OLGU 31 31 Aspirin Desensitizasyonu: Kime, Nasıl ve Ne Zaman? 199 Aspirin Desensitizasyonu: Kime, Nasıl ve Ne Zaman? Ayşe Baççıoğlu, Ayşe Füsun Kalpaklıoğlu, Melis Temizkan Yağdıran Kırıkkale Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Kırıkkale Üniversitesi Tıp Fakültesi, İmmünoloji ve Allerji Hastalıkları Bilim Dalı, Kırıkkale OLGU Altmış yaşında erkek hasta nefes darlığı ve hışıltılı solunum ile başvurdu. Hastanın 30 yıldır riniti, 10 yıldır astımı ve nazal polipi vardı. Nefes darlığı son beş yıldır artmış, hastane yatışı yok, ancak sık acil başvurusu vardı ve düzenli bronkodilatatör kullanmasına rağmen günlük efor dispnesi, yaklaşık haftada bir gece semptomları devam ediyordu. Sigara hiç içmemiş ve mesleği masa başı işiydi. Astım şikayetlerinin üst solunum yolu şikayetleri ile arttığını, yıllardır anozmisi olduğunu ve iki kez polipektomi geçirdiği öğrenildi. Hasta yıllar önce aspirin kullandıktan sonra 30 dakika içinde astım, rinit ve ürtiker geliştiğini ve acile giderek iyileştiğini ve bu yüzden yıllardır ağrı kesici kullanamadığını belirtti. Fizik muayenede yaygın ronküsleri, burun tıkanıklığı ve postanazal akıntısı mevuttu, oksijen satürasyonu %95 idi. Solunum fonksiyon testinde orta dereceli obstrüksiyonu (FEV 1 : %63, FVC:%81, FEV 1 /FVC: %61.2, MMF: %31) ve FEV 1 reverzibilitesi %12 (200 ml) idi. Labaratuvar bulgularında orta dereceli hipereozinofilisi (%15.9 (1700/µL)) vardı, serum total IgE: 270 IU/mL, allerjen (ev tozu akarları, polen karışımları, aspergillus) spesifik IgE sonucu ve solunum allerjenleriyle deri prik testi negatifti. Paranazal bilgisayarlı tomografide (BT) pansinuzit ve panpolipozis varken toraks BT de belirgin patoloji saptanmadı.
200 Ayşe Baççıoğlu, Ayşe Füsun Kalpaklıoğlu, Melis Temizkan Yağdıran Hasta astım atak tanısı ile yatırılarak 10 gün sistemik kortikosteroid, kısa etkili bronkodilatatör ve rinosinizüt için antibiyotik ve nazal dekonjestan verildi. Tedaviyle ekshale nitrik oksit: 200 ppb den 71 ppb ye, kan eozinofili %1.2 (200/µL) ye düştü. Taburculuk öncesi ev tedavisine geçilerek (inhaler kortikosteroid + uzun etkili b 2 -agonist kombinasyonu, lökotriene (LT) reseptör antagonisti ve nazal steroid) kullanımları öğretildi. Hastanın bir ve üç ay sonraki vizitlerinde astımı tam kontrolde olmakla birlikte anozmi ve rinosinüzit şikayetleri devam etmekteydi. Hastaya önce asetilsalisilik asit (ASA) duyarlılığı tanısı için Allerji bölümünde oral ASA provokasyon testi yapıldı. Hospitalize edilen hastada ilk gün plasebo, ertesi gün ASA 10 mg dan başlayarak iki katı artan dozlarda oral yoldan verilmeye başlandı ve 100 mg dan beş dakika sonra rinit, konjunktivit, bronkospazm içeren sistemik allerjik reaksiyon gelişti ve anafilaksi tanısıyla adrenalin 0.3 mg intramusküler ile müdahale edilip metil-prednizolon, bronkodilatör verildi. Sonuçta hastada ASA duyarlılığı kesinleşti ve eşlik eden nazal polip ve astım ile tedavi planlandı. Öncelikle güvenilir ağrı kesici bulmak için kısmi selektif siklooksijenaz-2 (COX-2) inhibitörleri ile oral provokasyon testi yapıldı, parasetamol ve meloksikam ile reaksiyon gelişmediği için kullanabilir önerisinde bulunuldu. Hastaya nüks nazal polip ve kontrolsüz astım endikasyonuyla ASA desensitizasyon yapılması ve öncesinde polipektomi yaptırarak tüm poliplerinin temizlenmesi önerildi. Bunun üzerine önce başarılı bir polipektomi ve postoperatif dört hafta sonra hastaneye yatırılarak oral ASA desentizasyonuna başlandı. İlk gün bir önceki testte reaksiyon veren dozdan küçük doz ile başlandı ve arada reaksiyon veren dozlara müdahale edilerek dört gün sonra 600 mg 2x1 i tolere etti. Hasta anozmisi düzelene dek 1200 mg ASA kullandı ve sonra doz 600 mg/gün olarak devam edildi. Bu sürede hastanın astım kontrolünde bozulma olmadı, rinit atağı geçirmedi, FEV 1 düzeyi stabil seyretti, sadece kaşıntı şikayeti için anti-histamin eklendi ve günlük doz düşünce bu da geriledi. Sonuçta hasta ASA desensitizasyonu ile nazal polip nüksünün önüne geçildi ve astım kontrolü sağlandı. Ayırıcı Tanı Ayırıcı tanıda kronik dispne yapan obstrüktif akciğer hastalıkları düşünülmelidir. Hastanın sigara öyküsünün olmaması, mesleki toz maruziyetinin olmaması, hipereozinofili ve hava yolu reverzibilitesinin olması KOAH tanısını, balgam öyküsünün olmaması ve normal toraks radyolojisi bronşektazi gibi diğer parankim hastalıklarını dışlamaktaydı. ASA allerjisi sadece ürtiker-anjioödem veya rinit-astım bulgularıyla gelişebilirken sistemik tutulum anafilaksiyle de kendini gösterebilir. Hastamızda ASA duyarlılığı deri ve solunum semptomlarıyla birlikteydi. Ayrıca, astım fenotipi geç başlayan, nonallerjik, hipereozinofilik ve ASA duyarlı olarak belirlendi.
OLGU 31 Aspirin Desensitizasyonu: Kime, Nasıl ve Ne Zaman? 201 TARTIŞMA ASA allerjisi ASA ile indüklenen astım; ASA idiosenkrazisi, ASA duyarlılığı, ASA intoleransı, samter triadı gibi çeşitli isimlendirmelerle kullanılırken son zamanlarda ASA ile alevlenen solunum yolu hastalığı (AASH) olarak adlandırılmıştır (1). Prevalansı genel populasyonda %0.6-2.5, astımlı erişkin hastalarda öyküyle %3-11, ASA provokasyon testiyle %21, astımlı çocuklarda ise %2-5 arasında bulunmuştur (2). Kadınlarda 2.3/1 oranında daha sık görülmektedir. ASA duyarlılığının mekanizması ağrı kesicilerin araşidonik asitin (AA) COX1 ve COX2 enzim yolunu nonselektif olarak inhibe etmeleri sonucu hava yolu protektif olan prostaglandin (PG)D2 ve PGE2 sentezinde azalma ve AA in diğer yolağının göreceli olarak baskın hale geçip LTC4, LTD4, LTE4 sentezinde artma sonucu hava yolu inflamasyonu, bronkospazm, rinit tablosunun ortaya çıkmasıdır (3). ASA desensitizasyonunun mekanizması ise vücutta LT sentezinde azalma ve reseptörlerinde downregulasyon olmasıdır. Bu vakaların periferik lökosit LTB4, nazal lavajda LTC4 ve histamin, serum triptaz ve histamin, idrar LTE4 düzeyinde ve LTE4 e hava yolu duyarlılığında azalma izlenmiştir (2). Ancak her astımlı ve nazal polipli hastada ağrı kesici allerjinin gelişmemesi genetik yatkınlık ilişkisini düşündürmektedir. Hastalığın doğal seyri 30 lu yaşlarda rinit ve beş yıl içinde astım eklenmesi ve beraberinde ASA allerjisi gelişmesiyle karakterizedir. AASH da %20 hafif, %30 orta ve %50 ağır şiddetli astım gözlenmektedir (4). ASA allerjisinin astımlı hasta için atak ve hastaneye yatış açısından bir risk faktörü olduğu gösterilmiştir (5). Ayrıca, nazal poliplilerde polipektomi sonrası polip nüksü, ASA allerjisi olanlarda %60 iken, olmayanlarda %20 civarında bulunmuştur (6). Görüldüğü gibi ASA allerjisi hem üst hem de alt solunum yolu hastalık gelişimi ve alevlenmeleri için risk faktörü olup kontrol edilmesi gereklidir. ASA duyarlılığında ilk kural non-selektif COX1-2 inhibitörlerinden sakınmak ve COX2 selektif non-steroid antiinflamatuvarlarının (NSAI) (meloksikam, nimesulid, parasetamol) tercih edilmesidir. Ancak bazen bunlara da duyarlılık olabileceği unutulmamalı ve allerji bölümünde oral provokasyon testiyle en güvenilir ilacın gösterilmesidir. Bunun dışında astım kontrolü için inhaler steroid ve nazal polip için nazal steroid veya damla formları semptom ve atak kontrolü için önerilmektedir. ASA allerjisinde başlıca LT ler semptomlardan sorumlu olduğu için bu hastalarda LT reseptör antagonisiti kullanımı özellikle önerilmektedir. Ancak nazal polipler çok yaygınlaştığında medikal tedaviye yanıt yetersiz olup, cerrahi ile polipektomi daha çok fayda sağlamaktadır. Maalesef polipektomi ile de kür olmamakta ve en geç beş yıl içinde polipler tekrar gelişmekte ve yeniden cerrahi ihtiyacı duyulmaktadır. Her cerrahi işlemin hem anestezi açısından hem de nazal mukozada komplikasyon riski mevcuttur. Ayrıca, üst solunum yolu akciğerlerin giriş kapısı olup, buranın stabil olmaması astım kontrolünü de olumsuz yönde etkilemektedir. Tüm bu tedavilere alternatif olarak ASA desensitizasyonu tedavisi mevcuttur. En iyi yanıt AASH da elde edilmiştir. Kronik ürtikerli vakalarda desensitizasyon etkili bulunmamıştır.
202 Ayşe Baççıoğlu, Ayşe Füsun Kalpaklıoğlu, Melis Temizkan Yağdıran ASA desensitizasyon endikasyonları: ASA duyarlılığı olup; 1. Optimal tedaviye rağmen kontrolsüz astımı olması, 2. Nazal polipleri olması ve sık polipektomi gerekmesi, 3. Koroner arter hastalığı gibi ASA kullanması gerektiren durumlardır. ASA desensitizasyonu pratikte oral yoldan yapılırken araştırma amaçlı nazal veya inhalasyon yoluyla da yapılabilmektedir. ASA desensitizasyonu sayesinde nazal dekonjesyon azalır, koku duyusu düzelir, nazal poliplerin yeniden büyümesi engellenir ve sinüzit ve polip için nazal steroid ve cerrahi ihtiyacı azalır, astım kontrolü artar, atak ve steroid ihtiyacı azalmaktadır (7). Desensitizasyon deneyimli hekim ve hemşire gözetiminde ve acil müdahale şartları eşliğinde yapılmalıdır. Öncesinde astımı stabil, FEV 1 > %70 ve hasta astım ilaçlarını düzenli devam ediyor olmalıdır (8). Hastaya giderek artan dozda ASA oral yoldan düzenli aralıklarla verilir ve 1200 mg/güne ulaşılmaya çalışılır. Bu arada hastanın FEV 1 > %20 düşüş yapan veya semptomlara (nefes darlığı/burun tıkanıklığı veya akması/ürtiker-anjioödem/karın ağrısı-ishal/anafilaksi) yol açan dozda test pozitif kabul edilir ve test o gün kesilerek hastaya müdahale edilip ertesi gün reaksiyona yol açan dozun altındaki dozdan tekrar desensitizasyona başlanır. Bu işlem hasta 1200 mg/günü tolere edene dek yaklaşık üç beş günde biter. Ulaşılmak istenen doz amaca göre değişir. Kardiyovasküler proflakside 100-300 mg yeterli iken, ASA duyarlı astımda genelde ilk aylarda 2 x 600 mg kullanılıp sonraki aylarda günde bir kez 600 mg ile devam edilmesi önerilir. Bu dozun altındaki değerlerde kişisel fayda gören bazı vakalar bildirilmekle birlikte hastaların çoğu en az 600 mg dan fayda görülmektedir. Buradaki amaç ASA nın, antiagregan veya antienflamatuvar gibi bilinen tedavi edici etkisinden faydalanmak değildir. Bu tedavi, bir astım ve rinit tedavisi olarak işlev görmektedir. ASA nın bu grup hastalarda verilmesi ile uzun dönemde temel olarak hastaların astımlarında ve nazal yakınmalarında düzelme sağlanmaktadır. Anahtar Bulgular Aspirin duyarlılığı nazal polip, rinosinüzit ve astımla beraber sık gözükmekte olup samter triadı olarak adlandırılmaktadır. ASA allerjisi hem üst hem de alt solunum yolu hastalık gelişimi ve alevlenmeleri için risk faktörü olup kontrol edilmesi gereklidir. Aspirin desensitizasyonunun mekanizması ise vücutta LT sentezinde azalma ve reseptörlerinde down regulasyon olmasıdır. Aspirin desensitizasyonu sonucu astım ataklarında ve astım nedenli hastaneye yatışlarda azalma, nazal semptomlarda düzelme, polip nüksünde gecikme, yıllık sinüzit sayısında azalma, koku duyusunda artma, endoskopik cerrahi sayısında azalmadır.
OLGU 31 Aspirin Desensitizasyonu: Kime, Nasıl ve Ne Zaman? 203 KAYNAKLAR 1. Stevenson DD. Szczeklik A. J Allergy Clin Immunol 2006; 118:773-86. 2. Stevenson DD. Drug hypersensitivity.imm Allergy Clin North Am 1998. 3. Szczeklik A. et al. Eur Respir J 2000; 16: 432-36. 4. Bavbek S, Çelik G, Ediger D et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2000; 85:134-9. 5. Bavbek S, Celik G, Demirel YS et al. Allergy Asthma Proc 2003; 24: 437-42. 6. Jantti-Alanko S. et al. Rhinology 1989, 8.59. 7. Berges-Gimeno MP et al. JACI 2003; 111, 180-6. 8. Demoly P. Drug hypersensitivity: history taking and construction of a test plan Asthma Allergy Immunol 2009;7:85-89.