, Antiepileptik İlaç Hedefi Olarak Nöral İnflamasyon Filiz Onat Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı Epilepsi Araştırma ve Uygulama Merkezi Uluslararası Epilepsi Birliği (ILAE) Nörobiyoloji Komisyonu Türk Farmakoloji Kongresi, 2013
İçerik Epilepsi nedir? Nöbet nedir? Antiepileptik ve Antikonvülsan İlaç vs Antiepileptogenez Etkili İlaç Antiepileptik veya antiepileptogenez etkili ilaç hedefi olarak nöral inflamasyon: nöronal ve non-nöronal yaklaşımlar Nöral inflamasyonda öne çıkan sorular
Epilepsi Hastalığı Nedir? Epilepsi ise tekrarlayıcı (iki ve daha fazla), ani, tanımlanabilen bir olayla tetiklenmemiş nöbetlerle karakterize kronik bir durumudur. Diğer bir deyişle; epilepsi, santral sinir sisteminde, kortikal veya subkortikal bölgelerde yer alan nöron gruplarının ani, anormal ve aşırı derecede senkronize deşarjları sonucunda ortaya çıkan tekrarlayıcı nöbetlerle karakterize nörolojik bir hastalıktır (Gastaut 1969; Fisher ve ark. 2005).
Epilepsi Tarihinde Kilometre Taşları According to Galen The Greek physician there are three forms Under of the leadership of epilepsy In all forms three it is English neurologists- Hippocrates writes the the brain which is first book on epilepsy, diseased; On either the -John Hughlings the Sacred Disease. sickness originates in Jackson, the Russell Refuting the idea brain that itself,... or it rises Reynolds, in & Sir sympathy into the brain epilepsy is a curse from or the a cardiac orifice William of Richard prophetic power, the stomach... Seldom, Gowers--the modern Hippocrates proves however, the it can have medical its era of epilepsy truth: It's a brain origin in any part of the body... and then rises begins. to In a study, Jackson disorder. "It is thus the with head in a way which defines a seizure as "an regard to the disease the patient can feel... occasional, an excessive, called Sacred: it There appears are signs of and the a disorderly discharge to me to be nowise onset more of a seizure which of nerve tissue on divine nor more only sacred the patient is aware muscles." He also than other diseases, of: the but aura (the first recognizes time that seizures has a natural cause this like term is used can in alter consciousness, other affections..." medical literature.) sensation, and behavior. Beyin hastalığı Aura Nöbet tanımı EEG nin keşfi Farmakoterapi 400 M.Ö. 2. yy 1859-1905 1924 1912 ve 1930 lar Hipokrat Galen Jackson Berger Merritt Putnam
John Hughlings Jackson Günümüzden 150 yıl kadar önce henüz biyoelektrik kayıt yöntemlerinin bulunmadığı dönemde İngiliz hekim Hughlings-Jackson, yıllar sonra geliştirilecek karmaşık yöntemlerle doğrulanacak epilepsi nöbetinin tarifini Beynin bir bölümünün gri maddesinin ani, aşırı ve hızlı patolojik deşarjıdır şeklinde tanımlamıştır (Jackson 1873).
Epilepsi Tarihinde Kilometre Taşları According to Galen The Greek physician there are three forms Under of the leadership of epilepsy In all forms three it is English neurologists- Hippocrates writes the Discovery and clinical the brain which is A German psychiatrist first book on epilepsy, On -John Hughlings testing of phenytoin diseased; either the named Hans Berger the Sacred Disease. sickness originates in Jackson, the Russell (PHT) by Merritt and announced to the world Refuting the idea brain that itself,... or it rises Reynolds, in & Sir that it was possible to Putnam introduced sympathy into the brain epilepsy is a curse from or the a cardiac orifice William of Richard record electric both a major new nonsedating AED and an prophetic power, the stomach... Seldom, Gowers--the modern currents generated on Hippocrates proves however, the it can have medical its era of epilepsy the brain, without animal model of truth: It's a brain origin in any part of the begins. In a study, Jackson opening the skull, & epilepsy. to For over forty body... and then rises to disorder. "It is thus the with head in a way which defines a seizure as "an depict them graphically years, PHT has been a regard to the disease the patient can feel... occasional, an excessive, onto a strip of paper. first-line medication for called Sacred: it There appears are signs of and the a disorderly discharge Berger named this new the prevention of to me to be nowise onset more of a seizure which of nerve tissue on form of recording as partial and tonic-clonic divine nor more only sacred the patient is aware muscles." He also the seizures and for the than other diseases, of: the but aura (the first recognizes time that seizures electroencephalogram acute treatment of has a natural cause this like term is used can in alter consciousness, (EEG). seizures and status other affections..." medical literature.) sensation, and behavior. epilepticus. Beyin hastalığı Aura Nöbet tanımı EEG nin keşfi Farmakoterapi 400 M.Ö. 2. yy 1859-1905 1924 1912 ve 1930 lar Hipokrat Galen Jackson Berger Merritt ve Putnam
Merritt ve Putnam antikonvulsan etkiyi test etmek için basit ve güvenilir bir yol buldular insana verilmeden önce test edilen ilk antikonvulsan kedideki antikonvulsan etkinin insandaki antikonvulsan etkiyi doğru olarak gösterebildiğini öyle bir yol açtılar ki; NIH antiepileptik ilaç geliştirilmesinde bu yöntemlerin kullanılmasını zorunlu kıldı ilacın antikonvulsan etkisi ile sedatif etkisinin ayrıştığını göstediler tek bir ilacın bir çok nöbet tipine etkili olduğunu translasyonel çalışmanın ilk örneklerinden
Merritt Putnam 100 yılda antiepileptik ilaçların gelişimi
Antiepileptik İlaç??? Antikonvülsan İlaç nöbetleri engeller ancak altta yatan patoloji üzerine etkisi yok ya da epilepsi hastalığının gelişimi üzerinde etkisi yok Antiepileptogenez İlaç
Son yıllarda klinik açıdan gerçekleşen antiepileptogenez çalışmaları
Epileptogenez Süreci Pitkänen & Sutula, 2002; Pitkanen et al, 2007
Yaş milisan Epileptogenezde İnflamasyonun Rolü dakikalar Cinsiyet saatler Genetik faktörler günler Çevresel faktörler haftalar/aylar Komorbiditele r
Öne çıkan sorular Nöbetler inflamasyona yol açar mı? İnflamasyon nöbetlere yol açar mı? Periferik inflamasyonun nöbet gelişmesine katkısı var mıdır? İnflamasyon yolakları ve mediyatörleri nöronal kaynaklı mıdır ve/veya glia kaynaklı mıdır? Anti-inflamatuar ajanlar deneysel epilepsi modellerinde denenmiş midir? Anti-inflamatuar ajanlar klinik öneme sahip olurlar mı?
Neden-Sonuç İlişkisi İnflamasyon Epilepsi??????? Epilepsi İnflamasyon
Microglia neuron DNA fragmentation 1958
MTLE li hasta ve sıçanda MTLE modeli pilokarpin ile tetiklenen status epileptikulus sonucu gelişen inflamasyon Pilokarpin injeksiyonu IL-1b pozitif perivasküler astrositik sonlanma Mesial temporal lob epilepsi (MTLE) IL-1b e pozitif reaktive astrosit Devinsky ve ark. 2013
İntra-hipokampal kainik asit injeksiyonu ile tetiklenen nöbetler epileptik fare hipokampusunda IL-1 ve glia aktivasyonu Maroso ve ark. 2011 Astrositlerde IL-1β ekspresyonu
LPS, 200 μg/kg, ip injeksiyonunu müteakip kainik asit 1.75 mg/kg, ip, subkonvülsif doz LPS, ip injeksiyonunun pentilentetrazol ile tetiklenen nöbetlere etkisi Bakteriyel endotoksin lipopolisakkarid: Escherichia coli serotypeo26:b6 Heida, 2005; Sayyah ve ark., 2003
Periferik inflamasyonun nöbete duyarlılığı arttırması
Öne çıkan sorular Nöbetler inflamasyona yol açar mı? İnflamasyon nöbetlere yol açar mı? Periferik inflamasyonun nöbet gelişmesine katkısı var mıdır? İnflamasyon yolakları ve mediyatörleri nöronal kaynaklı mıdır ve/veya glia kaynaklı mıdır? Anti-inflamatuar ajanlar deneysel epilepsi modellerinde denenmiş midir? Anti-inflamatuar ajanlar klinik öneme sahip olurlar mı?
Devinsky ve ark. 2013
insult insult Skaper ve ark. 2013; Silveira ve ark. 2012
Öne çıkan sorular Nöbetler inflamasyona yol açar mı? İnflamasyon nöbetlere yol açar mı? İnflamasyon yolakları ve mediyatörleri nöronal kaynaklı mıdır ve/veya glia kaynaklı mıdır? Anti-inflamatuar ajanlar deneysel epilepsi modellerinde denenmiş midir? Anti-inflamatuar ajanlar klinik öneme sahip olurlar mı?
İntra-hipokampal kainik asit injeksiyonu ile tetiklenen nöbetler IL-1b biosentez blokeri VX-765 ve deksametazon uygulaması Maroso ve ark. 2011 Astrositlerde IL-1β ekspresyonu
Akarsu ve ark 2006
Öne çıkan sorular Nöbetler inflamasyona yol açar mı? İnflamasyon nöbetlere yol açar mı? İnflamasyon yolakları ve mediyatörleri nöronal kaynaklı mıdır ve/veya glia kaynaklı mıdır? Anti-inflamatuar ajanlar deneysel epilepsi modellerinde denenmiş midir? Anti-inflamatuar ajanlar klinik öneme sahip olurlar mı?
Phase 2, randomized, double-blind, placebo-controlled study of VX-765 in subjects with treatment-resistant partial epilepsy.
Sonuçlar Nöbetler inflamasyona yol açarlar ve, inflamasyonun nöbet eşiğini düşürdüğü gösterildi. Hem nöron hem de glia hücreleri (nöroglial inflamasyonda) rol alırlar. Anti-inflamatuar ajanlar bir çok deneysel epilepsi modellerinde-konvulsif ve konvulsif olmayan- kullanılırlar. Anti-inflamatuar ajanlar klinik çalışmalarda denemektedir.
Teşekkürler.. Prof Dr Hakan Orer tarafından çekilmiştir