Derlemeler/Reviews E. Eflel. Alkol Yoksunlu unun Nörobiyolojisi: Ödül ve Strese Cevap Sistemlerindeki De ifliklikler.

Derlemeler/Reviews E. Eflel Alkol Yoksunlu unun Nörobiyolojisi: Ödül ve Strese Cevap Sistemlerindeki De ifliklikler Ertu rul Eflel 1 ÖZET: Alkol yoksunlu unun nörobiyolojisi: Ödül ve strese cevap sistemlerindeki de ifliklikler Alkol yoksunluk sendromu beynin uzun süredir al nmakta olan alkole uyum yapmas na ba l olarak geliflen, birçok nörotransmitter, nöropeptid ve hormon sisteminde de iflikliklerle giden bir tablodur. Alkol yoksunlu unda de ifliklik gözlenen sistemlerin hemen tamam, ayn zamanda beynin ödüllendirici/pekifltirici ve/veya stres sistemleridir. Stres oluflturan olaylar alkolün ödüllendirici etkisini art rmak suretiyle alkol ba ml l n n oluflmas nda, alkol iste inde ve nükslerde önemli rol oynarlar. Tersine, sürekli alkol kullan m da beynin strese cevap sisteminde önemli bozukluklara yol açar. CRH sistemi alkolün hem ödüllendirici/pekifltirici etkisinde, hem de strese cevap sisteminde yapt de iflikliklerde bafll ca rollerden birini oynar. Bu yaz da alkol yoksunlu unun gelifliminde rol oynad düflünülen ve birbirleriyle karfl l kl etkileflim içinde bulunan ödül ve strese cevap sistemlerindeki de ifliklikler gözden geçirilmektedir. Anahtar sözcükler: alkol, yoksunluk, ba ml l k, ödül, strese cevap sistemi Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2005;15:31-44 ABSTRACT: Neurobiology of alcohol withdrawal: Changes in reward and stress response systems Alcohol withdrawal is a syndrome which resulted from adaptive changes in the brain secondary to chronic alcohol use and is associated with changes in many neurotransmitter, neuropeptide, and hormonal systems. Most, if not all, of the systems that involved in the alcohol withdrawal are in some way related to the reward and/or stress system of the brain. Stressful events may increase the rewarding effects of the alcohol, and in turn, play an important role in the development of the alcohol dependence and craving, and relapses. Conversely, chronic alcohol use leads to some impairments in the stress response system of the brain. CRH plays a role in the rewarding/enforcing effect, and at the same time, in the impacts on the stress system of the alcohol. In this paper, changes in the reward and stress response systems which are thought to be involved interrelatedly in the development of the alcohol withdrawal will be reviewed. Key words: alcohol, withdrawal, dependence, reward, stress response system Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2005;15:31-44 1 Doç. Dr., Erciyes Üniversitesi T p Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dal, Kayseri-Turkey Yaz flma Adresi / Address reprint requests to: Dr. Ertu rul Eflel, Erciyes Üniversitesi T p Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dal, Talas Yolu, 38039, Kayseri-Turkey Telefon / Phone: +90-352-437-5702 Elektronik posta adresi / E-mail address: ertugrulesel@hotmail.com Kabul tarihi / Date of acceptance: 29 Kas m 2004 / November 29, 2004 G R fi Alkol önemli sa l k sorunlar na yol açan bir maddedir. Alkolün beyin üzerine akut toksik etkileri davran fllarda ve biliflsel ifllevlerde de- ifliklikler olarak kendini gösterir. Alkol ba ml l birçok nörotransmitter, nöromodulatör ve ikincil haberci sistemlerinin kendi aralar ndaki etkileflimin ve tüm bunlara çevresel etkenlerin katk s - n n sonucunda geliflen bir bozukluktur. Alkol ve di er madde ba ml l klar - n n geliflmesini dürtüsel (impulsif) bir bozuklu un kompulsif bir bozuklu a dönüflmesi, yani davran fl tetikleyici etkenin olumlu pekifltiriciden zaman içinde olumsuz pekifltiriciye dönüflmesi olarak düflünebiliriz (1). Çünkü önceleri keyif almak için kullan lan maddeler, ba ml l k gelifltikten sonra yoksunlukta ortaya ç kan anksiyete ve gerginlikten kurtulmak için al nmaya bafllan r. Alkol yoksunlu unun nörobiyolojisi alkol ba ml l n n düzenekleri hakk nda bilgi verici bir anahtar oldu u için son y llarda giderek artan bir ilgi çekmektedir. Alkol yoksunluk sendromu bireyin alkole ba ml hale geldi inin en önemli göstergelerinden biridir ve belirtileri tipik olarak afl r alkol kullan lmas n n kesilmesinden sonraki 6-24 saat içinde bafllar. Yoksunluk süresince görülen belirtilerin ço u ise alkolün sürekli al nmas sonucunda oluflan nörotransmitter, nöropeptid ve nöroendokrin sistemlerindeki uyumsal de iflikliklerle iliflkili gibi görünmektedir (2). Çünkü, sürekli alkol al m s ras nda alkolün beyindeki et- Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 15, Say : 1, 2005 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 15, N.: 1, 2005 - www.psikofarmakoloji.org 31

Alkol yoksunlu unun nörobiyolojisi: Ödül ve strese cevap sistemlerindeki de ifliklikler kilerine karfl telafi edici uyumsal (nöroadaptif) de ifliklikler olur. Bu uyumsal de iflikliklere ba l olarak alkol yoksunlu u, azalm fl merkezi inhibisyon [azalm fl gama aminobütirik asit (GABA) ve magnezyuma ba l ] ve artm fl eksitasyon [artm fl glutamat, dopamin (DA) ve noradrenaline (NE) ba l ] olarak karfl m za ç kar (3). Alkolün sürekli kullan m n n etkiledi i ileri sürülen, dolay s yla yoksunluk dönemlerindeki ifllevlerinde de- ifliklikler gözlenen sistemlerin hemen tamam, ayn zamanda alkolün ödüllendirici ya da pekifltirici etkileriyle bir flekilde iliflkili olan sistemlerdir. Alkolün ödüllendirici etkisinin beyinde opioid, DA, kortikotropin sal c hormon (CRH), ve k smen de GABA ve glutamat sistemlerinde oluflturdu u de iflikliklerle iliflkili oldu u bilinmektedir. Ödüllendirici etkinin oluflmas ndaki esas beyin yap lar ise ventral tegmental alan (VTA), ventral striatum, nükleus akkumbens, amigdala ve frontal kortekstir (4,5). Alkol içme iste i (craving) alkol ba ml l n n temel özelliklerinden biridir ve alkolü b rakt ktan sonra y llarca yaflanabilmektedir. Alkol iste i alkole yeniden dönüfllerde en önemli etkenlerden biridir. Alkol hakk nda tekrarlayan düflünceler ve kontrol edilemeyen alkol iste i olarak tan mlanabilir. Stres ve alkolü hat rlat c fleylerin alkol iste ini art rd, dolay s yla nükslerde (relaps) önemli olduklar kabul edilmektedir (6). Alkol ba ml l n n stresle yak n iliflkisi eskiden beri bilinmektedir. Stresin alkolün ödüllendirici etkisini art rd, bunu serotonin ve endojen opioid sistemleri arac l ile yapt öne sürülmektedir (7). Tersine, sürekli alkol kullan m da bedenin ve özellikle beynin strese cevap sisteminde, örne in hipotalamo-pitüiteradrenal (HPA) eksende önemli bozukluklara yol açar. Zaten akut alkol al m nda HPA eksende oluflan de ifliklikler büyük oranda stresle oluflan de iflikliklere benzemektedir. CRH sistemi alkolün hem ödüllendirici/pekifltirici etkisinde, hem de alkolün strese cevap sisteminde yapt de iflikliklerde bafll ca rollerden birini oynar. CRH d fl nda da strese cevap ve ödül sistemlerinin bir çok noktadan birbirleriyle etkileflimleri vard r. Nitekim, erken ve uzam fl yoksunluk dönemlerindeki - uzun süre alkol kullan m na ba l ya da do ufltan getirilen- strese dayan ks zl n alkolün ödüllendirici etkisini art rarak nüks olas l n yükseltti i, bu dönemde stres sistemine yap lacak müdahalelerin alkol nükslerini önleyebilece i ileri sürülmektedir. Stres s ras nda sal nan glukokortikoidler ödülle iliflkili beyin yap lar nda opioid, CRH, serotonin ve DA aktivitesini de ifltirmektedir. Bu yüzden baz yazarlar opioid ifllev azl n n (yine alkolün etkisiyle oluflmufl ya da kal tsal olarak getirilen bir defekt olabilir) hiperkortizolemiye yol açt - n, ayn zamanda mezolimbik DA üretiminin azalmas yoluyla alkolün pekifltirici etkisinin anormal olmas - na neden oldu unu ileri sürmektedirler (8,9). Biz de bu yaz da erken ve uzam fl alkol yoksunluklar nda ortaya ç kan ve alkole dönüflleri etkileyen, dolay s yla alkol ba ml l n n gelifliminde önemli rol oynad düflünülen ve birbiriyle yak n iliflkisi bulunan bu ödül ve strese cevap sistemlerindeki de ifliklikleri gözden geçirece iz. Dopamin sistemi DA sisteminin alkolün akut ödüllendirici etkisinde, alkol ba ml l n n geliflmesinde, alkol iste inde, hatta alkol ba ml l na yatk nl k oluflmas nda önemli oldu- u eskiden beri ileri sürülmektedir (10,11). Alkol substansiya nigra ve VTA dan kalkan ve limbik sisteme uzanan dopaminerjik nöronlardaki ateflleme h z n ve DA sal n fl n art rarak ödüllendirici-pekifltirici etkisini yapar (12,13). Hatta alkol al nmadan alkolü hat rlatan çevreye girilmesi ve alkolün hat rlanmas bile ayn flekilde DA art fl ve ödüllendirici etkiye yol açar (14). Akut alkolün VTA dan limbik sisteme giden dopaminerjik nöronlarda DA sal n fl n art rarak ödüllendirici etki oluflturmas, opioid sistemi ile ba lant l olarak çal flmaktad r. Mezolimbik DA sistemi ß-endorfin salan nöronlarca uyar l r. DA sistemi ile opioid sistemi aras nda benzer bir ba lant hipotalamusta da vard r (15,16). GABA sistemi ise mezolimbik dopaminerjik nöronlar üzerindeki GABA-B reseptörleri vas tas yla ödül sistemindeki DA sal n fl n azaltmaktad r (17). Alkolün DA sistemi üzerindeki akut etkileri belli oldu u halde, kronik alkol kullan m n n etkileri tart flmal d r. Alkol ba ml lar nda dopaminerjik ajanlar verilerek yap lan nöroendokrinolojik çal flmalar bu kiflilerde dopamin D 2 reseptörlerinde bir duyarl l k azalmas oldu una iflaret eder (18,19). Pozitron emisyon tomografisi ile yap lan çal flmalarda alkol ba ml lar n n erken yoksunluk döneminde D 2 reseptör varl n n azalm fl oldu u, bunun 2-4 ay sonra da süren bir bulgu oldu u, dolay s yla ba ml l n yatk nl k belirleyicilerinden biri olabilece i ileri sürülmüfltür (20). Hayvan çal flmalar n- 32 Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 15, Say : 1, 2005 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 15, N.: 1, 2005 - www.psikofarmakoloji.org

E. Eflel da da kronik alkol kullan m n n hem D 2, hem de D 1 reseptörlerinde afla -ayarlamaya (down-regulation) neden oldu u gösterilmifltir (21). Sürekli alkol kullan m n n dopaminerjik sistemde de bir nöroadaptasyona (yani VTA da DA aktivitesinde azalmaya) ve örne in DA in CRH salg lat c etkisinin giderek azalmas gibi tolerans gösteren de iflikliklere yol açt biliniyorsa da, kronik alkol kullan m n n ödüllendirici etkisine karfl tolerans geliflti ine dair kesin kan tlar yoktur (22). Nükslerde al nan alkol miktar n n her alkol kesme dönemiyle giderek artt bilinmekte ve buna deprivasyon fenomeni denmektedir. Bu fenomenin nedeninin de dopaminerjik pekifltirici etkinin artmas ndan m (sensitizasyon), yoksa azalmas ndan m kaynakland bilinmemektedir (23). Baz yazarlarca ba ml l k yapan maddelerin, özellikle psikostimülanlar n uzun süreli al n fl sonucunda beynin ödül ile ilgili yap lar nda geliflen nöroadaptasyonun bu sistemin maddeye karfl afl r duyarl olmas na neden oldu u, bu flekilde ba ml hale geldikten sonraki kompulsif madde al mlar ndan bu sürecin sorumlu oldu u ileri sürülmüflse de (incentive-sensitization ya da davran flsal duyarl laflma görüflü) (24), alkol ba ml s insanlarda yap lan çal flmalar n verileri bu düflünceyi destekleyecek kadar yeterli de ildir. Ayr ca sürekli alkol al m na ba l (ya da önceden var olan) DA reseptör afla -ayarlamas n n alkolü b rakt ktan sonraki alkol iste i ve nükslerde de önemli oldu u düflüncesi mant kl görünse de, çal flmalar D 2 reseptör duyarl l k azalmas ile alkol iste- i aras ndaki iliflkiyi do rulamam flt r (19). Bunlar n d fl nda DA in alkol yoksunluk sendromunda da as l rollerden birini oynad ileri sürülmektedir (25). Alkol ba ml lar nda D 2 reseptörlerinde aktivite azl n n onlarda önceden var olan bir yatk nl k etkeni mi (11), yoksa kronik olarak al nan alkolün sonucu mu oldu u pek bilinmese de, alkol yoksunlu unda mezolimbik ödül yola ndaki DA ifllevi azalmas n n yoksunlukta görülen depressif duygulan mdan sorumlu olabilece i, en az ndan katk da bulunaca ileri sürülmektedir. Bu dopaminerjik ifllev azalmas n n, D 2 reseptörlerindeki afla -ayarlaman n d fl nda, nükleus akkumbensteki dopaminerjik nöronlardan DA sal verilmesinin azalmas ndan (26), ya da DA salan nöronlar n say s n n azalmas ndan da (27) kaynaklanabilece ini ileri sürenler vard r. Alkolden ar nd rma döneminden sonra D 2 reseptör duyarl l nda art fl gösteren (yani dopaminerjik ödül sistemleri düzelen) ba ml larda daha az nüks oldu u, bu yukar -ayarlaman n (up-regulation) olmad ba ml lar n daha s k alkole dönüfl yapt klar da çal flmalar n bir baflka bulgusudur (28). Alkol yoksunluk döneminde bazal prolaktin düzeyinin artm fl oldu u, bunun da azalm fl DA ifllevine ba l olabilece i ileri sürülmektedir (29). Bunu destekler biçimde, DA reseptör duyarl l daha az olan alkol ba ml lar - n n yoksunluk döneminin daha fliddetli oldu u bildirilmifltir (15). Ayr ca erken yoksunluk günlerinde DA tafl y - c pompas (DAT) düzeyi de azalm fl bulunmufl ve bu azalman n depressif belirtilerle iliflkili oldu u ileri sürülmüfltür (30). Nitekim, genetik çal flmalarda da DAT genindeki baz anormalliklerin alkol yoksunluk deliryumuna, epileptik nöbetlere ve yoksunluk döneminin daha fliddetli geçmesine e ilim oluflturdu u öne sürülmüfltür (31-33). Dolay s yla yoksunluk döneminde dopaminerjik antidepresanlar n verilmesinin faydal olabilece i düflünülebilir. Ancak, bu varsay m yalanlar biçimde, alkol yoksunlu unda BOS ta DA metaboliti olan vanilmandelik asit (VMA) düzeylerini de iflmemifl olarak bulan (34) ya da hayvanlarda beyinde DA ve dopa dekarboksilaz enziminin artm fl oldu unu gösteren (21) çal flmalar da vard r. Bu nedenle baz yazarlar alkol yoksunluk döneminde azalm fl GABA aktivitesine ba l olarak DA afl r ifllevinin geliflti ini, bunun yoksunluktaki deliryum ve nöbetlerin geliflme riskini art ran ve hallüsinasyonlardan sorumlu olan düzenek olabilece ini ileri sürerler (26,35,36). Nitekim, yoksunluk s ras ndaki hallüsinasyon ve deliryumun tedavisinde antipsikotiklerin faydal olmalar da bu görüflü do rular gibidir. Alkolün sürekli kullan m n n DA sistemi üzerindeki etkileri ve bunun alkol iste i ile iliflkisi konusunda çeliflkili sonuçlar oldu u için, alkol ba ml l nda nükslerin önlenmesinde dopaminerjik sistemi etkileyen ilaçlar konusunda da flimdilik bir fikir birli i yoktur. Tiaprid ve flupentiksol gibi D 2 antagonisti ilaçlar n alkolün ödüllendirici etkilerini azaltarak içme davran fl n azaltabilece i düflünülmüflse de çal flmalar flu ana kadar bunu do rulamam flt r. Ayr ca bromokriptin (D 2 agonist) ve lisurid (D 1 antagonist, D 2 agonist) gibi agonist ilaçlar n da alkol ba ml l nda geliflmifl olan D 2 reseptör afla -ayarlamas na karfl t etkiyle alkol almay azaltaca varsay lm fl, ancak çal flmalar bunu da do rulamam flt r. Yani alkol ba ml l n n tedavisinde (ya da nükslerin önlenmesinde) DA sistemi ile ilgili olarak kul- Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 15, Say : 1, 2005 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 15, N.: 1, 2005 - www.psikofarmakoloji.org 33

Alkol yoksunlu unun nörobiyolojisi: Ödül ve strese cevap sistemlerindeki de ifliklikler lan labilecek bir ilaç flu an için yoktur (37). Ancak, mezolimbik dopaminerjik nöronlar GABA-B reseptörlerinin uyar lmas ile inhibe oldu undan, GABA-B reseptör agonisti baklofen gibi ilaçlar n dolayl yoldan alkolün ödüllendirici etkisini azaltmak suretiyle alkol nükslerini önleyebilece i ileri sürülmektedir (17). Serotonin sistemi Alkol ba ml l n n serotonin (5-HT) ile iliflkisi de karmafl kt r. Alkolün akut al m n n beyin serotoninini art rd ya da azaltt konusu tart flmal d r (37). Ço unlukla alkolün DA sal verilmesi üzerindeki kolaylaflt r c etkisini nükleus akkumbensteki 5-HT nöronlar vas tas yla yapt ve alkolün akut al m n n hem DA, hem de serotonini art rd kabul edilir (25). Bununla uyuflan bir düflünceye göre de, alkol ba ml lar kendilerinde önceden var olan azalm fl serotonerjik ifllevi telafi etmek için alkole yönelirler. Baz yazarlar ise tersine akut alkol al m n n beyin serotonin etkinli ini azaltt n, alkol al nca ortaya ç - kan dürtüsellik ve kontrol kayb n n buna ba l oldu unu ileri sürmektedirler (37). Kronik alkol al m n n bu sistemi nas l etkiledi i, alkol ba ml l nda serotonerjik sistemdeki baz de iflikliklerin alkolün kronik etkilerine mi ba l, yoksa kal tsal olarak getirilen ve yatk nl oluflturan fleyler mi oldu u da çok iyi bilinmemektedir (11). Alkol ba ml lar nda 5-HT 1A, 5-HT 1C ve 5-HT 2C reseptörlerinde duyarl l k azalmas oldu u düflünülür. Ço- unlukla azalm fl serotonerjik iletimin alkol ba ml l - n n antisosyal kiflilik özelliklerine sahip olanlar n oluflturdu u alt tipi (tip II) ile iliflkili oldu u öne sürülmektedir. Bunu do rular biçimde aktif alkol alanlarda (38), alkol yoksunluk döneminde (39,40) ve uzam fl alkol yoksunluk döneminde (39,41) trombosit monoamin oksidaz (MAO) aktivitesi düflük bulunmufl, bunun dolayl olarak beyin serotonin düzeyinin azalm fl oldu unu gösteren bir bulgu oldu u öne sürülmüfltür. Yine tip II ba ml larda MAO aktivitesi daha düflük bulunmaktad r. Bu da serotonerjik ifllev azl n n daha çok alkol ba- ml lar ndaki sald rganl k, dürtüsellik gibi davran fl örüntüleriyle iliflkili olabilece ini düflündürür (42). Yoksunluk döneminde ise genellikle plazma ve beyin serotonin aktivitesinin azalm fl oldu u ve bunun olas l kla uzun sürdü ü kabul edilir (36,43). Bu serotonin azl n n yoksunluktaki depresyonla ve anksiyeteyle iliflkili olabilece i gibi, uzam fl yoksunluktaki alkol alma iste ini art rarak nükslere katk da bulunaca da ileri sürülmektedir (25,44). Serotonerjik ifllev bozuklu u ile alkol iste i aras ndaki iliflkinin, serotonin ifllev azl ile obsesyonel düflünce aras ndaki iliflkiye benzedi i ileri sürülmektedir (6). Yoksunluk süreci serotonerjik nöronlardaki atefllemeyi ve 5-HT sal n fl n azaltmaktad r (43). nsanlarda erken yoksunluk döneminde rafe çekirdeklerinde 5-HT tafl y c s (transporter) say s nda azalma oldu u ve bunun artm fl anksiyete ve depresyonla iliflkili oldu u bildirilmifltir (45,46). Ayr ca kal tsal olarak serotonin tafl y c genindeki bozukluklar n yoksunluk deliryumu ve yoksunluk s ras ndaki hallüsinasyonlarla iliflkili oldu u da bir baflka bulgudur (31). Alkolün uyku-uyan kl k ritmi, di er biyolojik ritimler ve sirkadiyen saat üzerine etkisinin ayn antidepresanlar gibi oldu u, bunu olas l kla serotonindeki de ifliklikler yoluyla yapt, nitekim alkol yoksunlu undaki biyolojik düzensizliklerinin de aynen depresyondakilere benzedi i ve bu dönemdeki serotonin ifllev azl - na ba l oldu u da ileri sürülmektedir (47). Tüm bunlardan alkol yoksunlu unda serotonini art ran ilaçlar n verilmesinin en az ndan baz yoksunluk belirtilerini düzeltebilece i sonucu ç kar labilir. Gerçekten, tianeptin ve floksetinin s çanlarda baz yoksunluk bulgular n düzeltti i bildirilmektedir (48). Seçici serotonin geri al m inhibitörleri (SSRI lar), buspiron, 5-HT 3 antagonisti ondansetron gibi ilaçlar n alkol iste ini azaltt klar ve nüksleri önledikleri (23,37), sertralinin strese ba l alkol al m n azaltt (49) gibi bulgular da serotonin aktivitesine müdahalenin alkol ba ml l n n tedavisinde kullan labilece ini göstermektedir (Tablo 1). Tablo 1. Alkol ba ml l nda nükslerin önlenmesini sa layabilecek ilaçlar. 1. Glutamat antagonistleri - Akamprosat - Memantin - Lamotrijin 2. Serotonerjik ilaçlar - SSRI - Ondansetron - Buspiron 3. CRH antagonistleri ve antiglukokortikoidler - Metirapon - Mifepriston - Ketokonazol 4. Opioid reseptor antagonistleri - Naltrekson - Nalmefen 5. DA reseptör antagonistleri (?) 6. Adenozin reseptör antagonistleri 34 Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 15, Say : 1, 2005 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 15, N.: 1, 2005 - www.psikofarmakoloji.org

E. Eflel Serotonin sisteminin deprivasyon fenomeninde de rolü olabilir. 5-HT 3 reseptörlerinin mezolimbik DA sistemi üzerine düzenleyici etkisi vard r. Alkolün keyif verici etkilerini 5-HT 3 reseptörleri arac l yla yapt, bu reseptörlerin blokaj n n alkolün DA sal n fl n art rma etkisini azaltt, ondansetronun bu flekilde alkolün ödüllendirici etkisini azaltarak alkol ba ml l n n tedavisinde etkili oldu u ileri sürülmektedir. Alkolün uzun süre al nmad dönemlerde 5-HT 3 reseptörlerindeki afla -ayarlama nedeniyle alkolün DA art r c etkisi azald ve bu yüzden istenilen ödüllendirici etkiyi elde etmek için yeniden kullanmaya baflland nda daha yüksek miktarda alkol al nmaya baflland ileri sürülmüfltür (50,51). Erken yafllardaki stresin beyin 5-HT ifllevini azaltt, bu flekilde agresyon, dürtüsellik ve alkol ba ml l na yatk nl a yol açabilece i düflünülmektedir (52). Stres hormonlar ile serotoninin birçok noktada etkileflti i bilinmektedir. Uzam fl stres ve buna ba l artm fl kortizol 5-HT döngüsünü ve 5-HT 1A reseptör mrna ifadesini azaltmaktad r (53). Nitekim, eriflkin alkol ba ml lar nda artm fl kortizol ile azalm fl serotonin tafl y c s varl aras nda bir iliflki bulunmufltur (46). Özetle artan stres hormonlar serotonin ifllevini azalt yor gibidir. Bu da alkol nüksüne neden olabilir. Ayr ca, stres alt ndayken al nan alkolün ödüllendirici etkisinin daha da artt - n, bunda 5-HT 3 reseptörleri vas tas yla opioid sal n - fl n art ran serotonerjik aktivitenin rol oynad n ileri sürenler vard r (54,55). Böylece, stres ile nüksler aras ndaki eskiden beri bilinen iliflkinin düzene inde serotoninin esas rollerden birini oynad düflünülebilece i gibi, sürekli alkol al m na ya da s k s k yaflanan yoksunluklara ba l olan hiperkortizoleminin serotonin iletiminde azalmaya yol açarak bu kiflilerin depresyona e ilimlerini ve dürtü kontrollerini daha da bozaca tahmin edilebilir. CRH sistemi HPA eksenin aktivasyonu strese karfl bedenin verdi i biyolojik yan tlar n en önde gelenidir. Strese cevap sisteminin flefi konumundaki CRH n n hipotalamustan sal verilifli, uyar c serotonerjik ve noradrenerjik girdilerin yan s ra bask lay c GABAerjik ve opioiderjik nöronlarca kontrol edilir. Stresin alkol ba ml l n n bafllamas, sürmesi ve nükslerde önemli bir katk s n n oldu u, ayr ca erken yaflam stresörlerinin alkol ba ml l na yatk nl k oluflturmada etkili olabilece i bilinmektedir (56,57). Birçok hayvan ve insan çal flmas alkolün gerek akut olarak al nmas n n, gerek kronik olarak tüketilmesinin, gerekse yoksunluk döneminin HPA eksen aktivitesini etkiledi ini göstermifltir. Hayvanlarda akut alkol verilmesi dolafl mdaki adrenokortikotropik hormon (ACTH) ve kortikosteronun artmas na yol açar (58,59). Bu etki anti-crh antikorlar verilirse ortadan kalkar. Bu da alkolün akut olarak HPA ekseni aktive edici etkisinin median eminensten CRH sal n fl n art rmas na ba l oldu unu ortaya koymaktad r (60,61). nsanlarda da akut alkol al nmas n n HPA ekseni uyar c etki yapt genel olarak kabul edilmektedir. Kronik alkol kullan m n n, alkolün HPA ekseni uyar c etkisine karfl tolerans geliflmesine neden oldu u, ancak bazal HPA eksen hiperaktivitesinin sürekli olabilece i kabul edilir (59,61,62). Ayr ca alkolün kronik kullan m n n HPA eksenin stresörlere cevap verme ifllevini bozdu u, bunu da hipofizde membran adenil siklaz aktivitesini ve Gsa (G proteinlerinin uyar c olan alt grubu) ifadesini azaltmak suretiyle, yani hipofizin CRH ya yan t vermesini azaltarak yapabilece i ileri sürülmüfltür (63). Özetle, sürekli alkol kullan m HPA eksenin bazal ifllevini ve hipotalamustan CRH salg lan fl n sürekli olarak art r rken, HPA eksenin gerek alkole, gerek di er stres oluflturuculara verdi i cevab azaltmaktad r. Alkol yoksunluk döneminde yap lan çal flmalarda ACTH ve ß-endorfinin bazal düzeyleri düflük olarak bulunmufl ve bu düflüklük alkolün hipofiz bezindeki kronik etkilerine ba lanm flt r (16,18). Aktif olarak alkol almakta olan hastalarda (63) ya da alkolü b rakt ktan hemen sonra (64,65).V. CRH ya ACTH ve kortizol cevaplar n n yetersiz oluflu da kronik ba ml larda CRH ifllevinin kal c bir flekilde bozulmufl oldu unun kan t d r. Alkol ba ml lar nda görülen bu bazal ß-endorfin ve ACTH düflüklü ü ve CRH ya cevap yetersizli i bulgular n n hipofizdeki CRH-R1 reseptörlerindeki sürekli bir bozuklu- a (65) ya da kronik alkol kullan m sonucunda geliflen adenil siklaz aktivitesindeki azalmaya (63) ba l olabilece i düflünülmektedir. Bu flekilde hipofizde CRH ya proopiomelanokortin (POMC) (ACTH ve ß endorfinin ön maddesi) cevab azal r. Ratlarda bunu do rular biçimde kronik alkole maruz kalma sonucunda hipofizer POMC miktar n n (66) ve hipotalamusun paraventriküler çekirde inde CRH ve vazopressin (VP) mrna ifadesinin Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 15, Say : 1, 2005 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 15, N.: 1, 2005 - www.psikofarmakoloji.org 35

Alkol yoksunlu unun nörobiyolojisi: Ödül ve strese cevap sistemlerindeki de ifliklikler azald (67) bulunmufltur. nsanlarda ise yoksunluk döneminde BOS CRH düzeyi artm fl olarak bulunmufl, bu artm fl CRH n n norepinefrin (NE) sistemi ile etkilefliminin yoksunluktaki anksiyeteyle iliflkili olabilece i ileri sürülmüfltür (61). Sonuç olarak alkolün HPA eksenine etkisinin önemli bir k sm hipotalamik-hipofizer düzeyde gibi görünmektedir. Bunun d fl nda erken alkol yoksunluk döneminde tutarl biçimde bildirilen bulgulardan biri de bazal kortizol art fl d r (16,18,68,69). Çal flmalar n büyük ço unlu- unda alkolü kestikten sonraki 3-4 hafta içinde bu kortizol düzeylerinin normale döndü ü bildirilmektedir (68,70). Silva ve arkadafllar n n çal flmas nda da (2002) alkolün hipotalamik VP ve CRH üretimi üzerine etkilerinin alkolü kestikten 2 ay sonra k smen düzeldi i bulunmufltur. Buna ra men baz hayvan çal flmalar nda HPA eksendeki CRH ya azalm fl hipofizer duyarl l k ve strese karfl ACTH, ß-endorfin ve kortizol cevab nda azalma gibi de iflikliklerin uzam fl yoksunluk döneminde de sürdü ü bulunmufltur (71). Yine uzam fl yoksunluk döneminde, kronik alkol al m n n yol açt strese artm fl CRH cevab da sürmekte ve olas l kla bu dönemdeki olumsuz duygu durumuna ve nükslere katk da bulunmaktad r (72). Bu nedenle CRH antagonistleri uzam fl yoksunlukta verilirse HPA eksenle ilgili baz bozukluklar düzeltebilirler ve bu yolla bu dönemde görülen olumsuz duygu durumunu, stresin etkilerini ve nüks riskini azaltabilirler. Özet olarak alkolün yol açt HPA eksen bozukluklar n n bir k sm alkolü kesme ile düzeliyor, bir k sm ise sürüp gidiyor gibi görünmektedir. Erken alkol yoksunluk döneminde görülen hiperkortizolemi ile uyumlu olarak bu dönemde alkol ba- ml lar n n bir k sm nda dekzametazon süpresyon testi (DST) nde bask lanmama durumu görülmektedir (73). Bu bulgu, yoksunluk döneminde HPA eksenin normal bask lay c geri bildirim sisteminde bir bozukluk oldu- unu düflündürmektedir. Ço unlukla DST pozitifli inin de sadece yoksunluk döneminde olan bir bozukluk oldu u kabul edilir ve yoksunluk dönemindeki depresyonla iliflkili olabilece i öne sürülür (74). Yoksunluk dönemindeki kortizol art fl n n sald rgan, impulsif olan ba ml larda daha belirgin oldu u, dolay - s yla sald rganl k e ilimi olan alkol ba ml s hastalar n HPA eksen ifllevlerinin daha bozuk oldu u baz çal flmalarda öne sürülmüfltür (69,75). Ancak bunu do rulamayan (70) ya da aksine sald rgan ba ml lar n daha düflük kortizol düzeyine sahip oldu unu bildiren çal flmalar da vard r (76). Alkol ba ml lar n n s k s k yoksunluk dönemine girdikleri bilindi ine göre, bu yoksunluk dönemlerinde ortaya ç kan epizodik kortizol art fllar n n ileri dönemlerde hipokampal atrofiye neden olarak, kronik alkol ba- ml lar nda görülen biliflsel gerilemeden ve depresyona e ilimli olufltan -en az ndan k smen- sorumlu olabilece i ileri sürülmektedir (77,78). Nitekim alkol ba ml lar nda hipokampus büyüklü ünün normallerden düflük oldu unu bildiren çal flmalar vard r (79,80). Ayr ca ne kadar çok yoksunluk dönemi geçirilmiflse o kadar çok biliflsel gerilemenin olmas, bunun yoksunluklarda artan kortizolle iliflkili olabilece ini düflündürür (81). Alkol ba ml lar ndaki sürekli olan ya da yoksunlukta ortaya ç kan HPA eksen bozukluklar n n bir k sm n n kal t mla getirilen ya da erken çocukluk stresörlerinin sonucunda oluflmufl olan ve alkol ba ml l na yatk nl a katk da bulunan bozukluklar olabilece i ileri sürülmüfltür (11,16,82,83). Ya da alkolün kendi oluflturdu u kal c HPA eksen bozukluklar uzam fl yoksunluk döneminde strese cevap sistemini bozarak, yani kiflinin strese dayan kl l n azaltarak nüks olas l n art rabilir (66,84). Nitekim hayvanlarda CRH reseptör antagonistlerinin strese ba l alkole yeniden bafllamalar (stress-induced reinstatement) azaltt (51,61), santral sinir sistemine CRH verilmesinin ise strese benzer biçimde nüksleri art rd (23) gösterilmifltir. Benzer biçimde, hayvan deneylerinde d flardan kortikosteroid verildi inde alkol al m n n artmas (85) ve kortikosteron sentez inhibitörü metirapon ve glukokortikoid reseptör antagonisti mifepristonun alkol al m n azaltmas (86) bulgular da bu düflünceyi desteklemektedir. Tüm bunlar CRH n n strese ba l nükslerde önemli bir rol oynad n ve alkol al m n n glukokortikoidlerin kontrolü alt nda oldu unu göstermektedir. Özellikle hipotalamus d fl CRH n n ve CRH1 reseptörlerinin bu konuda önemli oldu u ileri sürülmektedir (23). Hayvanlarda beyne do rudan CRH antagonisti vermenin strese ba l artm fl CRH cevab n (72) ve nüksleri (87) önlemesi bunu desteklemektedir Stresin alkole yeniden bafllamay art r c etkisi sensitizasyona benzeyen bir olayd r. Stres alkolün DA sistemi üzerindeki ödüllendirici etkisini art r yor olabilir. Ayr ca sadece stresin de il, alkolü hat rlatan fleylerin tetikledi i yeniden bafllaman n da (cue-induced reins- 36 Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 15, Say : 1, 2005 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 15, N.: 1, 2005 - www.psikofarmakoloji.org

E. Eflel tatement) HPA eksenin ve özellikle CRH n n sürekli aktif kalmas ile iliflkili oldu u söylenmektedir. Nitekim ketokonazol (kortikosteron sentez inhibitörü) ve CRH1 reseptör antagonistleri hayvanlarda hat rlat c lara ba l yeniden bafllamalar da azaltmaktad r (88,89). Bu konudaki bir baflka varsay m da, kifli alkolü kestikten sonra strese ya da alkolü hat rlatan çevreye girince HPA ekseninin aktive olmas, bu nedenle kiflinin alkol ald zamanlardaki HPA eksen aktivite art fl n ve bunun ödüllendirici etkilerini (90) hat rlad için alkole yöneliyor olabilece idir (89). Bunun d fl nda, HPA eksendeki -ister do ufltan getirilsin, ister erken çocukluk travmalar na ba l olsun, isterse alkolün sürekli kullan m sonucunda geliflmifl olsun- kal c bozukluklar alkol al m n ve nüksleri nas l art r yor olabilir? Glukokortikoidlerin dopamin art r c etkisiyle alkolün ödüllendirici etkisi art yor olabilir (90). Ya da afla -ayarlanm fl hipotalamik (CRH ve VP) veya hipofizer (ACTH) sistemleri telafi etmek için alkol al n - yor olabilir. Yani alkol al narak kal c HPA eksen bozuklu unun kötü etkilerini hafifletmek amaçlan yor olabilir (66). Ya da CRH ya hipofizer duyarl l kta azalmaya benzer biçimde, CRH n n bir nörotransmitter olarak oluflturdu u di er davran flsal etkilere duyarl l kta da de ifliklikler oluyor ve ba ml l a e ilimli insanlar CRH n n eski etkisini elde edebilmek için alkole yöneliyor olabilirler (67,91). Baflka bir düflünce de, glukokortikoidlerin gen d fl yollarla GABA ifllevini art r c etkileri oldu u için (92), alkol ba ml lar nda strese azalm fl HPA cevab na ba l olarak GABA ifllevindeki azalma nedeniyle bu kiflilerin alkole yöneliyor olabilece i ve nüks riskinin art yor olabilece idir (66). Baz yazarlara göre, yoksunlukta CRH n n davran flsal (anksiyete ve depresyon oluflturucu) ya da otonomik etkileri hipotalamik CRH dan de il, daha çok amigdalan n santral çekirde i ya da stria terminalisin yatak çekirde i (BNST) gibi anksiyetenin oluflmas ile ilgili beyin yap lar ndaki CRH art fl ndan kaynaklanmaktad r (2,93). Ayr ca bu bölgelerin limbik ödüllendirici sistemle yak n iliflkisi oldu u için, buralardaki kal c artm fl CRH aktivitesi ve azalm fl nöropeptid Y (NPY) aktivitesi uzam fl yoksunluktaki nükslerle iliflkili olabilir (2). Yani CRH aktivitesi uzam fl yoksunlukta hiperaktif kald için nüks riski art yor olabilir ve CRH antagonistleri bu yüzden uzam fl yoksunluktaki nüksleri azalt yor olabilir (Tablo 1) (84,87). Stres ve alkolü hat rlatan fleylerin nüksleri tetiklemesini flematik olarak flekil 1 deki gibi özetleyebiliriz. Ö renme + + Stres etkeni Nüks + Biyolojik etkenler: - Kal tsal - Sürekli alkol almaya ba l nöral adaptasyon fiekil 1. Stres ve hat rlat c çevrenin alkole yeniden bafllamay tetiklemesinin düzenekleri. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 15, Say : 1, 2005 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 15, N.: 1, 2005 - www.psikofarmakoloji.org 37

Alkol yoksunlu unun nörobiyolojisi: Ödül ve strese cevap sistemlerindeki de ifliklikler Alkole ba l HPA eksende oluflan nöroadaptasyon sonucunda (maddenin ödüllendirici etkisi artt için ya da stresin maddenin etkilerini de ifltirmesi yüzünden) nükse yatk nl k oluflabilir. Bu yatk nl k ve HPA eksen bozukluklar n n bir k sm kal t mla getiriliyor da olabilir. Ayr ca kal tsal özellikler alkole ba l nöroadaptasyonu ya da stresin etkisini de ifltirebilir. Alkole ba l HPA eksen de ifliklikleri kifliyi strese dayan ks z hale getirip ya da strese ba l glukokortikoidlerin ödüllendirici etkisini art rarak, stresin nüksleri art r c etkilerini art r yor olabilir (94). Görüldü ü gibi HPA eksenle ve dolay s yla strese cevapla ilgili de ifliklikler çok karmafl k ve birbiriyle ilintili yollarla hem alkol ba ml l n n bafllamas n, hem de alkolü b rakt ktan sonraki nüksleri etkilemektedir. Bu nedenle erken ve uzam fl yoksunluktaki alkol ba ml - lar nda ve alkol ba ml l na yatk n olduklar varsay lan kiflilerde HPA eksen ifllevi ile ilgili çal flmalar alkol ba- ml l n n ve alkol yoksunluk sendromunun tedavisinde önemli geliflmelere yol açacak gibi görünmektedir. Asetil kolin Alkol yoksunlu unun fliddeti ve semptomlar nda kolinerjik sistemin rolüyle ilgili bilinenler azd r. Alkolün akut olarak al m n n nikotinik asetilkolin reseptörlerinin ifllevini art rd gösterilmifltir. Alkol ve nikotinin birlikte kötüye kullan m n n s k görülmesi iki maddenin ödüllendirici etkilerinin birbiriyle iliflkili olabilece ini düflündürür. Ayr ca nikotinik reseptör antagonisti mekamilamin, alkolün neden oldu u nükleus akkumbensteki DA sal verilmesini azaltmaktad r (95). Yani alkolün dopaminerjik ödüllendirici etkisi nikotinik reseptörlerce modüle edilmektedir. Muhtemelen bunun tersi de geçerlidir, yani nikotinin DA uyar c ve ödüllendirici etkisi de alkol al m ndan ve alkol yoksunlu undan etkilenmektedir. Nitekim, kronik alkol kullan m n n nikotine ba l DA sal verilmesini azaltt, alkol yoksunlu- u s ras nda ise nikotinin uyard DA sal n fl n n artt, yani afl r duyarl hale geldi i bildirilmifltir. Bir baflka deyiflle alkol yoksunlu u s ras nda sigaran n ödüllendirici etkisi artmaktad r (96). Asetil kolin nikotinik reseptör genlerindeki polimorfizmin alkol yoksunluk belirtilerini etkiledi i bulgusu da (97) alkolün etkileri ve yoksunluk belirtilerinin en az ndan bir k sm n n nikotinerjik sistemle ba lant l olabilece ini düflündürmektedir. Yine ayn düflünceyi destekler biçimde nikotin ba ml l ve alkol ba ml l - aras nda kal tsal bir ortakl k da vard r (50). DA d fl nda alkolün GABA üzerine etkisi de kolinerjik muskarinik reseptörlerle iliflkili olabilir. Kronik alkol kullan m n n hipokampustaki presinaptik GABA erjik muskarinik reseptörlerin modulasyonu yoluyla GABA sal verilmesini art rd bulgusu bunu desteklemektedir (98). Bunun d fl nda, alkolün kolinerjik sistem üzerine etkisi CRH ile de iliflkili olabilir. Çünkü CRH ile kolinerjik sistem aras nda beyinde önemli karfl l kl etkileflimler oldu u, asetil kolinin hipotalamusun paraventriküler çekirde inde, BNST de, rafe çekirdeklerinde ve amigdalan n santral çekirde inde CRH etkinli ini ve gen ifadesini art rd, beyin korteksinde muskarinik kolinerjik reseptörlerin uyar lmas n n da yine CRH ifllevini potansiyalize etti i bilinmektedir (99,100). Tersi durum da sözkonusudur, yani kolinerjik merkez gibi kabul edilen bazal ön beyin ve beyin sap çekirdeklerindeki kolinerjik nöronlar üzerinde bol miktarda CRH reseptörleri bulunur ve bunlar n uyar lmas kolinerjik etkinin art fl na yol açar (100,101). Buradan alkolün ö renme ve bellek üzerine olan olumsuz etkilerini, birbiriyle ba lant l bu iki sistemi birden etkileyerek yapt sonucu ç kar labilir. nsan ve hayvan çal flmalar nda sürekli al nan alkolün kolinerjik iletimi azaltt gösterilmifltir (102,103). Alkolün uzun dönemde neden oldu u ö renme ve bellekteki bozukluklar bununla iliflkili olabilir. Nitekim kolinomimetik ilaçlar alkol kullan m na ba l olan bellek bozuklu unu düzeltebilmektedirler (104). Kronik alkol al m hipokampal kolin geri al m nda, dolay s yla asetil kolin sentezinde de azalmaya neden olur (105). Sürekli al nan alkolün beyinde kolinesteraz enziminde art fla ya da azalmaya yol açt n ileri sürenler de vard r (102,106). Asetil kolin aktivitesindeki azalma bu enzimdeki de iflikliklere de ba l olabilir. Alkol yoksunluk döneminde hipokampusta asetil kolin miktar n n artt, bunun nükleus akkumbensteki DA sal n fl ile ayn anda oldu u bildirilmektedir (107). Bunun d fl nda hayvanlarda alkol yoksunlu unda kolinerjik liflerin ciddi hasar gördü ü de bildirilmifltir (108). Yoksunluktaki ratlar n kolinerjik nöbet oluflturucu ilaçlara duyarl hale gelmeleri de, alkol yoksunlu unda ve epileptik nöbetlerde postsinaptik asetil kolin reseptörlerinin duyarl l ndaki art fl n önemli oldu unu gösterebilir (109). 38 Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 15, Say : 1, 2005 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 15, N.: 1, 2005 - www.psikofarmakoloji.org

E. Eflel Nöropeptid Y Nöropeptid Y (NPY) beyinde stres s ras nda CRH ya antagonist gibi çal flan ve onun aksine anksiyolitik etkileri olan, beyin stres sisteminin bir baflka nörotransmiteridir (2). Daha çok antistres etkili bir maddedir. Kronik alkol al m n n hipotalamusta NPY düzeylerini azaltt bildirilmifltir (110,111). Akut alkol yoksunluk döneminde amigdala ve hipotalamusta NPY düzeyleri azal r (112). Alkolün erken ve uzam fl yoksunluk dönemlerinde amigdala ve BNST gibi bölgelerde artm fl CRH n n yan s ra azalm fl NPY nin de oldu u ve bunun da yoksunluktaki olumsuz pekifltirmeye ve yeniden alkole yönelmeye katk da bulunabilece i ileri sürülmektedir. Yoksunluktaki azalm fl NPY baz yoksunluk belirtileriyle (anksiyete, ajitasyon), özellikle nöbetlerle iliflkili olabilir. NPY genindeki baz de iflikliklerin alkol yoksunlu undaki nöbet riski ile iliflkili oldu u gösterilmifltir (113). Nitekim, ratlarda beyin içine verilen NPY nin yoksunluktaki afl r uyar lm fll k durumunu azaltt (114) ve alkole yeniden bafllamay engelledi i (115) gösterilmifltir. Opioid sistemi Endojen opioid peptidler beynin birçok bölgesinde bulunan ve nörotransmiter veya nöromodülatör olarak rol oynayan maddelerdir. Hem organizman n strese cevab nda, hem de ödül sisteminde yer al rlar. ß-endorfin biosentezi hipofiz ve hipotalamusun arkuat çekirde inde gerçeklefltirilir. Strese cevap olarak hem hipofizden hem de hipotalamustan sal nan ß-endorfin, muhtemelen yine stresle aktive olan HPA eksen hormonlar n n y - k c etkilerini azalt c bir etki göstermektedir. Hipotalamusun arkuat nükleusundan sal nan ß-endorfin, bir yandan hipotalamustan CRH sal n fl n bask larken, bir yandan da mezolimbik DA sal verilmesini uyarmaktad r (9). ß-endorfinin mezolimbik DA sistemiyle etkileflerek alkolün ödüllendirici etkisinde önemli bir rolünün oldu- una, dolay s yla alkol ba ml l n n geliflmesiyle iliflkili oldu una inan lmaktad r (9,12). Alkol opioiderjik µ ve k reseptörlerini uyararak nükleus akkumbensteki DA sal n fl n art r r (116). Alkol akut olarak opioid etkinli ini art r r (117). Alkol hem hipofizden, hem de hipotalamustan ß-endorfin sal n fl n uyar r. Bu etki geçicidir ve yaklafl k 10-20 dakika kadar sürer (118). Alkol yoksunlu unda ise plazmada ß-endorfin düzeyinin azalm fl oldu u bildirilmifltir (16,18). Bu azalma uzam fl yoksunluk döneminde de sürüyor gibi görünmektedir (16,18,119). Baz yazarlarca bu azl n kal tsal bir bozuklu a ba l oldu u ve buna ba l olarak bulunan ödül eksikli i yüzünden bu kiflilerin alkole yöneldikleri ileri sürülse de (11,12,120), kronik alkolün POMC sentezini azaltt göz önüne al n rsa, ACTH ile birlikte hipofizde POMC tan sentezlenen ß-endorfinin de sürekli alkol alanlarda azald düflünülebilir. Baz yazarlarca yoksunluk dönemindeki anksiyetenin nedeninin bu s - rada oluflan ß-endorfin azalmas olabilece i önerilmifltir (119). Baz lar nca ise kronik alkolün beynin baz bölgelerinde µ reseptörlerinin G proteinlerine ba lanmas - n bozarak zaman içinde opioid aktiviteyi azaltt ileri sürülmüfltür (121). ster do ufltan getirilen bir özellik, ister sürekli alkol kullan m n n bir sonucu olsun, azalm fl ß-endorfin sal n fl azalm fl CRH inhibisyonuna yol açarak alkol ba ml lar ndaki hiperkortizolemiye katk - da bulunacakt r. Ayr ca mezolimbik DA le etkileflimi nedeniyle alkolün pozitif pekifltirici etkisinin (9), ve anksiyete ve olumsuz duygulan ma yol açarak negatif pekifltirici etkisinin (5) art fl na yol açmak suretiyle alkol nükslerinin art fl na neden olacakt r. Psikolojik stres alt nda alkolün ödüllendirici etkisinin art fl nda µ ve δ reseptörleri vas tas yla opioid sistemin mezolimbik DA sistemini uyarmas n n etkili oldu u bildirilmifltir (54). Alkolün hem akut opioiderjik etkisinde, hem de bununla ba lant l dopaminerjik art fl ve ödüllendirici etkisinde µ reseptörleri daha önemli gibi görünmektedir (121,122). µ reseptör genindeki de ifliklikler akut alkol yoksunlu undaki dopaminerjik duyarl l etkileyebilmektedir (15). VTA dan nükleus akkumbense giden mezolimbik yolakta opioidlerin DA sal verilmesini art r c etkileri GABA nöronlar n n devreye girmesiyle dolayl yoldan olmaktad r. GABAerjik nöronlardaki µ reseptörlerinin uyar lmas dopaminerjik nöronlar üzerindeki GABA inhibisyonunun ortadan kalkmas na yol açmakta, bu flekilde DA sal n fl artmaktad r (122). Ayr ca, µ reseptörlerinin hat rlat c lara ba l alkole yeniden bafllamada da ifle kar flt bildirilmektedir. Baflka deyiflle, endojen opioid sistem uzam fl yoksunluktaki alkol iste i ve nükslerle de iliflkili olabilir. Nitekim naltrekson ve nalmefen gibi opioid reseptör antagonistleri hat rlamaya ba l alkole bafllamalar ve deprivasyon fenomenini, dolay s yla nüksleri azaltmaktad r (Tablo 1) (23,116,123). Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 15, Say : 1, 2005 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 15, N.: 1, 2005 - www.psikofarmakoloji.org 39

Alkol yoksunlu unun nörobiyolojisi: Ödül ve strese cevap sistemlerindeki de ifliklikler SONUÇ Alkol yoksunluk sendromu beynin uzun süredir al nmakta olan alkole uyum yapmas na ba l olarak geliflen, birçok nörotransmiter, nöropeptid ve hormon sisteminde de iflikliklerle giden bir tablodur. Alkol yoksunluk döneminde beynin GABA, glutamat, CRH, DA, NE, serotonin, endojen opioid, asetil kolin, adenozin gibi birçok nörotransmitter ve nörohormon sisteminde birbirleriyle çok karmafl k biçimde iliflkili de ifliklikler olmakta ve bunun sonucunda artm fl uyar lm fll k, anksiyete, otonomik afl r aktivite bulgular, uyku bozukluklar, depressif duygu durumu ve epileptik nöbetler ortaya ç kmaktad r. Bu nedenle alkol yoksunlu unda da di er pek çok psikiyatrik hastal ktaki gibi birçok nörotransmiter ve nöropeptid sistemine etkili olabilecek flekilde çeflitli ilaçlar n ayn anda verilmesi gerekli gibi görünmektedir. Yoksunluk dönemindeki de iflikliklerin biyolojik düzeneklerinin anlafl lmas, yoksunluk döneminin tedavisindeki ilerlemeleri sa lamas n n yan s ra, alkol ba ml l n n etyolojisi ve geliflimi hakk nda da önemli bilgiler sa layacak, dolay s yla yoksunluk geçtikten sonra nükslerin önlenmesinde de yeni yöntemlerin geliflmesine yol açacakt r. Kaynaklar: 1. Koob GF. Neuroadaptive mechanisms of addiction: studies on the extended amygdala. Eur Neuropsychopharmacol 2003a; 13: 442-452 2. Koob GF. Alcoholism: allostasis and beyond. Alcohol Clin Exp Res 2003b; 27: 232-243 3. Nutt D. Alcohol and the brain. Br J Psychiatry 1999; 175: 114-119 4. Wise RA. Drug-activation of brain reward pathways. Drug Alcohol Depend 1998; 51: 13-22 5. Gianoulakis C. Influence of the endogenous opioid system on high alcohol consumption and genetic predisposition to alcoholism. J Psychiatry Neurosci 2001; 26: 304-318 6. Verheul R, Van Den Brink W, Geerlings P. A three-pathway psychobiological model of craving for alcohol. Alcohol Alcohol 1999; 34: 197-222 7. Brady KT, Sonne SC. The role of stress in alcohol use, alcoholism treatment, and relapse. Alcohol Res Health 1999; 23: 263-271 8. Wand GS, Mangold D, El Deiry S, McCaul ME, Hoover D.Family history of alcoholism and hypothalamic opioidergic activity. Arch Gen Psychiatry 1998; 55: 1114-1119 9. Oswald LM, Wand GS. Opioids and alcoholism. Physiol Behav 2004; 81: 339-358 10. Koob GF, Roberts AJ, Schulteis G, Parsons LH, Heyser CJ, Hyytia P, Merlo-Pich E, Weiss F. Neurocircuitry targets in ethanol reward and dependence. Alcohol Clin Exp Res 1998; 22: 3-9 11. Eflel E. Alkol ba ml l na yatk nl n biyolojik belirleyicileri. Türk Psikiyatri Derg 2003; 14: 60-71 12. Comings DE, Blum K. Reward deficiency syndrome: genetic aspects of behavioral disorders. Prog Brain Res 2000; 126: 325-341 13. Türkcan A. Alkol kullanma iste inin mekanizmas. Ba ml l k Dergisi 2002; 3: 37-42 14. Knutson B, Adams CM, Fong GW, Hommer D. Anticipation of increasing monetary reward selectively recruits nucleus accumbens. J Neurosci 2001; 21: RC159 15. Smolka M, Sander T, Schmidt, Samochowiec J, Rommelspacher H, Gscheidel N, Wendel B, Hoehe MR. m-opioid receptor variants and dopaminergic sensitivity in alcohol withdrawal. Psychoneuroendocrinology 1999; 24: 629-638 16. Esel E, Sofuoglu S, Aslan SS, Kula M, Yabanoglu I, Turan MT. Plasma levels of beta-endorphin, adrenocorticotropic hormone and cortisol during early and late alcohol withdrawal. Alcohol Alcohol 2001a; 36: 572-576 17. Cousins MS, Roberts DCS, de Wit H. GABAB receptor agonists for treatment of drug addiction: a review of recent findings. Drug Alcohol Depend 2002; 65: 209-220 18. Marchesi C, Chiodera P, Ampollini P, Volpi R, Coiro V. Beta-endorphin, adrenocorticotropic hormone and cortisol secretion in abstinent alcoholics. Psychiatry Res 1997; 72: 187-194 19. Wiesbeck GA, Weijers HG, Gross JP. Craving for alcohol and dopamine receptor sensitivity in alcohol-dependent men and control subjects. J Neural Transm 2000; 107: 691-699 20. Volkow ND, Wang GJ, Maynard L, Fowler JS, Jayne B, Telang F, Logan J, Ding YS, Gatley SJ, Hitzemann R, Wong C, Pappas N. Effects of alcohol detoxification on dopamine D2 receptors in alcoholics: a preliminary study. Psychiatry Res 2002; 116: 163-172 21. Vasconcelos SMM, Macedo DS, Lima LO, Sousa FCF, Fonteles MMF, Viana GSB. Effect of one-week ethanol treatment on monoamine levels and dopaminergic receptors in rat striatum. Braz J Med Biol Res 2003; 36: 503-509 22. Fadda F, Rossetti ZL. Chronic ethanol consumption: from neuroadaptation to neurodegeneration. Prog Neurobiol 1998; 56: 385-431 23. Le AD, Shaham Y. Neurobiology of relapse to alcohol in rats. Pharmacol Ther 2002; 94: 137-156 24. Robinson TE, Berridge KC. Mechanism of action of addictive stimuli: incentive-sensitization and addiction. Addiction 2001; 96: 103-114 25. De Witte Ph, Pinto E, Ansseau M, Verbanck P. Alcohol and withdrawal: from animal research to clinical issues. Neurosci Biobehav Rev 2003; 27: 189-197 40 Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 15, Say : 1, 2005 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 15, N.: 1, 2005 - www.psikofarmakoloji.org

E. Eflel 26. Diana M, Brodie M, Muntoni A, Puddu MC, Pillolla G, Steffensen S, Spiga S, Little HJ. Enduring effects of chronic ethanol in the CNS: basis for alcoholism. Alcohol Clin Exp Res 2003; 27: 354-361 27. Shen RY. Ethanol withdrawal reduces the number of spontaneously active ventral tegmental area dopamine neurons in conscious animals. J Pharmacol Exp Ther 2003; 307: 566-572 28. Markianos M, Lykouras L, Moussas G, Hatzimanolis J. Changes in dopamine receptor responsivity during alcohol detoxification may predict relapse. Drug Alcohol Depend 2001; 64: 363-365 29. Muller N, Hoehe M, Klein HE, Nieberle G, Kapfhammer HP, May F, Muller OA, Fichter M. Endocrinological studies in alcoholics during withdrawal and after abstinence. Psychoneuroendocrinology 1989; 14: 113-123 30. Laine TPJ, Ahonen A, Rasanen P, Tiihonen J. Dopamine transporter availability and depressive symptoms during alcohol withdrawal. Psychiatry Res: Neuroimaging 1999; 90: 153-157 31. Schmidt LG, Sander T. Genetics of alcohol withdrawal. Eur Psychiatry 2000; 15: 135-139 32. Wernicke C, Smolka M, Gallinat J, Winterer G, Schmidt LG, Rommelspacher H. Evidence for the importance of the human dopamine transporter gene for withdrawal symptomatology of alcoholics in a German population. Neurosci Let 2002; 333: 45-48 33. Gorwood P, Limosin F, Batel P, Hamon M, Ades J, Boni C. The A9 allele of the dopamine transporter gene is associated with delirium tremens and alcohol-withdrawal seizure. Biol Psychiatry 2003; 53: 85-92 34. Agartz I, Shoaf S, Rawlings RR, Momenan R, Hommer DW. CSF monoamine metabolites and MRI brain volumes in alcohol dependence. Psychiatry Res: Neuroimaging 2003; 122: 21-35 35. Heinz A, Schmidt K, Baum SS, Kuhn S, Dufeu P, Schmidt LG, Rommelspacher H. Influence of dopaminergic transmission on severity of withdrawal syndrome in alcoholism. J Stud Alcohol 1996; 57: 471-474 36. Uzbay IT, Usanmaz SE, Tapanyigit EE, Aynacioglu S, Akarsu ES. Dopaminergic and serotonergic alterations in the rat brain during ethanol withdrawal: association with behavioral signs. Drug Alcohol Depend 1998; 53: 39-47 37. Mann KF. Symposium New pharmacological treatments of alcoholism, 14th Collegium Internationale Neuro-Psychopharmacologicum (CINP) Congress, 2004 June 20-24; Paris, France 38. Rommelspacher H, May T, Dufeu P. Longitudinal observations of monoamine oxidase B in alcoholics: differentiation of marker characteristics. Alcohol Clin Exp Res 1994; 18: 1322-1329 39. Esel E, Kose K, Turan MT, Basturk M, Sofuoglu S, Aslan SS, Yabanoglu I, Gonul AS, Yazici C. Monoamine oxidase-b activity in alcohol withdrawal of smokers: is there any relationship with aggressiveness? Alcohol Alcohol 2002; 37: 272-276 40. Demir B, Uçar G, Ulu B, Ulusoy S, Sevinc I, Batur S. Platelet monoamine oxidase activity in alcoholism subtypes: relationship to personality traits and executive functions. Alcohol Alcohol 2002; 37: 597-602 41. Berggren U, Fahlke C, Balldin J. Transient increase in platelet monoamine oxidase B activity during early abstinence in alcoholics: implications for research. Alcohol Alcohol 2000; 35: 377-380 42. Farren CK, Tipton KF. Trait markers for alcoholism: clinical utility. Alcohol Alcohol 1999; 34: 649-665 43. Patkar AA, Gopalakrishnan R, Naik PC, Murray HW, Vergare MJ, Marsden CA. Changes in plasma noradrenaline and serotonin levels and craving during alcohol withdrawal. Alcohol Alcohol 2003; 38: 224-231 44. Heinz A, Weingartner H, George D, Hommer D, Wolkowitz OM, Linnoila M. Severity of depression in abstinent alcoholics is associated with monoamine metabolites and dehydroepiandrosteronesulfate concentrations. Psychiatry Res 1999; 89: 97-106 45. Heinz A, Ragan P, Jones DW, Hommer D, Williams W, Knable MB, Gorey JG, Doty L, Geyer C, Lee KS, Coppola R, Weinberger DR, Linnoila M. Reduced central serotonin transporters in alcoholism. Am J Psychiatry 1998; 155: 1544-1549 46. Heinz A, Jones DW, Bissette G, Hommer D, Ragan P, Knable M, Wellek S, Linnoila M, Weinberger DR. Relationship between cortisol and serotonin metabolites and transporters in alcoholism. Pharmacopsychiatry 2002; 35: 127-134 47. Rosenwasser AM. Alcohol, antidepressants, and circadian rhythms: human and animal models. Alcohol Res Health 2001; 25: 126-135 48. Uzbay T. Alkol ve madde ba ml l nörobiyolojisine girifl. 1. Ulusal Alkol ve Madde Ba ml l Kongresi kitab, 2004 Mart 10-14; Antalya, 24-28 49. Higley J, Hasert M, Suomi S, Linnoila M. The serotonin reuptake inhibitor sertraline reduces excessive alcohol consumption in nonhuman primates: effect of stress. Neuropsychopharmacology 1998;18: 431-443 50. Radel M, Goldman D. Pharmacogenetics of alcohol response and alcoholism: the interplay of genes and environmental factors in thresholds for alcoholism. Drug Met Dispos 2001; 29: 489-494 51. McBride WJ, Le AD, Noronha A. Central nervous system mechanisms in alcohol relapse. Alcohol Clin Exp Res 2002;26:280-286 52. Higley JD, King ST Jr, Hasert MF, Champoux M, Suomi SJ, Linnoila M. Stability of interindividual differences in serotonin function and its relationship to severe aggression and competent social behavior in rhesus macaque females. Neuropsychopharmacol 1996; 14: 67-76 53. van Praag HM. Can stress cause depression? Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2004; 28: 891-907 54. Matsuzawa S, Suzuki T. Psychological stress and rewarding effect of alcohol. Nihon Arukoru Yakubutsu Igakkai Zasshi 2002; 37: 143-152 55. Funk D, Vobra S, Le AD. Influence of stressors on the rewarding effects of alcohol in Wistar rats: studies with alcohol deprivation and place conditioning. Psychopharmacology (Berl) 2004; 176: 82-87 56. Stewart SH. Alcohol abuse in individuals exposed to trauma: a critical review. Psychol Bull 1996; 120: 83-112 Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 15, Say : 1, 2005 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 15, N.: 1, 2005 - www.psikofarmakoloji.org 41