T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI ZEYNEP KAMİL KADIN VE ÇOCUK HASTALIKLARI EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ KLİNİK ŞEFİ: Op. Dr. MEHMET ULUDOĞAN PREEKLAMPSİNİN DEĞERLENDİRİLMESİNDE SPOT İDRARDA PROTEİN / KREATİNİN ORANININ KULLANIMI Dr. MERAL ARISAL UZMANLIK TEZİ İSTANBUL, 2009
ÖNSÖZ Zeynep Kamil Kadın Ve Çocuk Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi Başhekimi Doç. Dr. Sayın Ayşenur Celayir e, uzmanlık eğitimim süresince engin bilgi ve tecrübelerini esirgemeyen kıymetli hocam ve tez danışmanım Op. Dr. Sayın Mehmet Uludoğan a, klinik şeflerimiz Prof. Dr. Sayın Ateş Karateke ye, Doç. Dr. Sayın Aktuğ Ertekin e, Op. Dr. Sayın Sadiye Eren e, Op. Dr. Sayın Vedat Dayıcıoğlu na teşekkür eder, sonsuz saygılarımı sunarım. Çalışmama başlarken beni yönlendiren, çalışmam ve asistanlık sürem boyunca bana destek olarak eğitimime katkıda bulunan değerli tez uzmanım Sayın Op. Dr. Habibe Ayvacı ya ve diğer tüm baş asistanlarıma, uzmanlarıma, Bir çok güçlüğü beraber atlattığımız, zorlukları daha katlanılır kılan ve çalışmam esnasında çabalarını esirgemeyen tüm asistan arkadaşlarıma, dostluğu ve yardımseverliği ile beni yalnız bırakmayan değerli arkadaşım Dr. Burcu Artunç a, Desteklerinden dolayı tüm hemşire, laboratuvar teknisyeni ve hastane çalışanlarına, Gösterdikleri büyük sevgi ve fedakarlık ile beni bu günlere getiren çok değerli aileme, İhtisası kazanma sürecinden başlayarak bitirmeme kadar her zaman yanımda olan, bütün sıkıntı ve zorlukları benimle paylaşarak sevgisi ve dostluğuyla beni daima yüreklendiren sevgili eşim Murat a, varlığı ve gülen gözleriyle hayatımı daha anlamlı kılan canım kızım Azra ya sonsuz teşekkür ve sevgilerimi sunarım. Dr. Meral ARISAL
İÇİNDEKİLER SAYFA NO 1. GİRİŞ VE AMAÇ 5 2. GENEL BİLGİLER 7 3. MATERYAL VE METOD 43 4. BULGULAR 45 5. TARTIŞMA VE SONUÇ 57 6. ÖZET 63 7. KAYNAKLAR 65 8. EK-1 HASTA LİSTESİ 79
SİMGELER VE KISALTMALAR DİZİNİ P:C BMI IUGK DIC TNF NO HPL ANP TİT LR PPD NPD HLA Protein / Kreatinin (Body mass index): Vücut Kitle Endeksi İntrauterin Gelişme Kısıtlılığı Dissemine İntravasküler Koagülopati Tümör Nekrotizan Faktörü Nitrik Oksit Human Plasental Laktojen Atrial Natriüretik Peptit Tam İdrar Tetkiki (Likelihood Ratio): Göreceli Orantı Pozitif Prediktif Değer Negatif Prediktif Değeri Human Lökosit Antijen
1. GİRİŞ VE AMAÇ Gebeliği komplike eden hipertansif hastalıklar oldukça yaygındır ve artmış perinatal ve maternal morbidite ve mortalite ile birliktedir (1). Gebeliğin hipertansif bozuklukları emboli sonrası en sık görülen ikinci maternal mortalite nedenidir (2). Tüm gebeliklerin %5-10 u hipertansiyon ile komplike olur (3). Kan basıncı yükselmeye başladığı zaman anne ve fetus artmış risk altındadır (4). Proteinüri hipertansiyonun, özellikle de preeklampsinin bir işaretidir. Bariz ve inatçı proteinüri varlığında maternal ve fetal riskler daha da artar (5). Preeklampsi endotel aktivasyonu ve vazospazma sekonder azalmış organ perfüzyonu ile karakterize gebeliğe spesifik bir sendromdur. Preeklampsi için yüksek risk grubunu; primigravida, çok genç veya ileri yaş, diabet veya hipertansiyon gibi sistemik hastalıklara sahip olma ve önceki gebelikde preeklampsi öyküsü oluşturmaktadır (6). Preeklampsi ve eklampsiyi içeren gestasyonel hipertansiyon, vakaların %70 inden sorumludur, ancak kronik hipertansiyon gebelikde oluşan hipertansif bozuklukların %30 undan sorumludur (7). Proteinüri, preeklampsinin önemli bir bulgusudur ve proteinüri yokluğunda preeklampsi tanısı şüphelidir. Proteinüri, 24 saatte 300mg veya üzerinde üriner protein veya rastgele idrar örneklerinde sebat eden 30mg/dL (+1 batırma çubuğuyla) üriner protein varlığı ile tarif edilir (8). Preeklampsinin olduğu durumlarda önemli proteinürinin tanısını koymak için kullanılan altın standart test 24 saat idrar biriktirmektir. Ne var ki, bu test 24 saat zaman alır ve 24 saat idrar biriktirmek sıkıcı ve güçtür. Numunenin biriktirilmesini tamamlamak için zamana duyulan ihtiyaç tanıda gecikmelere yol 5
açabilir. Ayrıca, örneğin eksik ve noksan biriktirilmesi hatalı sonuca neden olabilir (9,10). Konvülsiyon proflaksisi için mağnezyum sülfat kullanmak ve doğum zamanını kararlaştırmak üzere klinik bulguları desteklemek için anlamlı protenürinin ortaya konmasında hızlı ve güvenilir bir methoda gereksinim vardır. Batırma çubuğu hızlı ve kolay bir testdir fakat bir çalışmada %44 sensitif olduğu gösterilmiştir (11). Kantitatif proteinürinin değerlendirilmesinde spot idrarda protein/kreatinin oranının kullanımı önerilmiştir. Sonuçlar göstermiştir ki gebe olmayan kadınlarda spot idrarda protein/kreatinin oranının en azından 0.2 olması önemli proteinüriyi önceden tahmin etmede güvenli olabilir (12-14). Birkaç çalışmada gebe kadınlarda, hipertansif ve normotansif grupların her ikisinde de 24 saatlik idrarda protein ile spot idrarda protein/kreatinin oranı arasında güçlü bir lineer ilişki bulunmuştur (9,15-17). Bu çalışmada preklampsinin tanı ve değerlendirilmesinde gold standart olan 24 saatlik idrarda protein yerine daha kolay toplanan, daha az zaman alan ve daha çabuk sonuca ulaşmaya yarayan bir yöntem olan spot idrarda protein/kreatinin oranının kullanımı değerlendirilmek istenmiştir. 6
2. GENEL BİLGİLER Hipertansiyon, erişkinlerin %20-30 kadarını etkileyen yaygın bir hastalıkdır. Hipertansif hastalar myokardial iskemi, kalp ve böbrek yetmezliği, serebrovasküler olaylar açısından artmış risk altındadır. Gebelerde ortaya çıkan hipertansiyonda bunlara ek olarak uteroplasental yetmezlik nedeni ile fetal büyüme geriliği, preterm eylem, dekolman plasenta gibi komplikasyonların sonucu olarak fetus de artmış risk altındadır. Bu nedenle gebelerde hipertansiyon artmış maternal fetal morbidite ve mortalite riskinden dolayı özel bir öneme sahiptir (18). 2.1 TANIMLAMALAR Gebeliğin hipertansif bozukluklarının sınıflandırılmasında değişik sistemler tüm dünyada kullanılmaktadır. 1972 de Amerikan Obstetrisyen ve Jinekologlar Derneğinin Terminoloji Komitesi bir sınıflama ve tanımlamalar hazırladı (19). Bu sınıflama aşağıda gösterilmektedir (20). Gebelikde Hipertansif Bozuklukların Sınıflandırılması A. Gestasyonel hipertansiyon B. Preeklampsi 1. Hafif 2. Ağır C. Eklampsi D. Gebelik öncesi kronik hipertansiyon E. Süperempoze gestasyonel hipertansiyon ile birlikte kronik hipertansiyon 1. Süperempoze preeklampsi 2. Süperempoze eklampsi 7
Değişiklikler tanısal kriterlerden ödemi çıkartmayı ve kan basıncındaki değişiklikleri tanısal olarak kullanmamayı içermektedir (21). Krotkoff faz V (kaybolma), faz IV yerine diastolik kan basıncını belirlemek için seçilmiştir (22). Hipertansiyon, diastolik kan basıncının en az 90 mm Hg veya sistolik basıncın en az 140 mm Hg olması olarak tanımlanmıştır. Diastolik kan basıncı sesin kaybolduğu (Kortkoff faz V) basınçtır. Bu kan basınçları, aralarında 6 saat veya daha uzun zaman aralığı olan 2 farklı dönemde kaydedilmelidir. Hastanın bazal ölçümünden en az 30 mm Hg sistolik veya 15 mm Hg diastolik basınç artışı artık kriter değildir ve iyi prognostik belirteç değildir (21). Gebeliği Komplike Eden Hipertansif Hastalıkların Tanısı (23,24) 1- Gestasyonel Hipertansiyon Kan basıncı ilk kez gebelikde 140/90 mm Hg veya üzerinde ölçülür. Proteinüri izlenmez. Kan basıncı postpartum 12. haftaya dek normale döner (Geçici hipertansiyon). Kesin tanı sadece postpartum konur. Başağrısı, epigastrik ağrı, trombositopeni gibi hastalık sürecinin takibini etkileyen preeklampsi ile ilişkili önemli semptomlar geliştirebilirler. Kan basıncı gebeliğin ikinci yarısında belirgin derecede arttığında proteinüri gelişmedi diye müdahale etmemek özellikle fetus açısından oldukça tehlikelidir. Aşikar proteinüri görülmeden önce preeklamptik konvülsiyonların %10 u gerçekleşir (8). 8
2- Preeklampsi A- Hafif Preeklampsi 20. gestasyon haftasından sonra kan basıncının 140/90 mm Hg veya üzerinde olması 24 saatlik idrarda 300 mg veya üzerinde ya da batırma çubuğu ile +1 veya üzerinde proteinüri B- Ağır Preeklampsi En az 6 saatlik ara ile iki kez yapılan ölçümlerde sistolik kan basıncının 160 mm Hg veya daha fazla, diastolik kan basıncının ise 110 mm Hg veya daha fazla olması 24 saatlik idrarda 2 gr veya daha fazla ya da batırma çubuğu ile +2 veya daha fazla proteinüri olması Oligüri ( 24 saatte 400ml veya daha az) Serum kreatinin > 1.2 mg/dl eğer daha önce yüksek olduğu bilinmiyorsa Trombositler < 100.000 / mm3 Mikroanjiopatik hemoliz (artmış LDH) ALT ve AST yüksekliği Devam eden başağrısı veya diğer serebral veya görsel bozukluklar Devam eden epigastrik ağrı, bulantı veya kusma Fetal büyüme geriliği 3- Eklampsi Preeklampsi gelişmiş bir gebede başka nedenlerle açıklanamayan konvülsiyonlar gelişmesidir. Konvülsiyonlar grand mal tipindedir. 9
4- Gebelik Öncesi Kronik Hipertansiyon Gebelik öncesi veya gebeliğin 20. haftasından önce kan basıncının 140/90 mm Hg veya daha yüksek olması ya da ilk kez 20. gebelik haftasından sonra saptanan fakat postpartum 12. haftadan sonra devam eden hipertansiyondur. 5- Süperempoze Preeklampsi ( Kronik Hipertansiyonla Beraber ) 20. gebelik haftasından önce proteinürisi olmayan hipertansif gebede yeni başlayan proteinüri (24 saatlik idrarda 300 mg veya üzerinde) 20. gebelik haftasından önce proteinüri ve hipertansiyonu olan gebelerde proteinüri veya kan basıncında ani artış veya trombosit sayısının ani olarak < 100.000/mm3 olması, AST ve ALT düzeylerinde anormal yükselme süperimpoze preeklampsi tanısı koydurur. Anne ve fetus açısından tek başına hipertansiyon ve preeklampsiye göre daha kötü bir prognoza sahiptir (24). 6- HELLP Sendromu Bu sendrom hemoliz (H), yükselmiş karaciğer enzimleri (EL) ve düşük trombosit sayısı (LP) ile karakterize, ilk defa Weinstein tarafından tanımlanmış bir sendromdur. Trombosit sayısı 100.000/mm3 ün altındadır (24). Trombositopeni ( trombosit sayısının 100.000/mm3 ten az olması) en sık rastlanan bulgusudur (117). Memphis grubu bu sendromu ağır preeklampsi veya eklampsi olan kadınların neredeyse % 20 sinde tespit etmişlerdir (118). Ayrıca yaklaşık olarak gebeliklerin %20 25 inde hipertansiyon olmadan da görülebileceğinden gözden kaçırılmaması gereken önemli bir klinik tablodur. 10
Çoğunlukla 27-36. haftada görülür. %30 u postpartum 6. güne kadar gelişebilir (119). Komplikasyonları arasında plasental abrupsiyon(%7), akut renal yetmezlik (%2), pulmoner ödem (%6) ve subkapsüler karaciğer hematomu (%1) yer almaktadır. Hellp Sendromu öyküsü sonraki gebeliklerde preeklampsi, preterm doğum, IUGK, plasentanın erken ayrılması, sezeryan ile doğum ve Hellp Sendromunun tekrarlama olasılığını arttırmaktadır (23,117,120). Tanı kriterleri aşağıda Tablo-1 de gösterilmiştir (118). Tablo- 1: HELLP Sendromu Tanı Kriterleri: Hemoliz Anormal periferal kan yayması Artmış bilirubin > 1.2 mg/dl Artmış laktat dehidrogenaz > 600 IU/L Artmış Karaciğer Enzimleri SGOT yükselişi 70 IU/L veya daha fazla Laktat dehidrogenaz artışı >600 IU/L Trombositopeni Trombosit sayısı < 100.000 / mm3 11
2.2. PREEKLAMPSİ Preeklampsi, gebeliğe spesifik bir sendrom olup, gebeliğin en yaygın medikal komplikasyonudur. Preeklampsinin gerçek insidansı bilinmemektedir. Ancak yaklaşık olarak %5-8 dir (23,25). Ağır preeklampsiye %1 den az, eklampsiye ise %0.1 oranında rastlanılmaktadır. Eklampsi insidansı gelişmiş ülkelerde 1:2000, gelişmekte olan ülkelerde ise 1:100-1:1700 olarak bildirilmiştir (8). Antenatal ve neonatal bakımdaki gelişmelere rağmen maternal ve neonatal morbidite ve mortalitenin major nedenlerinden biri olmaya devam etmektedir (26,27). Ülkemizde anne ölümlerinin en önde gelen nedeni preeklampsidir (28). Preeklampsi 20. gebelik haftasından sonra hipertansiyon ile beraber proteinürinin görülmesi durumudur. Trofoblastik hastalık, lupus antikoagülanı ve çoğul gebeliklerde bu haftadan daha erken ortaya çıkar. Proteinüri, preklampsinin önemli bir bulgusudur ve proteinüri yokluğunda preeklampsi tanısı şüphelidir (8). Proteinüri, 24 saatte 300mg veya üzerinde üriner protein veya rastgele idrar örneklerinde sebat eden 30mg/dL (+1 batırma çubuğu ile ) üriner protein varlığı ile tarif edilir. Herhangi bir 24 saatlik zaman diliminde, hatta ağır vakalarda bile, proteinüri derecesi çok geniş bir aralıkta dalgalanma gösterebilir. Bu nedenle, tek bir seferde rastgele yapılan ölçüm, anlamlı proteinüriyi yansıtmakta başarısız olabilir (23,29). Hipertansif gebe kadınların renal biyopsi örneklerinde yapılan çalışmalarda, preeklampsinin karakteristik özelliği olarak kabul edilen glomerüler lezyonlar belirgin olduğunda proteinürinin de her zaman mevcut olduğu tespit edilmiştir (30). Önemli bir başka bulgu ise, glomerül histolojisindeki değişiklikler ve proteinüri gelişiminin, gebeliğe bağlı hipertansif bozuklukların geç döneminde ortaya çıkmasıdır. Aslında, preeklampsinin klinik olarak aşikar olması ancak hipertansiyonun gelişmesinden 3-4 ay önce başlayabilen hiçbir bulgu vermeyen 12
patofizyolojik sürecin sonuna doğru gerçekleşir (31). Hipertansiyon ve proteinüri ne kadar ağır olursa preeklampsi tanısı da o kadar kesinlik kazanır (23). Gebelikde proteinüri ve hipertansiyon birlikteliği perinatal mortalite ve morbidite riskini belirgin derecede yükseltir (5). Sistolik kan basıncının 95 mm Hg veya üzerinde olması olarak tanımlanan hipertansiyon, tek başına fetal ölüm oranında üç kat artış ile ilişkili bulunmuştur. Ağır hipertansiyon, özellikle proteinürinin eşlik ettiği durumlarda çok daha kötü durumlar doğurmaktadır. Tam tersine, hipertansiyon olmaksızın proteinüri fetal ölüm oranı üzerinde çok küçük kapsamlı bir etkiye sahiptir (23,32). Preeklampsinin geniş bir spektrumu vardır ve keyfi olarak hafif ve ağır preeklampsi olarak ikiye ayrılmıştır. Bu terminoloji, amaçları tanımlamak için kullanışlıdır fakat spesifik hastalığı veya tedavi için keyfi eşik noktayı göstermez (24). 13
Tablo-2 Gebelikde Hipertansif Bozukluklar: Ağır Tablo Göstergeleri (23) Anormallik Hafif Ağır Diastolik Kan Basıncı < 100 mm Hg 110 mm Hg ve üzeri Proteinüri Eser den +1 e +2 ve üzeri ( 2 gr/24 h ve üzeri) Başağrısı Yok Var Görme bozuklukları Yok Var Üst karın ağrısı Yok Var Oligüri Yok Var Konvülsiyon Yok Var (Eklampsi) Serum Kreatinin Normal Yüksek ( > 1.2 mg/dl ) Trombositopeni Yok Var ( < 100.000 mm3 ) Karaciğer enzimlerinde artış Minimal Belirgin Fetal büyüme kısıtlılığı Yok Belirgin Pulmoner ödem Yok Var Preeklampsinin ağırlığı Tablo-2 de gösterilen bulguların sıklığı ve şiddetine bağlıdır. Bu bulgular ne kadar şiddetli ise gebeliğin sonlandırılma gerekliliği de o denli artar. Bu bağlamda hep göz önünde bulundurulması gereken bir diğer nokta da, ağır ve hafif preeklampsi arasındaki ayırımın her zaman doğru ve kesin olarak yapılamayabileceği, nitekim görünürde hafif görünen hastalığın çok kısa sürede ağır bir tabloya dönüşebileceği gerçeğidir (23). 14
2.2.1. RİSK FAKTÖRLERİ Coğrafi olarak insidans çok değişkenlik gösterse de, farklı popülasyonlarda preeklampsinin gelişimi açısından benzer risk faktörleri tanımlanmıştır (29). 1-Parite ( Hastaların üçte ikisi nullipardır) 2- Ailesinde preeklampsi- eklampsi hikayesi 3- Diabetes mellitus 4- Kronik hipertansiyon 5- Renal hastalık 6- Bağ dokusu ve vasküler hastalıklar 7-20 yaşından genç ve 40 yaşından büyük olmak 8- Çoğul gebelikler 9- Mol hidatiform 10- Non-immun hidrops fetalis 11- Daha önce preeklampsi-eklampsi hikayesi 12- Düşük sosyoekonomik seviye 13- Obezite 14- Polihidramnios 15- Siyah ırk 16- Beslenme yetersizliği ve malnutrisyon 17- Kalıtım Preeklampsi ve eklampside ailesel yatkınlık mevcut olabilir. Bu nedenle ailede preeklampsi hikayesi oluşu önemlidir ve riski 6 kat artırdığı ifade edilmektedir. Resesif geçişli tek gen mutasyonu sonucu ya da parsiyel penetrasyon gösteren dominant bir gene bağlı olabileceği gibi multifaktöryel de olabilir (33). Yakın dönem çalışmalarda erkeğin sperm antijenlerinin ve dengesiz immünitenin de rolü araştırılmaktadır (34). 15
Tablo-3 Preeklampsi İçin Konsepsiyon Öncesi Risk Faktörleri (35) % 20-30 Önceki preeklampsi % 50 Önceki preeklampsi- 28. haftada % 15-25 Kronik hipertansiyon % 40 Şiddetli hipertansiyon % 25 Renal hastalık % 20 Pregestasyonel diabetes mellitus % 10-15 Sınıf B/C diabet % 35 Sınıf F/R diabet % 10-40 Trombofili % 10-15 Obezite /insülin direnci % 10-20 35 yaş üstünde olma % 10-15 Ailede preeklampsi öyküsü % 6-7 Nulliparite/ primipaternite 16
Tablo-4 Preeklampsi İçin Gebeliğe İlişkin Risk Faktörleri (35) Faktör Sayısına Bağlı Risk Büyüklüğü Normalin 2 katı Serum AFP, HCG, inhibin-a seviyelerinde açıklanamayan orta trimester yüksekliği % 10-30 Normalin dışında uterin arter Doppler velosimetre % 0-30 Hidrops/plasentanın hidropik dejenerasyonu % 10-20 % 10 Multifetal gestasyon ( Fetüs sayısı ve anne yaşına bağlı) Bir başka kadınla ilişkisinde preeklampsi gelişmiş partner % 8-10 Gestasyonel diabetes mellitus % 8-10 Sınırlı sperm varlığı (13-19 yaş arası gebelik) % 6-7 Nulliparite/ primipaternite Sınırlı veri Donör inseminasyonu, oosit donasyonu Sınırlı veri Açıklanamayan persistan proteinüri veya hematüri Bilinmiyor Açıklanamayan fetal gelişim geriliği 17
2.2.2. ETYOLOJİ Günümüzde preeklampsinin etyolojisi hala kesin olarak bilinmemektedir. Genetik, immünolojik, endokrinolojik, nutrisyonel, enfeksiyöz ajanlar suçlanmış, sonuçta hastalık bir teoriler hastalığı olarak da adlandırılmıştır (36). Üzerinde oldukça fazla çalışılmış olmakla birlikte varılan nokta birkaç hipotezden öteye gidememiştir. Bunun en önemli nedeni preeklampsinin bir insan hastalığı olmasıdır. Bu nedenle hiçbir hayvan modeli preeklampsiyi tam olarak karşılayamamaktadır. Bu durum bilimsel çalışmada bir basamak olan hayvan deneylerini değersiz hale getirmektedir. Bir diğeri bu hastalığın hangi gebede ve ne zaman ortaya çıkacağının bilinmemesidir. Bunun nedeni altta yatan temel patolojiye annenin vermiş olduğu reaksiyonun her vakada farklı ortaya çıkmasıdır (36,37). Preeklampsi etyolojisinde gittikçe önem kazanan iki görüş immünolojik ve genetik teoridir. Hastalığın yeni eşinden olan ilk gebeliğinde ve HLA-B grubunda daha sık görülmesi immünolojik teoriyi, annesinde preeklampsi olan gebelerin kızlarında preeklampsi görülmesi genetik teoriyi desteklemektedir (38). Hastalığın doğumdan sonra dramatik olarak düzelmesi tüm dikkatleri plasenta, membranlar ve fetus üzerine çekmiştir. Plasentasyona maternal cevapta yetersizlik de suçlanmaktadır. Plasentasyona maternal vasküler cevap, spiral arterlerin trofoblastik dokular tarafından endovasküler invazyonu ile oluşur. Böylece spiral arterler uteroplasental arterlere dönüşür. Bu dönüşüm 2 evrede gerçekleşir. Birinci evre ilk trimesterde görülür ve spiral arterlerin desidual segmentteki 1/3 lük kısmı, ikinci trimesterde olan ikinci evrede ise iç myometrial segmentteki spiral arterlerde trofoblastik invazyon gelişir. Bu durum vasküler direncin düşmesine ve yüksek kan akımına neden olur. Normal gebelikde görülen bu durum preeklampside yetersizdir (37). 18
Preeklampsi etyolojisi hakkında yapılan yoğun araştırmalar sonucu kabul gören 4 tane hipotez mevcuttur: A- Uteroplasental İskemi: Preeklampside normal gebeliğe göre uteroplasental kan akımında belirgin azalma gözlenmektedir ve fizyopatolojik değişikliklerin bu iskemi tarafından başlatıldığı ileri sürülmektedir (39,40). İskemi spiral ve radial arterlerdeki normal fizyolojik değişikliklerin kaybı nedeni ile olur. Bu vasküler harabiyet kronik hipertansiyon yada immünolojik nedenli olabileceği gibi ikiz gebelik, polihidroamnios, iri bebek nedeni ile artmış miyometrial gerginliğin intramural damarlara bası yapması sonucunda da gelişebilir. Tüm bu değişikliklerin sonucunda meydana gelen uteroplasental iskemi, sistemik dolaşıma toksinlerin salınmasına, bu toksinler de yaygın endotelyal disfonksiyona neden olur. Toksinlerin kaynağı tam olarak anlaşılmamakla beraber serbest oksijen radikalleri ve lipid peroksidler sorumlu tutulmaktadır (36). Endotel disfonksiyonu vazokonstrüktör ve vazodilatatörler arasındaki lokal dengenin bozulmasına neden olur. Vazodilatatör prostoglandin E2 (PGE2) ve prostasiklin (PGI2) nin azalmasına vazokonstrüktör prostaglandin F serisi ve tromboksanın ( TXA2) artmasına neden olur (36,38). Normal gebelikte PGI2 sentezi 4-5 kat artarken TXA2 sentezi aynı kalır. PGI2 vasküler direnci düşürdüğü gibi trombosit agregasyonunu da azaltır. Hipertansif gebelerde PGI2 artışı izlenmez, TXA2 seviyesinde değişiklik bildirilmemiştir. Bu şekilde PGI2/TXA2 oranının hipertansif gebede daha düşük olması artmış periferik vasküler dirence ve trombosit agregasyonuna neden olur (23,36,41). Endotel değişiklikleri nitrik oksit (NO) salınımında azalma, endotelin-1 salınımında artış ile de kendini gösterir. NO vazodilatatör ve trombosit agregasyon inhibitörü, endotelin-1 vazokonstriktör ve trombosit agregasyon aktivatörüdür. Tüm bu değişikliklerin net etkisi arterioler konstrüksiyon ile hipoksi, iskemik harabiyet, hipertansiyon ve plasental iskemidir (36). B- Çok Düşük Dansiteli Lipoprotein (VLDL) ve Albuminin Toksisite Önleyici Aktivitesi: Gebelikte artan enerji ihtiyacını karşılayabilmek için nonesterifiye yağ asitleri mobilize olur. Albumin konsantrasyonu düşük olan 19
kadında adipoz dokudan fazladan nonesterifiye yağ asitlerinin karaciğere transportu albuminin antitoksik etkisini azaltır. C- İmmun Nedenler: Preeklampside görülen lezyonların nedeninin immünolojik olduğu ileri sürülmüştür (40,42). Preeklamptik ve eklamptik hastaların plasenta, böbrek, glomerül ve karaciğer Kuppfer hücrelerinde IgG ve C3 den oluşan immun kompleksler saptanmıştır (42). HLA-A ve HLA-B ( human lökosit antijeni) antijenleri için homozigot olan gebelerde şiddetli preeklampsi daha sık görülmektedir. Bu durumdan anne ve fetus arasındaki artmış HLA uyuşmazlığı ve azalmış immun cevap sorumludur (40,43). D- Genetik Yatkınlık: Preeklampsi ve eklampsinin gelişimi bir resesif gene veya tam olmayan penetransa sahip dominant bir gene bağlı olabilir. Yapılan bir araştırmada eklampsili kadınların kız çocuklarında gelinlere göre daha yüksek risk saptanmış ve resesif bir genden bahsedilmiştir (33,44). Bununla beraber multifaktöriyel kalıtımın da göz ardı edilmemesi gerektiği belirtilmektedir (45). Faktör V Leiden mutasyonu sonucu oluşan protein C rezistansının şiddetli preeklampsi ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (46). 2.2.3. PATOFİZYOLOJİ Preeklampsi patofizyolojisi, net olarak aydınlatılamamıştır. Pekçok fizyopatolojik anormallik bildirilmiştir. Bunlardan bazıları yetersiz trofoblastik invazyon, plasental iskemi, generalize vazospazm, koagülasyon sisteminin aktivasyonu ile birlikte olan anormal NO ve lipid metabolizması, lökosit aktivasyonu, sitokinlerde değişiklikler ve insülin rezistansıdır (47). Koryonik villüs ile maruziyet hastalık için mutlak gerekli olsa da, uterus içinde olması gibi bir mecburiyet yoktur. Fetus bulunup bulunmaması da preeklampsi için bir gereklilik değildir. Başlatıcı olaylar sonucu tetiklenen 20
preeklampsi sendromu hastalık geliştiren kadındaki vasküler endotelyal hasar, vazospazm, plazma transüdasyonu ve iskemik- trombotik olaylarla sonuçlanır. Preeklampsinin fizyopatolojisi günümüzde kabul görmüş bir çok teoriye rağmen halen tam olarak aydınlatılamamıştır. Başarılı gebelik için gerekli plasental fonksiyon, yeterli trofoblastik invazyona bağlıdır. Preeklampside en çok üzerinde durulan nokta yetersiz trofoblastik invazyondur (48). Normal plasentasyonda ekstravillöz trofoblastlar maternal spiral arterlerin elastik lamina ve orta düz kas tabakalarını invaze eder (48-50). Bu olay gebeliğin 20. haftasına kadar tamamlanır. Böylece uterin spiral arter çapları artar ve vazokonstriktif yetenekleri azalır, yüksek akımlı düşük rezistanslı damarlara dönüşürler (51). Bu morfolojik değişiklikler plasental yatağın perfüzyonunu arttırmak için gerçekleşir (23). Normal gelişen gebelikte kan hacmi, kardiyak debi artmakta, periferik direnç ilk iki trimesterde azalmakta ve arteryal kan basıncı bu dönemde değişmemektedir. Uteroplasental, serebral, hepatik ve renal kan akımlarında da artış olduğu bilinmektedir. Preeklampsi de ise kan hacminde azalma, kardiyak debide azalma veya artma, periferik dirençte ve arteryal kan basıncında artma görülürken, uteroplasental ve renal kan akımlarında azalma ile serebral ve hepatik kan akımlarında değişme olmamaktadır (52). Bu fizyolojik değişiklikler fetal/paternal allograft ile maternal doku ilişkisi sonucunda başlamaktadır. I. trimesterde karşılıklı gösterilen immünolojik tolerans annenin sistemik ve uteroplasental dolaşımında önemli morfolojik, fizyolojik ve bioşimik değişikliklere neden olmaktadır (53). Spiral arterlerin trofoblastlarca invazyonu neticesinde uteroplasental arteryal yatak, düşük dirençli, düşük basınçlı ve yüksek miktarlı akım içeren bir modele dönüşmektedir. Endovasküler trofoblast spiral arterlerin müsküler tabakası ve otonom sinir innervasyonunu tahrip etmektedir. Uteroplasental arterlerin iç tabakasında ise vazodilatatör etkili prostaglandinler üretilmeye başlanmaktadır (54). PGI2 in trombosit agregasyon inhibisyon ve vazodilatasyon özelliklerinin TXA2 nin vazokonstriktör ve trombosit agregasyon uyarıcı etkilerine baskın hale geçişi de normal gebeliğin özelliklerindendir. 21
Preeklampside bu vazodilatatör ve vazokonstriktör eicosanoid ürünler arasındaki fonksiyonel dengesizlik fizyopatolojide önemli olabilir. Preeklampside TXA2 biyosentezi artmış ve hastalığın şiddeti ile thromboxane B2 metabolitlerinin atılımı arasında korrelasyon gösterilmiştir (55) Spiral arterlerde normal şartlarda olması gerekli morfolojik değişiklik preeklampside desidual bölümde kalır, myometrial segmentlere ulaşamaz ve dilatasyon oluşamaz. Vasküler daralma kan akımına karşı dirence yol açar ve arteriyel hipertansiyon gelişmesine olanak sağlar. Vazospazmın kendisinin de damar üzerine zarar verici bir etkisinin olduğu muhtemeldir. Bunun da ötesinde anjiotensin II, endotel hücrelerinde büzülmeye neden olur. Bu değişikliklerin endotel hücre hasarına yol açması olasıdır ve interendotelyal hücre trombosit ve fibrinde dahil olmak üzere kan bileşenlerini sızdırmaya başlar ve subendotelyal depolanma gerçekleşir. Tüm bu vasküler değişiklikler, çevre dokulardaki lokal hipoksi ile birlikte olası bir hemoraji, nekroz ve ağır preeklampside bazen görüldüğü gibi fibrin depolanmasının önemi ortaya çıkmaktadır (23). Preeklamptik gebelerde, plasenta ve plasenta damar yatağının patolojik incelemelerinde bu fizyolojik değişikliklerin tamamlanmamış olduğu ve spiral arter trombozlarına bağlı plasental enfarktların olduğunu bildiren çalışmalar mevcuttur (59-61). Endotel hücreleri tarafından L-arginin den NO sentezlenmektedir. NO, gebeliğe bağlı hipertansif bozuklukların etyolojisinde yokluğunun veya azalmış konsantrasyonunun rol oynayabileceği güçlü bir vazodilatatördür. NO in geri çekilmesi bazı gebe hayvanlarda preeklampsiye benzer bir klinik tablonun gelişmesine neden olmaktadır. NO inhibisyonuyla ortalama arter basıncında artma, kalp hızında azalma olduğu ve bazı hayvanlarda gebeliğin indüklediği vazopressör duyarsızlığın geri döndüğü gösterilmiştir. NO insanda fetoplasental perfüzyonun karekteristiği olan düşük basınçlı vazodilate durumu koruyor gibi görülmektedir. Gebeliğe bağlı hipertansif bozukluğu olan kadınlarda NO 22
konsantrasyonu değişiklikleri kışkırtan bir olaydan çok hipertansiyonun sonucu gibi gözükmektedir (34). İmmun reaksiyonu muhtemelen yabancı paternal/ fetal antijen ile ilk karşılaşma başlatmaktadır. İlk gebeliklerde daha sık preeklampsi görülmesi, partner değiştirildiğinde ya da bariyer kontraseptif kullanımını takip eden gebeliklerde insidansın artması da olayın bu yönüne dikkati çekmektedir (53,56,57,58). Bazı preeklampsi-eklampsi vakalarında otoimmün fenomen ilişkisi kurulabilmektedir (62,63,64). Otuzdördüncü gebelik haftasından önceki şiddetli preeklampsi vakalarının % 16'sında antifosfolipid antikorları anlamlı olarak yüksek bulunmuştur. Ancak fetal gelişme geriliği ile komplike gebeliklerde antikardiyolipin antikorlara göre fosfatidilgliserol, fosfatidilinositol ve fosfatidik asite karşı otoantikorlarla anlamlı olarak daha sık karşılaşılabildiği ve antifosfolipid antikorların yapımının tek bir otoantikora bağımlı görülemeyeceği, fetal gelişme geriliği ile korrelasyon gösterip preeklampsi ile birlikte bulunmasının şart olmadığı da bildirilmiştir. 2.2.4. MORFOLOJİK VE FONKSİYONEL ORGAN DEĞİŞİKLİKLERİ Kardiyovasküler Değişiklikler: Preeklampsi hipovolemi, hipertansiyon ve artmış sistemik vasküler rezistans ile karakterizedir (65). Preeklampside afterload yüksektir. Myokard kontraktilitesi ve ventrikül fonksiyonları normal sınırlardadır. Kardyiak output kan basıncı ile ters orantılıdır. Kan basıncı arttıkça kardiyak output düşer. Periferik vasküler direnci azaltan ilaçlar kardiyak outputu artırır. Eğer aşırı volüm yüklemesi yoksa ventriküler preload normal veya düşüktür. Normal gebelikte kan volümü yaklaşık 1500 ml artış gösterir. 23
Preeklampside ise hemokonsantrasyon söz konusudur. Kan volüm artışının olmaması büyük olasılıkla genel vazokonstriksiyona bağlıdır (23). Hematolojik Değişiklikler: Bütün preeklamptik gebelerde hematolojik bozukluk olması şart değildir. Görülen patolojiler şunlardır; trombositopeni, bazı pıhtılaşma faktörlerinin miktarında azalma, hemoliz. Preeklampsi-eklampsi olgularında maternal trombositopeni görülmektedir. Doğumdan birkaç gün sonra normal seviyeye çıkar. Trombositopeninin her hastada derecesi farklıdır. Normal gebelikte 2. trimesterin sonunda total kan hacmi %50 artar (66). Gestasyonel hipertansiyonda kan hacmindeki genişleme azalmıştır(%16). Hemokonsantrasyon azalmış bölgesel perfüzyona neden olur. Gestasyonel hipertansiyonun şiddetinin artışı ile hematokrit artar (66). Damar içi boşluğu sıvı tedavisi ile genişletme çabası pulmoner kama basıncını artırabilir ve kapiller sızma nedeni ile pulmoner ödem oluşabilir (67). Trombositopeninin etyolojisinde trombosit bağlayan antikorlar sorumlu tutulmuştur (68). Von Willebrand faktör aktivitesinin Faktör VIII aktivitesine oranı artmıştır. Antitrombin III seviyesi ise azalmıştır (69). Ağır preeklampsi ve eklampsi olgularının %7 sinde dissemine intravasküler koagülasyon (DİK) görülmektedir. DİK te intravasküler prokoagülanlarda azalma, fibrin yıkım ürünlerinde artma ve mikrotrombüslere bağlı son organ hasarı vardır (70). DİK in preeeklampside oluş mekanizmasında vazospazma bağlı endotel hasarı sorumlu tutulmaktadır. Yine vasküler fibronektinin preeklampside yüksek bulunması bu görüşü desteklemektedir (71). Endokrin ve Metabolik Değişiklikler: Normal gebelikde anjiotensin II nin basınç etkisine yanıt süreci gecikmelidir (72). Preeklampsili hastalarda bu basınç yaratan hormonlara artmış vasküler yanıt vardır (73,74). 24
Normal gebelikte renin anjiotensin II ve aldosteron seviyeleri artarken, preeklampside seviyeleri gebelik öncesi değerlere yaklaşır. Sodyum tutulması ve hipertansiyon renin salınımını dolayısıyla da anjiotensin II ve aldosteron oluşumunu azaltır. Buna rağmen preeklamptik hastalarda sodyum tutulumu artmıştır. Anjiotensin II ve diğer vazopressör ajanlara karşı artmış pressör yanıt vardır. Böbrek: Normal gebelikte böbrek kan akımı ve glomerüler filtrasyon hızı artarken preeklampside azalır. Plazma ürik asit seviyeleri yükselir. Artmış tübüler reabsorbsiyona bağlı olarak kalsiyum atılımı azalır. Preeklampside, böbrekte, glomeruler kapiller endoteliozis adı verilen karekteristik değişiklikler ortaya çıkar (75). Bu glomerüler kapiller endotelial şişmeyi ve protein yapıda maddelerin subendotelial ve endotel hücreleri içinde birikimini anlatır. Tübüler nekroza bağlı akut böbrek yetmezliği ve nadiren renal kortikal nekroz oluşabilir (23). Karaciğer: Ağır preeklampside karaciğer fonksiyon testlerinde bozulma izlenebilir. Karaciğer enzimlerindeki artışın en önemli sebebi lobül periferinde oluşan periportal hemorajik nekrozdur. Bu lezyonlardan kanama, karaciğer rüptürüne veya subkapsüler hematoma sebep olabilir. Beyin: Serebral oksijen metabolizması gestasyonel hipertansiyon ile etkilenmez. Ancak serebral vasküler direnç normal gebeliğe göre gestasyonel hipertansiyonda anlamlı olarak artmıştır (76). Eklampsi nedeniyle ölen hastaların üçte birinde peteşiden geniş hematomlara kadar uzanan serebral kanamalar görülmüştür. Eklamptik konvülsiyonlardan sonra ise hastaların %75 inde spesifik olmayan, geçici, anormal elektroensefalogram bulguları mevcuttur (77). Uteroplasental Dolaşım: Preeklampsi olgularında uteroplasental kan akımı azalmaktadır. Normal gebelikte trofoblastların invazyonu ile spiral arterler dilate, rezistansı düşük damarlara çevrilirler. Preeklampside trofoblast invazyonu defektiftir. Preeklamptik hastaların uteroplasental yapılarında meydana gelen 25
belirgin histolojik değişiklikler hastalık için patognomoniktir ve akut arterozis olarak adlandırılır (78). Bu değişiklikler; endotel hücre hasarı, bazal membran bütünlüğünün bozulması, platelet depositleri, mural trombus, fibrinoid nekroz, intimal hücre proliferasyonu ve myointimal hiperplazi, düz kas hücre hiperplazisi, düz kas hücrelerinde ve myointimal geniş yağ nekrozları, damar lümeninde daralmaya neden olan vazospazmla birlikte düz kas hücresi proliferasyonu gibi mikroskobik bulguları içermektedir. 2.2.5. TANI Kan basıncı preeklampsi tanısı için en önemli parametredir. Bu nedenle ölçümü dikkatli bir şekilde yapılmalıdır. Kan basıncı; ırk, obezite, sigara içimi, hastanın pozisyonu, anksiyete ve dinlenme durumları ile yakın ilişkilidir (26). Daha önceki değerleri bilinen yada bilinmeyen kişide, en az iki ölçümde 140/90 mm Hg üzerinde saptanan kan basınçları hipertansiyon tanısı için yeterlidir. Tansiyon ölçümü öncesi hasta en az 10-15 dakika dinlendirilmelidir. Bir defalık tansiyon yiüksekliği en az 6 saat sonra ikinci bir ölçümle teyit edilmelidir. Kan basıncının en doğru ölçümü oturur pozisyonda her iki koldan ölçülen kan basıncının ortalaması ile sağlanır (79). Bu ölçüm hastane ortamı, yorgunluk, anksiyete gibi pek çok sebepten etkilenebileceğinden kan basıncı değerlendirilmesinde hastanın belirli bir süre istirahat etmesi, varsa endişe halinin azaltılması gerekir. Burada dikkat edilmesi gereken önemli bir durum, kronik hipertansif bir gebenin ikinci trimesterde düşük kan basıncı değeri ile normotansif olarak değerlendirilirken, gebeliğin ileri dönemlerinde kan basıncındaki artış ile preeklamptik olarak değerlendirilebileceğidir. Preeklampsi tanısı için yüksek kan basıncının proteinüri ile birlikte olması gerekir. Proteinüri tespiti için genellikle stick kullanımı söz konusudur. Ancak yapılan çalışmalarda stick testindeki proteinin 24 saatlik idrardaki protein ile zayıf korrelasyon göstermesi nedeniyle, proteinüri için belirleyici test 24 saatlik idrardaki total proteinin miktarı olmalıdır. 24 saatlik idrardaki protein miktarı 300 mg ve üzeri ise preeklampsi açısından anlamlıdır (37). İdrarda proteinüri tespiti için bir diğer yöntem tüp içindeki idrarın 26
ısıtılmasıdır. Protein varlığında ısınma ile idrarda bulanıklaşma oluşur. Egzersiz, yorgunluk, vaginal salgılar da proteinüriyi etkileyebilir. Ödem, preeklampsinin erken bulgularından biri olmakla beraber yeteri kadar spesifik olmadığından tanı koydurucu kriter olmaktan çıkartılmıştır. Bir haftada 2 kg dan fazla olan kilo artışları preeklampsi için uyarıcı niteliktedir. Buna rağmen normal gebeliklerin % 35 inde ödem görülür. Yine hızlı kilo artışı olan gebelerin çoğunluğu preeklampsi geliştirmeyebilir. Diğer yandan bu bulguların olmadığı hastalarda preeklampsi görülebilir. Bu nedenle 12 saat istirahat sonrası yüzde ve tüm vücutta mevcut olan genel bir ödem ancak patolojik olarak kabul edilmektedir. 2.2.6. ÖNCEDEN TAHMİN ETME Gebeliğe bağlı hipertansif bozuklukların fizyolojisi ve patofizyolojisinde yer alan olaylar temel alınarak pek çok biyokimyasal ve biyofiziksel göstergenin, ileriki gebelik dönemlerinde preeklampsi gelişip gelişmeyeceğini tahmin etmek amacıyla kullanılması önerilmiştir. Araştırmacılar hatalı plasentasyon, azalmış plasental perfüzyon, endotel hücre disfonksiyonu ve koagülasyon aktivasyonu gibi durumlara ait erken göstergeleri tanımlamaya yönelik çaba içerisinde olmuşlardır. Bu yönüyle kabul görmüş yöntemler şunlardır: 1- Kan Basıncı Ölçümü: Kan basıncı; alet, obezite, anksiyete, dinlenme süresi, ölçen kişi, pozisyon ve sigara içimi ile etkilenir. 9.-20. gebelik haftaları arasında 983 gebeyi kapsayan bir çalışmada diastolik kan basıncı 85 mm Hg ve üzeri olan gebelerde spesifite %95, pozitif prediktivite %39 olarak bulunmuştur (80). Bu yüzden tek başına kan basıncı ölçümü tarama testi olarak kullanılmamalıdır. 27
2- Anjiotensin İnfüzyon Testi: Bu testte diastolik kan basıncında 20 mm Hg artış oluşana kadar anjiotensin 2 infüzyonu yapılır. 8 ng/kg/dk dan az infüzyona gerek duyan kadınlar preeklampsi için risk altındadır. %20-40 arasında pozitif prediktif değeri vardır. Test ilk kez Assali tarafından uygulanmıştır. Zaman alıcı ve komplike olması uygulama açısından güçlük oluşturur. Yanlış negatiflik oranı yüksektir. Klinik pratikte kullanımının yeri günümüzde yoktur (23). 3- Roll-over Testi: İlk kez Gant ve ark. sol yan olarak yatırdıkları 28-32 haftalık gebeleri sırt üstü yatırıp diastolik kan basınçlarını ölçmüşler, bu manevra ile 20 mm Hg ve daha fazla yükselmeyi pozitif kabul etmişlerdir. Pozitif test bulgusu olan kadınların çoğu sonradan gebeliğe bağlı hipertansiyon geliştirmişlerdir. Sensitivite %0-90, spesifite %24-91, negatif prediktif değer %85-90 bulunmuştur. Preeklampsi gelişen kadınlarda ise pozitif prediktif değer %33 tür (Dekker ve ark. 1990). Roll-over testi basit olmakla beraber prediktivitesi düşük bir testtir (23). 4- Serum Ürik Asit Tayini: Preeklampside renal damarlarda vazospazm ve glomeruler fonksiyon bozukluğuna baglı olarak maternal kanda ürik asit artar. Sibai ve ark.(1990) ürik asit yüksekliğinin hastalığın şiddeti ile korele olduğunu ve bu değerlerin perinatal sonuçlarla ilişkili olmadığını göstermiştir (82). Williams (2002) serum ürik asit düzeyinin preeklamptik ve gebelik hipertansiyonu olan olgularda yükseldiğini, ancak maternal ve fetal komplikasyonların ağırlığını göstermede iyi bir prognostik faktör olmadığını göstermiştir (83). 5- Fibronektin Düzeyi: Fibronektin endotelin bazal tabakasında bulunan ve endotel hasarı ile miktarı artan bir maddedir. Preeklampsi patogenezinde endotel hasarına bağlı olarak yükseldiği düşünülmektedir. Paalberg ve ark.(1998) 347 sağlıklı nullipar kadında 2. trimester fibronektin seviyelerini ölçmüş ve testin duyarlılığını %69 ve pozitif prediktif değerini %12 bulmuştur (23). Xiong ve ark. (2001) plazma fibronektin düzeyinin preeklampside özellikle fetal büyüme geriliği gelişmişse anlamlı olarak yükseldiğini göstermiştir (84). Ayrıca 28
fibronektinin gebelik kan basıncıyla ilgili olduğu, preeklampsi gelişen kadınlarda 16. gebelik haftasında bile daha yüksek olduğu ve organ tutulumu olan vakalarda daha da yüksek düzeyde olduğu gösterilmiştir (85). 6- Plazma Antitrombin III Düzeyi: Antitrombin III serin proteaz inhibitör ailesinin bir üyesi olup karaciğerde sentezlenir. Trombine bağlanarak trombinin fibrinojen üzerine etki etmesini engeller. Ayrıca faktör 10 ve 12 yi inhibe ederek antikoagülan etki oluşturur. Yapılan çalışmalarda preeklamptik gebelerde antitrombin III düzeyinin belirgin olarak düşük olduğu gösterilmiştir. Ancak bu düşüş hastalığın ağırlığının belirlenmesinde önemlidir ve geç bir bulgudur. Bu yüzden erken tanı testi olarak kullanımı uygun değildir (23). 7- İdrar Kalsiyum Ölçümü: Preeklampsi ile hipokalsiüri birlikteliği bir çok çalışmada gösterilmiştir. Ayrıca kalsiyumun diyetle alımındaki yetersizlik preeklampsi patogenezinde suçlanmıştır (86). Preeklamptik gebelerde idrar kalsiyumu anlamlı olarak yüksek bulunmuştur. Ancak günümüzde daha geniş randomize kontrollü araştırmalara ihtiyaç vardır. 8- Üriner Kallikrein Atılımı: Kallikrein vazospazma yol açan ve kan basıncını düzenleyen bir peptiddir. Kallikreinin azalmış atılımının preeklampsi oluşumunda etkili olduğu düşünülmektedir. Testin prediktif değerini yüksek bulan çalışmalar yanında bu bulguları desteklemeyen çalışmalar da vardır (23). 9- Atrial Natriüretik Peptid(ANP) Düzeyi: Atrial natriüretik peptid atriumların myokardial hücrelerinden salgılanır. Tuz ve su tutulumunu artırarak renin aldosteron sentezini azaltır. Sonuçta vazokonstrüksiyonu inhibe eder. Preeklamptik gebelerde ANP artışını gösteren çalışmalar vardır. ANP nin preeklamptik gebelerde hipertansiyonu engellemek için arttığı düşünülmektedir (87). 29
10- Oksidatif Stress Markerlarının Aktivitesi ve Düzeyi: Gebelik, plasental mitokondrial aktivitenin arttığı,özellikle süperoksit anyonları olmak üzere reaktif oksijen türlerinin artışının izlendiği oksidatif stresin arttığı bir durumdur. Preeklampsi ise bu reaktif oksijen ürünlerinde aşırı artışın olduğu bir durumdur (88). Oksidatif stress markerları arasında malonilaldehid, demir, trigliseridler, serbest yağ asitleri, lipoproteinler vardır (23). 11- İmmunolojik Faktörler: Normalde immun hücrelerden çeşitli mediatörler salgılanarak allograftın reddi önlenmeye çalışılır. Preeklamptik kadınlarda bu mediatörlerin çoğu yükselmiştir (interferon, interlökinler, TNF). Preeklamptik hastalarda TNF, İnterlökin 1 ve İnterlökin 10 değerlerinin yüksekldiği ve bu yüksekliğin de, preeklampside global endotel disfonksiyonu ile ilişkili olduğu ve plasental hipoksiye yol açtığı düşünülmüştür (89). Yine interlökin 4 düzeyinin ilk trimesterde normotensif kadınlarda yüksek olduğu, ancak gebeliğin 2. yarısından itibaren yüksekliğinin preeklampsi ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (90). 12- Plasental Peptidler: Plasenta kaynaklı çok sayıda peptid bulunmaktadır. PAP A, HPL, Pregnancy spesifik beta 1 glikoprotein(spl) düzeylerinin 17. hafta gibi erken 2. trimesterde azalmış düzeyi preeklampsi ile ilişkili bulunmuştur (91). İnhibin A ve Aktivin A, plasentadan salgılanan dimerik glikoproteinlerdir ve preeklamptik ve gebelik hipertansiyonu olan kadınlarda serum seviyeleri anlamlı olarak artmıştır (92-95). Bir çalışmada da serum inhibin A düzeyinin preeklamptik ve gebelik hipertansiyonu olan grupta kontrol grubuyla anlamlı bir fark göstermediği ancak fetal büyüme geriliği olan olgularda kontrol grubuna göre anlamlı olarak yüksek olduğu izlenmiştir (96). Leptin adiposit kökenli bir hormondur. Plasental trofoblastlarca da salgılandığı gösterilmiştir. Ağır preeklampside leptin gen ekspresyonu artar. Maternal leptin seviyesinin ortalama kan basıncı ile iyi korele olduğu, ayrıca fetal gelişme geriliği olan preeklamptik gebelerde gelişme geriliği olmayan preeklamptik gebelere göre daha yüksek düzeyde olduğu gösterilmiştir (97). 30
Ancak Tomaselli ve ark.(2004) leptin düzeyi ile preeklampsi gelişmesi arasında hiçbir ilişki gösterememiştir (98). 13- Homosistein: Yapılan birçok çalışmada plazma homosistein düzeyinin preeklamptik kadınlarda yüksek olduğu gösterilmiştir (99-102). Artmış homosistein düzeyi ile spontan düşük, fetal büyüme geriliği ve nöral tüp defekti riski artar. Son çalışmalarda preeklampsi hiperhomosisteineminin bir komplikasyonu olarak görülmektedir. Erken tarama testi olarak henüz protokolde yer almamaktadır ve geniş araştırmalara gereksinim vardır. 14- Doppler Ultrasonografi Kullanımı: Günümüzde prenatal olarak fetustaki patolojilerin saptanması perinatal morbidite ve mortaliteyi azaltmıştır. Renkli Doppler Ultrasonografi noninvaziv tekrarlanabilir bir inceleme yöntemidir. Gebelik sırasında uteroplasental ve fetal dolaşımdaki fizyolojik ve patolojik değişikliklerin gösterilmesinde yardımcıdır. Bewley (1991) ve Chapel (1998) uterin arter impedansının 2. trimesterde ölçümünü, preeklampsinin erken taranması amacıyla kullanmışlardır. Doppler kullanma sebepleri ise preeklamptik hastalarda yetersiz trofoblastik invazyon ve uteroplasental kan akımda azalma olduğunun düşünülmesidir (23,37). Doppler Ultrasonografi preeklamptik gebelerde ve fetal gelişme geriliğinde yaygın olarak kullanılır (37). Schwarze ve ark. (2005) 23-26. haftalar arası uterin arter Doppler bulgularının preeklampsi, fetal gelişme geriliği, plasenta dekolmanı gibi gebeliğin kötü sonuçlarını önceden belirlemede prediktif olduğunu göstermiştir (73). Ancak 2. trimester Doppler ultrasonografinin düşük risk grubunda olan gebelerde gebelik komplikasyonlarını ve dolayısıyla preeklampsiyi saptaması düşük pozitif prediktif değere sahiptir. O yüzden yüksek risk grubunda olan gebelerde kullanımı önerilmektedir (74). 31
2.2.7. ÖNLEME Preeklampsiyi önlemeye yönelik girişimlerde pek çok farklı stratejiye başvurulmuştur. Çoğunlukla bu stratejiler diyetin düzenlenmesi ve preeklampsi gelişiminde rolü olduğu düşünülen patofizyolojik mekanizmaları etkisizleştirmeye yönelik farmakolojik girişimleri içerir. İkinci yönteme düşük doz aspirin ve antioksidanlar da dahildir. Diyetin Düzenlenmesi: Preeklampsiyi önlemeye yönelik ilk çabalardan birisi gebelik boyunca tuz kısıtlamasıydı. 1998 yılında yapılan bir çalışmada tuz kısıtlayıcı diyetin gebeliğe bağlı hipertansif bozuklukları önlemede bir faydasının olmadığı kanıtlandı (103). Diyetle kalsiyum alımı eksik olan gebelerde preeklampsi geliştiğini gösteren çalışmalar vardır. Bucher ve arkadaşlarının yaptığı çalışma (104) gebelik boyunca kalsiyum alımının kan basıncında anlamlı düzeyde azalmayla birlikte preeklampsiyi anlamlı düzeyde önlediğini göstermiştir. 1997 yılında Levin ve arkadaşları tarafından yapılan bir çalışmada, 4589 sağlıklı nullipar kadına 2 gr/gün kalsiyum ve plasebo verilmiş ve verilen ek kalsiyum gebeliğe bağlı gelişen hipertansiyonun hiçbir türünü önlememiştir (105). Test edilen bir diğer yöntem de balık yağı kapsüllerinin her gün alınmasıdır. Diyete ek balık yağı verilmesi preeklampsi patofizyolojisinde rolü olan prostoglandin balansını olumlu yönde değiştirmek amacıyla seçilmiş bir yöntemdir. Yapılan bir çalışmada balık yağı etkisiz bulunmuştur (106). Düşük doz aspirin: Wallenburg ve arkadaşlarının (108) yaptığı çalışmada, anjiotensine duyarlı 28. gebelik haftasında primigravid kadınlara 60 mg aspirin veya plasebo verilmiş ve düşük doz aspirin kullanılan grupta düşük preeklampsi insidansı ile 32
karşılaşılmıştır. Daha sonra yapılan bir çok çalışmada ise düşük doz aspirin kullanımının preeklampsiyi önlemede yetersiz olduğu saptanmıştır (107). Antioksidanlar: Normal gebe kadın serumu antioksidan mekanizmalar içerir. Bu mekanizmalar preeklampsi ile ilişkili endotel hücre fonksiyon bozukluğunda menfi rolü olan lipid peroksidasyonunu kontrol etme görevini üstlenmişlerdir. Davidge ve arkadaşları, preeklamptik kadınların serumunda antioksidan aktivitenin belirgin düzeyde azaldığını tespit etmişlerdir (109). Chapell ve arkadaşları bu konudaki ilk sistematik çalışmayı yapmışlardır (110). Preeklampsi riski taşıyan 283 kadın üzerinde yapılan çalışmada antioksidan verilen grupta endotelyal hücre aktivasyonu, plasebo verilen gruba göre anlamlı düzeyde azalmıştır. Bu durum böyle bir uygulamanın preeklampsiyi önlemede yararlı olabileceğini göstermiştir. Bunun için daha büyük çaplı çalışmalara ihtiyaç vardır. 2.2.8. MATERNAL VE FETAL KOMPLİKASYONLAR Preeklampsi ve eklampsi, perinatal morbidite ve mortalitede belirgin derecede artışa neden olan obstetrik bir olgudur. Preeklamptiklerde %5-14 arasında olan perinatal mortalite, eklamptiklerde %13-37,9 arasında değişmektedir (111). Preeklampside karşılaşılabilecek başlıca komplikasyonlar hem anneyi hem de bebeği etkileyebilir (Tablo-4). Komplikasyonların sıklığı, hastalığın şiddeti, hastalığın başladığı gebelik haftası ve beraberindeki diğer medikal problemlerin varlığı ile ilgilidir.preeklampside maternal mortalite çok nadir olmasına karşın (40), eklampside bu oran %0-17.5 arasında değişmektedir (40,111,112). Preeklampside artmış, fetal morbiditeye rağmen tansiyondaki yükseklik ile perinatal sonuç arasında doğru orantı yoktur. IUGK oranı, erken ortaya çıkan preeklampside artmaktadır. Antihipertansif kullanımında ise perfüzyon 33
basıncındaki düşme nedeniyle fetusa yetersiz kan akımı riski söz konusudur. Preeklampsi kendisi yüksek perinatal mortaliteye sebep olurken aynı zamanda prematüriteye ve ablasyo plasentaya yol açarak da bu oranı arttırır. Kontrol altına alınamayan preeklampsinin tek tedavisi gebelik haftasına bakılmaksızın gebeliğin sonlandırılmasıdır. Tablo-5: Preeklampsinin Anne ve Fetusta Neden Olabileceği Komplikasyonlar (37,113,114) Anne Serebral kanama Kortikal körlük Retinal ayrılma Karaciğer subkapsüler hematomu ve rüptürü DİK Pulmoner ödem Ablatio plasenta Maternal ölüm Akut renal kortikal ya da tübüler nekroz Fetus Fetal asfiksi Perinatal ölüm Iatrojenik prematürite Oligohidramnios RDS Nekrotizan enterokolit Bronkopulmoner displazi IUGK İntraventriküler hemoraji Eklamptik konvulsiyonlar ve buna bağlı nörolojik sekeller Hellp Sendromu Kalp yetmezliği Akut ve kronik böbrek yetmezliği Serebral ödem Akut karaciğer yetmezliği 34
2.2.9. PREEKLAMPSİNİN YÖNETİMİ (82) TEMEL PRENSİPLER: 1- Gebeliğin oluşturduğu hipertansiyonun kesin tedavisi doğumdur. Doğum dışındaki bütün tedavi ve yaklaşımlar semptomatiktir ve altta yatan patolojiye yönelik değildir. 2- Bu olayda iki hasta vardır, anne ve fetus. Doğum tek kesin tedavi yöntemi olduğundan, her zaman anne açısından tercih edilecek tedavi yöntemidir. Ancak, fetus açısından değerlendirdiğimizde, gebeliğin erken sonlandırılması her zaman fetusun yararına değildir. Dolayısıyla kesin tedavi olan doğumun zamanlamasına, anne ve fetusun çıkarlarını değerlendirerek karar verilmelidir. Gebeliğin uzatılmasının anne açısından bir faydası yoktur, tek faydası fetüse yöneliktir. Ana hatlarıyla fetusun tehlikede olduğu Ağır preeklamptik gebelerde, fetusu düşünmeden maternal endikasyonla gebelik sonlandırılmalıdır. Hafif preeklamptik gebelerde ise, fetusu düşünerek, yakın takiple, gebeliğin miadına kadar devamına olanak sağlanabilir. 3- Gebeliğin oluşturduğu hipertansiyon sistemik bir hastalıktır. Vücudun tüm organ ve sistemleri etkilenmiştir. Ağır gruptaki gebelerde anne hayatı ciddi tehlike altındadır. Bu durum, obstetrik acil bir durumdur ve gebeler yoğun bakım gerektiren, ciddi olarak hasta kişilerdir. Kesin tedavi doğum olmakla birlikte, doğumun kendisi hastanın genel sağlık durumunu düzeltmez. Dolayısıyla hastanın klinik ve laboratuvar durumunun tüm detayları ile ortaya konulması ve hemodinamik dengenin sağlanması gerekir. 2.2.9.1. HAFİF PREEKLAMPSİDE YÖNETİM: Bu grupta altta yatan patoloji hafiftir. Annenin hayatı ciddi tehlikede değildir. 35