Gastrointestinal Sistem Mikrobiyotası Dr.Hasan Özen Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Gastroenteroloji, Hepatoloji ve Beslenme Ünitesi 1. Ulusal İnsan Mikrobiyatası ve Sağlığımıza Etkileri 8-9 Aralık 2016, Ankara
Ana hatlar Gastrointestinal sistem özellikleri GİS mikrobiyotası genel bilgiler GİS mikrobiyotası oluşması ve gelişimi Oluşmasında önemli olan etmenler Yaşa göre değişim Önemi Son sözler
All disease begins in the gut. Can boğazdan gelir (geçer) Hippocrates Atasözü Can boğazdan gider (çıkar)
İntestinal mukozal immün sistem 1-Oral tolerans 2-Komensal bakterilere tolerans B hücresi aktivitesinin %80 i, T hücrelerinin %60 ı
İnsan mikrobiyotası Bakteriler, Archaealar Virüsler Funguslar Parazitler
GİS mikrobiyota 1.000 (35.000?) tür, 7.000 suş; Bacteroides ve Firmicutes baskın İnsandaki toplam hücre sayısından 10 kat fazla hücre, ve Toplam insan genomundan en az 100-150 kat daha fazla gen İnsandan çok mikrop muyuz? Büyüme ve olgunlaşmayla birlikte değişir Mikrobiyotanın zenginliği (fazla tür sayısı) sağlıklı olmak durumuyla ilişkilidir. Kişiler arasında farklılıklar vardır.
Gastrointestinal sistemin rakamsal kolonizasyonu Toplam bakteri sayısı (cfu/ml) mide 0-10 3 jejenum 0-10 5 ileum 10 3-10 7 kolon 10 10-10 13
Bağırsak florasının bileşimi Zararlı/patojenik etkiler toksinlerin üretimi: ishal/ konstipasyon, enfeksiyonlar, kanser, karsinojenlerin üretimi intestinal çürüme Ps-Aeruginosa Proteus Staphylococus Clostridia Veillonellae 2 4 Enterococci E. coli 8 Streptococci Bakteroidler Sağlığı destekleyen fonksiyonlar Lactobacilli Eubacteria Bifidobacteri zararlı bakterilerin büyümesinin yavaşlatılması immün fonksiyonların stimülasyonu sindirime ve/veya besinlerin absorbsiyonuna destek vitaminlerin sentezi 11 Sayı/g dışkı (Log 10 skala) Gibson & Roberfroid, 1994
Bağırsak florasının ana işlevleri 1- Metabolik: sindirilemeyen besinlerin fermantasyonu (enerji eldesi) kısa-zincirli yağ asidi sentezi (enerji eldesi, ph, su emilimi) vitamin K ve B üretimi iyonların (Ca, Mg, Fe) emilimi safra asidi biyotransformasyonu
Bağırsak florasının ana işlevleri 2- Trofik: epitel hücrelerinin çoğalmasının ve farklılaşmasının kontrolü, immün sistemin gelişmesi ve dengesi, 3- Koruyucu: Patojenlere karşı koruma (bariyer etkisi) reseptörlere bağlanmak için m.o.larla yarışma müsin (bakteri adezyonunu engeller) üretimi besin için m.o.larla yarışma antimikrobiyal maddelerin üretilmesi anjiyogenezis konakçı immünitesinin uyarılması/düzenlenmesi
Mikropsuz hayvanlar Gut Associated Lymphoid Tissue (GALT) yetersiz gelişir Peyer plakları daha az, daha küçüktür ve germinal merkezleri yoktur ve T hücre zonları küçüktür. Bağırsak dendritik hücre sayısı azdır. T ve B hücre fonksiyonları yetersiz gelişir. Fermentasyon ürünü SCFA oluşmaz (regülatör T hücrelerinin oluşumu için kritiktir.) Lamina propriada IgA, plazma hücresi veya CD4+ hücre yoktur, İntraepitelyal lenfositler (CD8+) çok azdır. Tek bir mikroorganizma ile kolonizasyon dahi birçok işlevi düzeltir. TLR 2, 4, ve 5 ekspresyonu daha yüksek Mikrobiyota sı azaltılmış sıçanlarda dalak B hücresi ve mezenterik LN CD4+ T hücresi azdır. Bu T hücreleri daha fazla IL4 ve daha az IFN-γ ve IL-17 üretir (Th2 tipi immünite)
Bağırsak florası için 2 kritik dönem 1. Doğumdan hemen sonrası 2. Anne sütünden kesilme dönemi
Current Opinion in Biotechnology 2010, 21:149 156
Bağırsak florasanın gelişimi Doğum öncesi aseptik doğum 4. gün 20. gün 4-6. aylar maternal intestinal/vajinal flora, çevre florası ile oral aşılama beslenmenin etkisi anne sütüyle beslenme: bifidus ağırlıklı bir flora çeşitli bakterilerin bulunduğu flora Sütten kesme: olgun floraya geçiş mama ile beslenme: çeşitli bakterilerin bulunduğu flora Stark & Lee, 1982; Orrhage & Nord, 1999; Harmsen ve ark., 2000
Fekal floranın yaşla birlikte değişimi Üç yaşına doğru erişkine yakın şeklini alır. Çocukluk ve genç erişkinlerde hala değişiklikler görülebilir Yaşlandıkça bifidobakteri ve Firmicutes oranı azalırken Proteobakteriler ve Staphylococ oranı artar Mitsuoka, 1976
Bağırsak florasının gelişimi Vajinal doğan bebekler: vajinal flora Doğumda fakültatif anaeroblar; Staphylococus sp., E.coli, Firmicutes Erken dönemde (oksijen azalır) anaeroblar; Bifidobacteria, Bacteroides, Corynebacterium, Staphylococcus, Propionibacterium spp. Sezaryen ile doğanlar: deri florası Anaerob kolonizasyonunda gecikme Enterobakteriler Gram-negatif mikroorganizmalar Staphylococcus, Prevotella, Propionibacterium spp. Çeşitlilik azdır Emzirme mama Anne sütü; laktobasiller ve bifidobakteriler (%90) Mama; daha çeşitli, enterobakteriler ve gram negatifler hakim Sütten kesme dönemi Erişkin yapısına benzemeye başlar; daha az E.coli ve Clostridium, daha çok Bacteroides ve gram pozitif anaerob koklar. Erişkinler Bacteroides, Clostridium, Fusobacterium, Eubacterium, Ruminococcus, Peptococcus, Bifidobacterium
Bağırsak mikrobiyotasının değişimi Erken yaşlardaki mikrobiyota üç yaşından itibaren polisakkarit yıkımı, vitamin sentezi, xenobiyotik yıkımı gibi fonksiyonları olan erişkin tipine dönüşür. Hastalıklar, diyet değişiklikleri, antibiyotik tedavisi gibi durumlar bebeklerde mikrobiyotada ani değişikliklere neden olabilir. Yaşlandıkça enterobakteri oranı artarken bifidobakteri oranı azalır. 100 yıldan fazla yaşayanlar daha az yaşayanlardan, evinde yaşayan yaşlılar huzurevinde yaşayanlardan daha farklı mikrobiyotaya sahiptirler. Coğrafik bölgelere göre de kompozisyon değişmektedir.
Bağırsak mikrobiyotası-yaşla değişimi (Japonya) BMC Microbiology (2016) 16:90
Diyetin etkisi Hayvansal gıda (yüksek yağ, az fiber) Safra-toleran mo artar; Alistipes, Bilophila, Bacteroides Firmicutesler azalır; Roseburia, Eubacterium rectale, Ruminococcus bromii Artmış Bilophila wadsworthia (sülfitindirgeyici) Bitkisel gıda (çok fiber, düşük yağ) Bacteroidetes artar Artmış Faecalibacterium prausnitzii, Prevotella, Xylanibacter Azalmış Firmicutes
Bağırsak mikrobiyotası Bacteroides enterotipi; hayvansal protein ve doymuş yağ tüketenlerde sık Prevotella enterotipi; karbonhidrat ve basit şeker tüketenlerde sık Ruminococcus enterotipi
GİS mikrobiyotası neden önemlidir? Yenidoğan döneminde bağırsak mikrobiyotası ile immün sistem birbirlerini etkiler. Bu dönemde immün sistemin modülasyonu sonraki yaşamdaki immün yanıtları belirlemede önemli bir rol oynar. Daha fötal yaşamda anneden geçen LPS, bakteri metabolitleri gibi ögeler etkili olabilirler. Prenatal anneden bebeğe komensal bakteri geçişi; amniyotik sıvı, plasenta ve mekonyumda bakteri gösterilmiştir.
İntestinal mukozal immün sistem 1-Oral tolerans 2-Komensal bakterilere tolerans B hücresi aktivitesinin %80 i, T hücrelerinin %60 ı
Gİ immün sistem Doğal (innate) immün yanıt Öğrenilmiş (adaptive) immün yanıt Diğer; Mide asidi Bikarbonat Mukus Enzimler Epitelyal bütünlük Peristaltik hareket Antimikrobiyal peptidler; defensin, katelisidin Diğer,
İmmün modülasyonda hedefler; 1. Mukozal savunma işlevleri 2. Hücresel savunma 3. Lokal/sistemik enflamasyon
Proceedings of the Nutrition Society (2010), 69, 381 389
Immunity & Ageing 2013, 10:31
B.fragilis IFN-γ Otoimmün hast IL-5 ve 13 SFB IL-17,21,22 Enf.kontrolü Clostridium IL-10,35 İmmün tolerans SFB; segmented/short filamantöz bakteri
NF-kappa B: DNA transkripsiyonunu, sitokin üretimini ve hücre yaşamını kontrol eder. Değişik uyarılara yanıtı düzenler. Yanlış düzenlenmesi kanser, inflamatuar ve otoimmün hastalıklar, septik şok, viral enfeksiyonlar ve immün sistemin hatalı gelişimine neden olur.
İmmün sistem ve mikrobiyota ilişkisi Toll-like reseptör, nod-like reseptör, T regületör hücreler, T folliküler helper hücreler
GİS mikrobiyota Bağırsak-beyin ekseni; stresle başa çıkma Obezite Diyabet Enfeksiyonlara yatkınlık ve korunma İrritabıl bağırsak sendromu Kardiyovasküler sağlık Multiple skleroz Parkinson Alzheimer Otizm, depresyon GİS hastalıkları; IBS, IBD, NAFLD, kolon Ca Alerjik hastalıklar Kanserler.
Bağırsak mikrobiyotasını değiştirme yöntemleri Fecal mikrobiyota transplantasyonu Prebiyotikler Probiyotikler Postbiyotikler
Sonuç İmmün sistemin düzenlenmesi için yaşamın ilk günlerindeki bağırsak florası önemlidir En sağlıklı flora emen bebeklerde gelişir Bağırsak mikrobiyotası ve mukoza arasındaki etkileşimin bozulması patolojik potansiyel klinik sorunların oluşumu açısından patolojik bir durumdur. Normal bağırsak emilim ve immünolojik fonksiyonları için bağırsak epiteli ve mukoza-ilişkili immün sistem arasında yakın, iyi bir şekilde organize edilmiş ilişkiler olmalıdır. Komensal bağırsak mikrobiyotası bağırsak homeostazisi için majör bir modülatördür. Bağırsak florasının bifidojenik özelliğinin ileri yaşlarda korunması da bir çok hastalıktan korunmada ve hastalıkların tedavisinde önem taşımaktadır
Kaynaklar Ruemmele FM, ve ark. JPGN 2009;48:126 41. Lomax AR, ve ark. Br J Nutr 2009;101:633 58. Raes M. Pediatr Allergy Immunol 2010:21: e377 e385 Marques TM, ve ark. Curr Opin Biotech 2010;21:149 56. Barcly AR, ve ark. JPGN 2007;45:569 76, Szajewska H. Early Human Development 2010;86:S81 S86 Chehade M, Mayer L. J Allergy Clin Immunol 2005;115:3-12. Chang C, Lin H. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 30 (2016) 3e15 Rakoff-Nahoum S, Nature 2016;533(7602): 255 259 Li D ve ark. Biotechnology Advances 34 (2016) 1210 1224 Odamaki et al. BMC Microbiology (2016) 16:90 Kumar M, et al. Nutrition and Healthy Aging 4 (2016) 3 16 Odamaki et al. BMC Microbiology (2016) 16:90 Jandhyala SM, et al. World J Gastroenterol 2015 August 7; 21(29): 8787-8803