Dr. Tülay Akman İzmir Özel Kent Hastanesi Adana -2016

Dr. Tülay Akman İzmir Özel Kent Hastanesi Adana -2016

Bulantı ve kusma kemoterapiye bağlı oluşan en önemli yan etkilerdendir ve hastaların en fazla korktuğu yan etkilerin başında gelir. Bulantı ve kusma birlikte emezis olarak adlandırılmaktadır.

Cerrahi, opioidler ve radyoterapi önemli diğer nedenler arasındadır. Ama en ciddi bulantı kusma genellikle kemoterapi ile ilişkilidir.

Nörotransmitterler Dopamin Serotonin (5-hidroksitriptamin) Substans P Nöro-anatomi Kusma merkezi (CPG) Area postrema (Kemoreseptör trigger zone)

Kemoterapi ilişkili Bulantı-kusma 3 e ayrılır; Akut Emezis; Kemoterapi sonrası ilk 24 saat Gecikmiş Emezis; Kemoterapiden 24 saat sonra Beklenti Emezisi; Önceki kemoterapide ciddi bulantıkusma yaşamış hastalarda KT den saatler/günler önce görülür.

Bulantı-Kusma İlişkili Komplikasyonlar 1. Ciddi komplikasyonlar Dehidratasyon Asid baz ve elektrolit bozukluğu Özofagial mukoza yırtıkları (Mallory-Weiss) Malnütrisyon Aspirasyon pnömonisi 2. Yaşam kalitesinin bozulması 3. Antitümör tedavinin tamamlanamaması

Kimlerde daha sık? Hasta ile ilişkili faktörler Önceki kemoterapilerde bulantı-kusma Genç hastalar (<50 yaş) Kadınlarda daha sık Akut emezisi olanlarda gecikmiş emezis daha sık Emetojenik potansiyeli yüksek olan kemoterapi alan hastalar

Kemoterapi İlaçları Yüksek emetojenik; >%90 emezis riski Orta emetojenik > % 30-90 emezis riski Düşük emetojenik > % 10-30 emezis riski Minimal emetojenik <% 10 emezis riski

Emetik risk grupları Tekli İV ajanlar YÜKSEK ORTA Sisplatin Mekloretamin Streptozosin Siklofosfamit > 1500 mg/m2 Karmustin Dakarbazin Okzaliplatin Sitarabin > 1000 mg/m2 Karboplatin İfosfamid Siklofosfamitd< 1500 mg/m2 Azasitidin Alemtuzumab Doksorubisin Daunorubisin Epirubisin İdarubisin İrinotekan Bendamustin Klofarabin

Emetik risk grupları Tekli İV ajanlar DÜŞÜK Paklitaksel Dosetaksel Mitoksantron Topotekan Etoposit Pemetrekset Metotreksat Lipozomal doksorubisin Temsirolimus İksabepilon Mitomisin Gemsitabin Sitarabin < 1000 mg/m2 5-Fluorourasil Bortezomib Setuksimab Trastuzumab Katumaksumab Panitumumab

Emetik risk grupları Tekli İV ajanlar ÇOK DÜŞÜK Bleomisin Busulfan Kladribin Fludarabin Vinblastin Vinkristin Vinorelbin Bevasizumab

Emetik risk grupları Tekli oral ajanlar YÜKSEK ORTA DÜŞÜK ÇOK DÜŞÜK Heksametilmelamin Prokarbazin Siklofosfamid Temozolomid Kapesitabin Tegafur Urasil Etoposit Sunitinib Fludarabin Klorambusil Hidroksüre Melfalan Metotreksat Vinorelbin İmatinib Everolimus Lapatinib Lenalidomid Talidomid 6-Tioguanin Gefitinib Sorafenib Erlotinib

BULANTI-KUSMA TEDAVİSİ Yüksek terapötik indeks (etkinlik fazla, yan etki daha az) 5-HT3 reseptör antagonistleri Kortikosteroidler Nörokinin-1 (NK-1) reseptör antagonistleri

Düşük terapötik indeks (etkinlik az, yan etki daha fazla) Metoklopramid Dopamin antagonistleri Atipik antipsikotikler; Olanzapin Benzodiyazepinler Kannabinoidler (nabilon, dronabinol)

5-HT3 reseptör antagonistleri 1.KUŞAK Dolasetron Granisetron Ondansetron Tropisetron

5-HT3 reseptör antagonistleri Kemoterapi ilişkili emezisi önlemede eşit anti-emetik etki Belirli bir dozda plato etkisi, doz arttırmakla etkinlik artmaz Kemoterapi öncesi tek doz ile çoklu dozları eşit etkinlikte Glukokortikoidler ile etkileri belirgin artmaktadır Oral =iv EKG değişiklikleri ve kardiak aritmilere neden olur

5-HT3 reseptör antagonistleri Dolasetron; uzun QT sendromu nedeniyle kullanımı önerilmez Ondansetron; Uzun QT sendromu riskini azaltmak için; 75 yaş üstü hastalarda, başlangıç IV doz 8 mg aşmamalıdır 75 yaş altı hastalarda, başlangıç IV doz 16 mg aşmamalıdır Ardışık IV dozlar ise 8 mg ı aşmamalıdır ve 4-8 saatte 1 verilebilir Bütün IV dozlar 50-100 ml SF içinde verilmeli ve 15 dakikadan az sürede verilmemelidir.

5-HT3 reseptör antagonistleri 2. KUŞAK Palonosetron 5HT3 reseptörüne affinitesi 30-100 kat daha fazladır. YÖ 40 saat QT uzaması yok Akut emeziste 1. kuşak ile eşit Özellikle glukokortikoidlerle kombine kullanıldığında gecikmiş emeziste üstün

Ondansetron Granisetron Dolasetron Tropisetron Akut emezis için tavsiye edilen serotonin reseptör (5-HT3) antagonisti dozları Palonosetron AJAN UYGULAMA YOLU ANTİEMETİKLER İV Oral İV Oral İV Oral İV Oral Oral 100 mg** 8 mg ya da 0.15 mg/kg 16 mg* 1 mg ya da 0.01 mg/kg 2 mg (ya da 1 mg) 5 mg 5 mg 0.25 mg 0.5 mg * Randomize çalışmalarda günde 2 defa 8 mg test edilmiştir **QT süresinde uzama riski nedeni ile İV yerine oral uygulama önerilir

NK1 Antagonistleri Aprepitant Fosaprepitant Casopitant Netupitant Rolapitant

NK1 Antagonistleri Aprepitant ve fosaprepitant ilaç metabolizmasında önemli rol alan sitokrom p450 enzimi olan CYP3A4 ün orta düzeyde inhibitörüdür. Aprepitant CYP3A4 ile metabolize edilen kemoterapi ilaçlarının klirensini azaltabilir (siklofosfamid, dosetaksel, etoposid, irinotekan, vinka alkaloidleri) Bu nedenle bu ilaçların toksisiteleri artabilir, ama bu konuda henüz elimizde kanıt yoktur.

Fosaprepitant, aprepitantın İV uygulanan ön ilaç formudur. Fosaprepitantın kullanılabildiği ülkelerde sadece 1. gün aprepitant 125 mg formu yerine endikasyonu vardır. Aprepitant kemoterapinin 1. gününde kullanıldığında takip eden 2 günde 80 mg aprepitant kullanılmalıdır. Fosaprepitantın aprepitanta karşı test edildiğinde benzer farmakokinetikte olduğu gösterilmiştir.

APREPİTANT ve FOSAPREPİTANT* - Akut Emezis - Gecikmiş Emezis Doz ve Uygulama Yolu Aprepitant: 125 mg oral, kemoterapi gününde 1 kez - ya da - Fosaprepitant: 150mg IV, kemoterapi gününde 1 kez Aprepitant 80 mg oral, kemoterapi sonrası 2 gün günde 1 kez * Fosaprepitant aprepitantın İV uygulanan ön ilaç formudur. Fosaprepitantın kullanılabildiği ülkelerde sadece 1. gün aprepitant 125 mg formu yerine endikasyonu vardır. Aprepitant ya da fosaprepitant kemoterapinin 1. gününde kullanıldığında takip eden 2 günde 80 mg aprepitant kullanılmalıdır. Fosaprepitantın aprepitanta karşı test edildiğinde benzer farmakokinetikte olduğu onaylanmıştır (Lasseter et al. J Clin Pharm. 47, 834-840; 2007), ancak karşılaştırmalı klinik çalışmalar yoktur.

Netupitant + palonosetron (NEPA) NEPA 300 mg netupitant(yüksek selektif NK1 reseptör antagonisti) ve 0.5 mg palonosetron içeren yeni bir antiemetik tedavi biçimidir. Birinci günde tek doz NEPA + dekzametazon = aprepitant 3 gün ve 5HT3 reseptör antagonisti ve dekzametazon Eşit etkinlik ve güvenilirlik Alternatif bir tedavi biçimi, ASCO kılavuzunda önerilmektedir. Antiemetics: American Society of Clinical Oncology Focused Guideline Update.

Rolapitant Rolapitant güçlü selektif bir NK1 reseptör antagonistidir. Plazma yarı ömrü aprepitant ve fosaprepitanta göre daha uzundur (Yaklaşık 7 gün) Yüksek emetojenik tedavi alan hastalarda Rolapitant (180 mg oral kemoterapiden 1-2 saat önce) + IV granisetron 1. günde ve dekzametazon (20 mg 1.gün, 2x8 mg 2-4. gün) Eşit etkinlik Schwartzberg LS et al. Lancet Oncol. 2015

Tavsiye Edilen Steroid Dozları DEKSAMETAZON Doz ve Uygulama Yolu Yüksek Risk - Akut Emezis - Gecikmiş Emezis 20 mg bir kez ( aprepitant ya da fosaprepitant ile birlikte kullanıldığında 12 mg) 8 mg günde 2 defa 3 4 gün ( aprepitant ya da fosaprepitant ile birlikte kullanıldığında günde bir kere 8 mg) - Akut Emezis 8 mg bir kez Orta Risk - Gecikmiş Emezis 8 mg/gün 2-3 gün Düşük Risk - Akut Emezis 4-8 mg bir kez Deksametazon dışındaki diğer kortikosteroidler de antiemetik etkili iken deksametazonun doz ve uygulama şemasının yaygın ve değişik pozoloji ile kullanılma uygulanabilirliği nedeniyle seçilmiştir.

Yüksek emetik risk- akut ve gecikmiş bulantı ve kusma Yüksek emetik riski olan kemoterapi sonrası oluşan akut ve gecikmiş bulantı ve kusmayı önlemek için, Tek doz 5-HT3 reseptör antagonisti ilk gün Deksametazon 12 mg ilk gün, 8 mg 2-3. gün Aprepitant (veya fosaprepitant) Aprepitant 120 mg ilk gün, 80 mg 2 ve 3. gün Eğer ilk gün fosaprepitant kullanılmış ise, kemoterapi sonrası 2-4. günlerde sadece deksametazon verilmelidir The Multinational Association of Supportive Care in Cancer- Ann Oncol 2010; www.mascc.org

Orta emetik risk-akut ve gecikmiş bulantı ve kusma (AC) AC kemoterapi sonrası oluşan akut ve gecikmiş bulantı ve kusmayı önlemek için, Tek doz 5-HT3 reseptör antagonisti ilk gün Deksametazon 12 mg ilk gün, 8 mg 2-3. gün Aprepitant (veya fosaprepitant) Aprepitant 120 mg ilk gün, 80 mg 2 ve 3. gün Eğer NK1 reseptör antagonisti AC kemoterapisi için kullanılamıyorsa, 5-HT3 reseptör antagonisti olarak palonosetron tercih edilmelidir The Multinational Association of Supportive Care in Cancer- Ann Oncol 2010; www.mascc.org

Orta emetik risk-akut ve gecikmiş bulantı ve kusma Antrasiklin ve siklofosfamid kombinasyonu haricindeki orta derecede emetojen riskli kemoterapi alan hastalarda Palonosetron + deksametazon kombinasyonu önerilmektedir Gecikmiş bulantı ve kusma profilaksisi için bir kaç gün oral deksametazon tercih edilmelidir. The Multinational Association of Supportive Care in Cancer- Ann Oncol 2010; www.mascc.org

Düşük emetik risk-akut bulantı ve kusma Düşük emetik riski olan ilaç verilen hastaların profilaksisi için; Deksametazon ya da 5-HT3 reseptör antagonisti ya da dopamin reseptör antagonisti (örneğin metoklopramid) gibi tek bir antiemetik ilaç yeterlidir. Düşük riskli kemoterapi alan hastalara da gecikmiş emezis için rutin profilaksi önerilmemektedir

Çok düşük emetik risk Çok düşük emetik riskli antineoplastik tedavi alan hastalara; Rutin profilaksi önerilmemektedir.

Yüksek emetojen kemoterapilerin ardışık gün uygulanması Orta-yüksek emetojen kemoterapilerin ardışık uygulanmasına bağlı bulantı-kusmanın profilaksisi daha zordur Çoklu gün sisplatin alan hastalarda akut bulantı ve kusma için 5-HT3 reseptör antagonisti ve deksametazon, gecikmiş bulantı ve kusma için deksametazon önerilir 5 günlük sisplatin verilen hastaların tedavisine 3. günden geç olmamak şartı ile NK1reseptör antagonisti (aprepitant veya fosaprepitant) eklenmesi faydalı olabilir

Yüksek emetojen kemoterapilerin ardışık gün uygulanması Granisetron transdermal yama 34.3 mg granisetron içerir ve her 24 saatte 3.1 mg ( 7 güne kadar etkili) FDA tarafından 5 günlük ardışık orta-yüksek emetojen KT rejimlerinde onaylı

Akut bulantı kusma özeti EMETİK RİSK GRUBU PALO ANTİEMETİKLER Yüksek 5HT3 DEKS APR veya veya FOS 5HT3 + DEX + APR Antrasiklin + APR 5HT3 + DEKS + veya Siklofosfamid (AC) FOS 5HT3 + DEX + APR Orta (AC dışındakiler) PALO + DEKS Düşük DEKS + NEPA veya + 5HT3 DEX DRA veya NEPA Çok düşük DEX Rutin profilaksi önerilmez 5HT3 = Serotonin reseptör antagonisti DEKS = DEKSAMETAZON APR =APREPİTANT; FOS=FOSAPREPİTANT PALO = PALONOSETRON DRA = Dopamin reseptör antagonisti NEPA Netupitant + palonosetron NOT: NK1 reseptör antagonisti AC tedavisi için elverişli değilse, palonosetron diğer 5-HT3 reseptör antagonistlerine tercih edilir. The Antiemetic Subcommittee of The Multinational Association of Supportive Care in Cancer. - Ann Oncol 2010; www.mascc.org

The Antiemetic Subcommittee of The Multinational Association of Supportive Care in Cancer. Ann Oncol 2010; www.mascc.org. Gecikmiş bulantı ve kusma özeti EMETİK RİSK GRUBU ANTİEMETİKLER Yüksek DEKS* + APR* 5HT3 + DEX + APR APR ya da Antrasiklin + siklofosfamid (AC) yok** 5HT3 DEX APR + + Orta (AC dışındakiler) DEKS PALO + DEX Düşük Rutin profilaksi önerilmez DEX Çok düşük Rutin profilaksi önerilmez DEKS = DEKSAMETAZON APR= APREPİTANT * 1. günde FOSAPREPİTANT kullanılmış ise sadece DEKS ** Eğer FOSAPREPİTANT 1. günde kullanılmışsa

Olanzapin Gecikmiş ve breakthrough emeziste etkin Olanzapin (KT 1.günü 10 mg/gün ve KT2-4.günlerde 10 mg/gün) + palonosetron (0.25 IV KT günü) + dekzametazon VS Aprepitant (125 mg oral KT öncesi ilk gün, 80 mg oral 2. ve 3. gün) + palonosetron (0.25 IV KT günü) ve dekzamethazon Gecikmiş emeziste olanzapin daha etkin

Beklenti emezisi Önceki kemoterapi siklüslerinde ciddi bulantı-kusma yaşayan hastalarda görülür Beklenti emezisi için en iyi yaklaşım, akut ve gecikmiş bulantı-kusmanın en iyi şekilde kontrol edilmesidir. Nonfarmakolojik metodlar ( ör:hipnoz, davranışsal tedaviler) etkin olabilir.

Dirençli Emezis Uygun anti-emetik profilaksiye rağmen bulantıkusma devam ediyorsa; Opioid analjeziklerin kullanımı Bazı antibiyotikler (klaritromisin, metronidazol) SSS metastazı Gastrointestinal obstruksiyon Hiperkalsemi Abdominopelvik radyoterapi

Dirençli Emezis Düşük emetik riskli KT almakta iken kötü bulantı-kusma kontrolü durumunda daha yüksek risk grubuna göre tedavi düzenlenir Tedaviye benzodiyazepin eklenmesi Kurtarma tedavisi (anti-emetik) eklenmesi Alprazolam Metoklopramid Olanzapin Dopamin antagonistleri (haloperidol) 5 HT3 reseptör antagonistleri değiştirilebilir (inkomplet çapraz direnç)

Radyoterapiye bağlı bulantı kusma RT ye bağlı bulantı ve kusma genellikle KT bağlı olandan daha az sıklıkta görülür ve genellikle daha az şiddettedir İnsidans ve ciddiyeti tedavi alanı-volümü, uygulanan doz ve teknik, eş zamanlı KT alımı ile değişmektedir

Radyoterapiye Sekonder Emezis Risk Düzeyleri Yüksek Risk: TVI (total vücut ışınlama), Total nodal ışınlama Orta Risk: Üst abdomen, ÜVI (üst vücut ışınlama), YVI (yarım vücut ışınlama), Düşük Risk: Kranium, kraniospinal, baş boyun, toraks alt bölgeleri, pelvis Çok Düşük Risk: Ekstremiteler, meme

Radyoterapiye bağlı bulantı kusma RT ilişkili bulantı kusma profilaksisi için kısıtlı veri bulunmaktadır Çalışmalar genellikle orta-yüksek emetojen riski olan hastaları kapsamaktadır Yüksek emetik riskli radyoterapi alan hastalara (TVI ve total nodal ışınlama) 5HT3 reseptör antagonisti ve deksametazon verilmesi önerilmektedir

Orta düzeyde emetik radyoterapiye bağlı bulantı ve kusma Orta derecede emetik riskli radyoterapi alan hastalara (üst abdomen, yarım vücut ışınlama, üst vücut ışınlama) 5 HT3 reseptör antagonisti ve opsiyonel kısa süreli deksametazon verilmesi önerilmektedir The Multinational Association of Supportive Care in Cancer- Ann Oncol 2010; www.mascc.org

Düşük ve çok düşük riskli emetik radyoterapide profilaksi Düşük emetik riskli radyoterapi alan hastalara 5HT3 reseptör antagonistleri ile profilaksi veya kurtarma tedavisi verilmelidir Çok düşük emetik riskli radyoterapi alan hastalara dopamin reseptör antagonisti ya da 5HT3 reseptör antagonisti ile kurtarma verilmelidir. The Multinational Association of Supportive Care in Cancer- Ann Oncol 2010; www.mascc.org

Diğer Tedavi Biçimleri; Dronabinol gibi kannabinoidler refrakter bulantı ve kusmada kurtarma tedavisinde faydalı olduğu ve kullanılabileceğini gösteren çalışmalar mevcuttur. Fakat yasal sorunlar nedeniyle kullanımı önerilmemektedir.

Tamamlayıcı Tedaviler Zencefil; Konvansiyonel antiemetik tedaviler genellikle emezisi önlemede bulantıyı önleme ile karşılaştırıldığında daha faydalıdır. Yapılmış olan 5 randomize plasebo kontrollü çalışmada kemoterapi sırasında olan bulantı değerlendirilmiştir. 0.5, 1, ya da 1.5 g günde 2 kez 6 gün boyunca verilmiştir. Üç çalışmanın sonucu pozitif 2 si negatif olarak saptanmıştır Ginger (Zingiber officinale) reduces acute chemotherapy-induced nausea: a URCC CCOP study of 576 patients. Ryan JL, Heckler CE, Roscoe JA, Dakhil SR, Kirshner J, Flynn PJ, Hickok JT, Morrow GRSupport Care Cancer. 2012;20(7):1479.

Tamamlayıcı Tedaviler Akupunktur Bazı teknik yöntemlerle perikardium 6 (P6 ya da neiguan) bölgesi uyarılır ve kemoterapi aracılı bulantı ve kusma yönetiminde faydalı olacağı düşünülmektedir. Manuel stimülasyon (iğneler kullanılarak, akupunktur), elektrostimulasyon, ve P6 basınç noktasına noninvaziv basınç uygulanması (akubasınç) şeklinde uygulanabilir.

2013 yılında 11 randomize çalışmanın değerlendirildiği bir sistematik derlemede; 8 çalışmada yüksek bias riskinin olduğu, Sadece 1 çalışmada düşük bias riski ve ve kısa dönemde kemoterapi sonrası elektroakupunktur uygulanmasının faydalı olabileceği sonucu çıkmıştır. Systematic review of acupuncture in cancer care: a synthesis of the evidence. Garcia MK, McQuade J, Haddad R, Patel S, Lee R, Yang P, Palmer JL, Cohen L J Clin Oncol. 2013 Mar;31(7):952-60. Epub 2013 Jan 22.

İlginiz için teşekkürler