arasında otizm tanısı alan 2-10 yaş arasındaki 956 çocuğu içeren bir çalışmada, 1991 yılından itibaren aşılarda thiomersal kullanılmamasına rağmen otizmdeki artışın çok daha büyük hızla devam ettiği ve thiomersalle otizm arasında bir ilişkinin olmadığı gösterilmiştir [32]. Düşünülenin tam aksine thiomersalsiz aşıların kullanılmaya başlandığı 1992 yılından itibaren otistik sendrom bozukluklarında Danimarka ve İsveç te çok daha büyük bir artış olduğu gösterilmiştir [33,34]. İngiltere de de otizm vakalarındaki hızlı artışın thiomersalle ilişkilendirilmesi mümkün görülmemektedir. İngiltere de thiomersal içeren tek aşı DBT olup, 1950 yılından sonra programa ilave edilen diğer aşıların [oral polio aşısı (OPV), Bacillus Calmette-Guerin (BCG), kızamık, kızamıkçık, kabakulak (MMR) aşısı, Hib ve MenC] hiçbirinde thiomersal yoktur. Thiomersal otizme yol açıyorsa otizm vakalarında thiomersal etkilenimiyle orantılı bir artış olması beklenir. Halbuki İngiltere de 1950 yılından beri aşılarda kullanılan thiomersalde hiçbir artış olmamasına rağmen 1980 li yıllardan itibaren otizm vakalarında çok büyük bir artış olmuştur [35]. İngiltere de aşı programındaki en önemli değişiklik DBT aşılarının 1990 yılında üçüncü, beşinci ve sekizinci aylar yerine ikinci, üçüncü ve dördüncü aylara çekilmesidir. Thiomersalle erken karşılaşılmasının otizmle ilişkisi olabileceği düşünülürse de otizm vakalarındaki artış piki bu tarihten çok daha önce başlamıştır. Yine İngiltere de 1991-1992 yıllarında doğmuş 14,000 çocuğu içeren bir çalışmada, bu çocukların üç, H ACETTEPE T IP D ERG S

Thiomersal ve afl lar Tablo 2. Amerika Birleşik Devletleri nde kullanılan aşıların thiomersal içerikleri Thiomersal durumu Aşı Ticari adı (üretici)* konsantrasyon**(civa) Ne zamandan beri thiomersal içermiyor DTaP Infanrix (GSK) Yok Hiç thiomersal içermedi Daptacel (AP) Yok Hiç thiomersal içermedi Tripedia (AP) Eser ( 0.3 µg Hg/0.5 ml doz) 07 Mart 2001 DTaP-HepB-IPV Pediarix (GSK) Eser (< 0.0125 µg Hg/0.5 ml doz) Hiçbir zaman eser miktarın üzerinde thiomersal içermedi Pnömokok konjuge Prevnar (WL) Yok Hiç thiomersal içermedi İnaktif poliovirüs IPOL (AP) Yok Hiç thiomersal içermedi Suçiçeği Varivax (M) Yok Hiç thiomersal içermedi Kızamık, kızamıkçık, M-M-R-II (M) Yok Hiç thiomersal içermedi kabakulak Hepatit B Recombivax HB (M) Yok 27 Ağustos 1999 Engerix B (GSK) Eser (< 0.5 µg Hg/0.5 ml doz) 28 Mart 2000 Haemophilus ActHIB (AP)/OmniHIB Yok Hiç thiomersal içermedi influenzae tip b (Hib) (GSK) konjuge PedvaxHIB (M) Yok Ağustos 1999 HibTITER, tek doz (WL) 1 Yok Hiç thiomersal içermedi Hib/hepatit B Comvax (M) Yok Hiç thiomersal içermedi kombinasyon İnfluenza Fluzone (AP) %0.01 (12.5 µg/0.25 ml doz, 25 µg/0.5 ml doz) 2 Fluzone (AP) 3 Yok 23 Aralık 2004 (thiomersalsiz) Fluvirin (Chiron/Evans) %0.01 (25 µg/0.5 ml doz) Fluvirin (Chiron/Evans) Eser (< 1 µg Hg/0.5 ml doz) 28 Eylül 2001 İnfluenza, canlı FluMist 4 (MedImmune) Yok Hiç thiomersal içermedi * GSK= GlaxoSmithKline, WL= Wyeth Lederle, AP= Aventis Pasteur, M= Merck. ** Thiomersal ağırlığının yaklaşık %50 si civadır (Hg). %0.01 lik bir thiomersal solüsyonu (her 10,000 de 1 kısım) her 1 ml lik dozda 50 µg, her 0.5 ml lik dozda ise 25 µg civa içerir. 1. HibTiITER thiomersal içeren multi doz şişelerde üretilmekteydi. 2002 yılından itibaren kullanılmamaktadır. 2. Altı ay-üç yaş arası çocuklar yarı doz (0.25 ml), üç yaş üzerindekiler ise tam doz (0.5 ml) almaktadır. 3. 14 Eylül 2002 tarihinde onaylanan ve eser miktarda thiomersal içeren fluzon, yerini artık thiomersalsiz formülasyona bırakmıştır. 4. FluMist beş yaşından küçüklere yapılmaz. Tablo 3. Amerika Birleşik Devletleri nde kullanılmakta olan bazı aşıların içerdiği koruyucu maddeler Koruyucu Thiomersal 2-fenoksietanol ve formaldehid Fenol Benzetonyum klorid (phemerol) 2-fenoksietanol Aşı örnekleri (Ticari adı; üretici) DT Td (birkaç) TT (birkaç) İnfluenza (birkaç) IPV (IPOL; AP) DTaP (Daptacel; AP) Typhoid Vi polisakkarid (Typhim Vi; AP) Pnömokokal polisakkarid (Pneumovax 23; M) Anthrax (B) DTaP (Infanrix; GSK) Hepatit A (Havrix; GSK) Hepatit A/Hepatit B (Twinrix; GSK) Cilt 37 Say 1 2006 39

Yurdakök Tablo 4. Amerika Birleşik Devletleri nde halen üretilen lisanslı aşıların thiomersal içeriği Thiomersal durumu Aşı Ticari adı Üretici konsantrasyon 1 Civa Antraks Anthrax vaccine BioPort Corporation 0 0 DTaP Tripedia 2 Aventis Pasteur Inc %0.00012 0.3 µg/0.5 ml doz Infanrix GlaxoSmithKline 0 0 Daptacel Aventis Pasteur, Ltd 0 0 DTaP-HepB-IPV Pediarix GlaxoSmithKline < %0.000005 < 0.0125 µg/0.5 ml doz DT Ticari adı yok Aventis Pasteur, Inc < %0.00012 (tek doz) < 0.3 µg/0.5 ml doz Aventis Pasteur, Ltd 3 %0.01 25 µg/0.5 ml doz Td Ticari adı yok Mass Public Health %0.0033 8.3 µg/0.5 ml doz Decavac Aventis Pasteur Inc %0.00012 0.3 µg/0.5 ml doz Ticari adı yok Aventis Pasteur, Ltd 0 0 Tdap Adacel Aventis Pasteur, Ltd 0 0 Boostrix GlaxoSmithKline 0 0 TT Ticari adı yok Aventis Pasteur Inc %0.01 25 µg/0.5 ml doz Hib ActHIB/OmniHIB 4 Aventis Pasteur, SA 0 0 HibTITER Wyeth-Lederle 0 0 PedvaxHIB liquid Merck 0 0 Hib/HepB COMVAX 5 Merck 0 0 Hepatit B Erişkin GlaxoSmithKline < %0.0002 < 0.5 µg/0.5 ml doz < %0.0002 <1 µg/1 ml doz Recombivax HB Merck Pediatric/adölesan 0 0 Erişkin (adölesan) 0 0 Diyaliz 0 0 Hepatit A Havrix GlaxoSmithKline 0 0 Vaqta Merck 0 0 HepA/HepB Twinrix GlaxoSmithKline < %0.0002 < 1 µg/1 ml doz IPV IPOL Aventis Pasteur, SA 0 0 Poliovax Aventis Pasteur, Ltd 0 0 Influenza Fluzone 6 Aventis Pasteur, Inc %0.01 25 µg/0.5 ml doz Fluvirin Evans %0.01 25 µg/0.5 ml doz Fluzone Aventis Pasteur, Inc 0 0 (thiomersalsiz) Fluvirin Evans < %0.0004 < 1 µg/0.5 ml doz (koruyucu içermeyen) Fluarix GlaxoSmithKline < %0.0005 < 1.25 µg/0.5 ml doz Influenza, canlı FluMist MedImmune 0 0 Japon ensefaliti 7 JE-VAX BIKEN %0.007 35 µg/1.0 ml doz 17.5 µg/0.5 ml doz MMR MMR-II Merck 0 0 Meningokok Menomune A, C, AC Aventis Pasteur, Inc %0.01 (multi doz) 25 µg/0.5 ml doz ve A/C/Y/W-135 0 (tek doz) 0 Menactra A, C, Y Aventis Pasteur, Inc 0 0 ve W-135 Pnömokok Prevnar Lederle Laboratories 0 0 (pnömo konjuge) Pneumovax 23 Merck 0 0 40 H ACETTEPE T IP D ERG S

Thiomersal ve afl lar Tablo 4. Amerika Birleşik Devletleri nde halen üretilen lisanslı aşıların thiomersal içeriği (devamı) Thimerosal durumu Aşı Ticari Adı Üretici konsantrasyon 1 Civa Kuduz IMOVAX Aventis Pasteur, SA 0 0 Rabavert Chiron Behring 0 0 Tifo Typhim Vi Aventis Pasteur, SA 0 0 Typhoid Ty21a Berna Biotech, Ltd 0 0 Suçiçeği Varivax Merck 0 0 Sarı humma Y-F-Vax Aventis Pasteur, Inc 0 0 1. Thiomersal ağırlığının yaklaşık %50 si civadır (Hg). %0.01 lik bir thiomersal solüsyonu (her 10,000 de 1 kısım) her 1 ml lik dozda 50 µg, her 0.5 ml lik dozda ise 25 µg civa içerir. 2. Aventis Pasteur e ait Tripedia 15-18 aylar arasındaki çocuklarda kullanım endikasyonu olan TriHIBit i oluşturacak şekilde ActHib ile karıştırılıp kullanılabilir. 3. Bu aşı ABD de pazarlanmamaktadır. 4. OmniHIB Aventis Pasteur tarafından üretilip GlaxoSmithKline tarafından dağıtılmaktadır. 5. COMVAX altı haftadan küçük çocuklarda Hib e karşı gelişen bağışıklığın az olması nedeniyle önerilmemektedir. 6. Üç yaşın altındaki çocuklara yarım doz (0.25 ml, 12.5 µg civa/doz içerir) kullanılmaktadır. 7. JE-VAX BIKEN tarafından üretilip Aventis Pasteur tarafından dağıtılmaktadır. Bir-üç yaş arası çocuklarda yarım doz (0.5 ml ve 17.5 µg civa/doz içeren) kullanılmaktadır. Cilt 37 Say 1 2006 dört ve altı aylık oluncaya kadar maruz kaldıkları civa miktarları hesaplanarak 6-91. aylar arasındaki kognitif ve davranışsal gelişimleri incelenmiş ve doğum ağırlığı, gebelik yaşı, cinsiyet, anne eğitimi, annenin sigara içmesi, emzirme, ücretsiz izin alma süresi, etnik orjin gibi faktörler eşitlendikten sonra 69 vakadan sadece birinde üç aylıkken maruz kaldığı civa miktarıyla 47 aylık olduğundaki zayıf prososyal davranışı arasında bir ilişki varlığını desteklediği gösterilebilmiştir [36]. Sonuç olarak bu çalışmada erken bebeklik dönemindeki thiomersal etkilenimi ile nöropsikiyatrik gelişim arasında bir ilişki gösterilememiştir. 1988-1997 yılları arasında doğan 109,863 çocuğu içeren bir kohort çalışmada ise genel gelişim bozuklukları, konuşmada gecikme, davranış bozuklukları, tik, dikkat eksikliği bozuklukları, otizm, enürezis, enkoprezis incelenmiş ve analizlerin sadece birinde aşı dozundaki artış ile tik görülme riskinin arttığı, thiomersal içeren aşıların yapılmasıyla nörogelişimsel bozukluklar arasında bunun dışında bir ilişkinin bulunmadığı bildirilmiştir [37]. Son olarak 2004 yılında yeniden toplanan ABD Tıp Enstitüsü Bağışıklama Güvenlik Kontrol Komitesi (Institute of Medicine Immunization Safety Review Committee) 2001 yılından sonra ABD, Danimarka, İsveç ve İngiltere de yapılan yeni epidemiyolojik çalışmalar ile, aşı ve otizm arasındaki biyolojik mekanizmaları içeren çalışmaları da göz önüne alarak thiomersalle aşılar arasında sebep-sonuç ilişkisinin reddine karar vermiştir. Komite ayrıca, aşı yararlarının bilimsel olarak kanıtlanmış olduğunu buna karşılık, bilimsel olarak gösterilememiş, spekülatif kaygıların aşılama programlarını başarısızlığa uğratacağına da dikkati çekmiştir. Kaynaklar 1. Powell HM, Jamieson WA. Merthiolate as a germicide. Am J Hyg 1931; 13:296-310. 2. U. S. Pharmacopeia 24, Rockville, MD: U.S. Pharmacopeial Convention, 2001. 3. Mahaffey KR, Rice G, et al. An Assessment of Exposure to Mercury in the United States: Mercury Study Report to Congress. Washington, DC: U. S. Environmental Protections Agency; 1997. Document EPA-452/R097-006. 4. Harada M. Minamata disease: methylmercury poisoning in Japan caused by environmental pollution. Crit Rev Toxicol 1995; 25:1-24. 5. Bakir F, Damlugi SF, Amin-Zaki L, et al. Methylmercury poisoning in Iraq. Science 1973; 181:230-41. 6. Grandjean P, Weihe P, White RF, et al. Cognitive deficit in 7 year old children with prenatal exposure to methylmercury. Neurotoxicol Teratol 1997; 6:417-28. 7. Matheson DS, Clarkson TW, Gelfand EW. Mercury toxicity (acrodynia) induced by long-term injection of gammaglobulin. J Pediatr 1980; 97:153-5. 8. Lowell HJ, Burgess S, Shenoy S, Peters M, Howard TK. Mercury poisoning associated with hepatitis B immunoglobulin. Lancet 1996; 347:480. 9. Axton JMH. Six cases of poisoning after a parenteral organic mercurial compound (merthiolate). Postgrad Med J 1972; 48:417-21. 10. Rohyans J, Walson PD, Wood GA, MacDonald WA. Mercury toxicity following merthiolate ear irrigations. J Pediatr 1994; 104:311-3. 11. Fagan DG, Pritchard JS, Clarkson TW, Greenwood MR. Organ mercury levels in infants with omphaloceles treated with organic mercurial antiseptic. Arch Dis Child 1977; 52:962-4. 41

Yurdakök 12. Pfab R, Muckter H, Roider G, Zilker T. Clinical course of severe poisoning with thiomersal. Clin Toxicol 1996; 34:453-60. 13. Blair AMJN, Clark B, Clarke, AJ, Wood, P. Tissue concentrations of mercury after chronic dosing of squirrel monkeys with Thimerosal. Toxicology 1975; 3:171-6. 14. Magos L, Brown AW, Sparrow S, Bailey E, Snowden RT, Skipp WR. The comparative toxicology of ethyl- and methylmercury. Arch Toxicol 1985; 57:260-7. 15. Magos L. Review on the toxicity of ethylmercury, including its presence as a preservative in biological and pharmaceutical products. J Appl Toxicol 2001; 21:1-5. 16. Pichichero ME, Cernichiari E, Lopreiato J and Treanor J. Mercury concentrations and metabolism in infants receiving vaccines containing thimerosal: a descriptive study. Lancet 2002; 360:1737-41. 17. Burbacher TM, Shen DD, Liberato N, Grant KS, Cernichiari E, Clarkson T. Comparison of blood and brain mercury levels in infant monkeys exposed to methylmercury or vaccines containing thimerosal. Environ Health Perspect 2005; 113:1015-21. 18. World Health Organization. Trace elements and human nutrition and health. Geneva: World Health Organization; 1996:209. 19. US Environmental Protection Agency. Mercury study report to congress: volume I, Executive Summary. Washington, DA. Environmental Protection Agency; 1997. Publ. No. EPA 452/R-97-003. 20. Parker SK, Schwartz B, Todd J, Pickering LK. Thiomersalcontaining vaccines and autistic spectrum disorder: a critical review of published original data. Pediatrics 2004; 114:793-804. 21. Ball IK, Ball R, Pratt RD. An assessment of thimerosal use in childhood vaccines. Pediatrics 2001; 107:1147-54. 22. MacIntyre CR, Leask J. Immunization myths and realities: responding to arguments against immunization. J Paediatr Child Health 2003; 39:487-91. 23. US Environmental Protection Agency. Mercury study report to congress: volume IV: an assessment of exposure to mercury in the United States, 1997. 24. Grandjean P, Weihe P, White RF, et al. Cognitive deficit in 7 year old children with prenatal exposure to methylmercury. Neurotoxicol Teratol 1997; 6:417-28. 25. Davidson PW, Myers GJ, Cox C, et al. Effects of prenatal and postnatal methylmercury exposure from fish consumption on neurodevelopment: outcomes at 66 months of age in the Seychelles child development study. JAMA 1998; 280:701-7. 26. Cinca I, Dimitrescu I, Onca P, Serbenescu A, Nestorescu B. Accidental ethyl mercury poisoning with nervous system, skeletal muscle, and myocardium injury. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1980; 34:143-9. 27. Clarkson TW. The toxicology of mercury. Crit Rev Clin Lab Sci 1997; 34:369-403. 28. Lainhart JE, Piven J, Wzorek M, et al. Macrocephaly in children and adults with autism. J Am Acad Child Adol Psychiatry 1997; 36:282-90. 29. Holmes AS, Blaxill MF, Haley BE. Reduced levels of mercury in first baby haircuts of autistic children. Int J Toxicol 2003; 22:277-85. 30. Goldman LR, Shannon MW. The Committee on Environmental Health Policy. Technical report: mercury in the environment: implications for pediatricians. Pediatrics 2001; 108:197-205. 31. Institute of Medicine. Immunization Safety Review: thiomersal containing vaccines and neurodevelopmental disorders. In: Stratton K, Gable A, McCormick MC, eds. Washington, DC: National Academy Press, 2001. 32. Madsen K, Lauritsen M, Pedersen C, et al. Thiomerosal and the occurrence of autism? Negative ecological evidence from Danish population-based data. Pediatrics 2003; 112:604-6. 33. Hviid A, Stellfeld M, Wohlfahrt J, Melbye M. Association between thimerosal-containing vaccine and autism. JAMA 2003; 290:1763-6. 34. Stehr-Green P, Tull P, Stellfeld M, Mortenson PB, Simpson D. Autism and thimerosal-containing vaccines: lack of consistent evidence for an association. Am J Prev Med 2003; 25:101-6. 35. Fombonne E. Is there an epidemic of autism. Pediatrics 2001; 107:411-3 36. Heron J, Golding J, ALSPAC study team. Thimerosal exposure in infants and developmental disorders: a prospective cohort study in the United Kingdom does not support a causal association. Pediatrics 2004; 114:577-83. 37. Andrews N, Miller E, Grant A, Stowe J, Osborne V, Taylor B. Thimerosal exposure in infants and developmental disorders: a retrospective cohort study in the United Kingdom does not support a causal association. Pediatrics 2004; 114:584-91. 42 H ACETTEPE T IP D ERG S