Analjezik Ýntoleransý

Transkript

1 DERLEMELER Analjezik Ýntoleransý Gül Karakaya, A. Fuat Kalyoncu Hacettepe Üniversitesi Týp Fakültesi Göðüs Hastalýklarý Anabilim Dalý Eriþkin Alerji Ünitesi ÖZET Analjezik intoleransý, asetilsalisilik asit veya diðer nonsteroid antienflamatuar ilaçlarý aldýktan sonra birkaç saat içinde geliþen bronkospazm, anjiyonörotik ödem, ürtiker, rinit veya anafilaktik þok veya bunlarýn çeþitli kombinasyonlarýndan oluþan bir klinik tablodur. Prevalansý çeþitli hasta gruplarýnda yapýlan çalýþmalarda %0.3 ile %28 arasýnda deðiþmekle birlikte, astýmlýlarda genellikle %2-23 arasýnda görüldüðü kabul edilmektedir. Samter sendromu, analjezik intoleransýna bronþ astýmý, perennial rinit/sinüzit ve/veya nazal poliplerin de eþlik etmesidir. Literatürde bu hastalýðýn ülkemizdeki insidansý, klinik ve laboratuvar özellikleri konusunda yapýlmýþ birkaç sýnýrlý araþtýrma dýþýnda yayýnlanmýþ veri yoktur. Bu yazýda analjezik intoleransý ile ilgili literatür bilgileri irdelenecektir. Toraks Dergisi, 2000;1:82-86 Anahtar sözcükler: Analjezik intoleransý, aspirin, bronþ astýmý, Samter sendromu ABSTRACT Analgesic Intolerance Analgesic intolerance is a clinical condition which shows as bronchospasm, rhinitis, local or generalized angioedema, urticaria and anaphylactic shock within a few hours of ingesting asetyl salisilic acid or other nonsteroid antiinflammatory drugs. These appear alone or in various combinations. Bronchial asthma, perennial rhinitis/sinusitis and/or nasal polyps accompany analgesic intolerance in Samter s Syndrome. There is not much published data about the incidence and the clinical and laboratory features of this condition in our country. In this text literature will be reviwed. Key words: Analgesic intolerance, aspirin, bronchial asthma, Samter s syndrome Asetilsalisilik asit (ASA) ve nonsteroid antienflamatuar ilaçlar (NSAÝD) duyarlý kiþilerde bir kýsmý hayatý tehdit edebilecek çeþitli reaksiyonlar için önemli bir presipitan etmendir. Bu klinik tablo analjezik intoleransý (AÝ) olarak tanýmlanmýþtýr. Astýmlýlarda görülen AÝ veya ASA intoleransýna (ASAÝ) Aspirin triadý veya Samter sendromu denilmektedir [1]. TARÝHÇE ASAÝ nýn ilk tanýmýný, ilacýn sentezlenmesinden sadece 3 yýl sonra, 1902 de sýnýrlý bir akut anjiyonörotik ödem ataðý ile Hirschberg yapmýþtýr. Samter ve arkadaþlarý ise 1967 de Yazýþma adresi: Dr. Gül Karakaya Hacettepe Üniversitesi Týp Fakültesi Gö üs Hastalýklarý Anabilim Dalý Eriþkin Alerji Ünitesi Sýhhiye/Ankara Tel: (0312) Faks: (0312) E-posta: [email protected] bu triadýn, hava yollarýnýn özel tipte bir enflamatuar hastalýðýnýn klinik bulgusu olduðunu ileri sürmüþlerdir [1]. Samter in hastalýðýn klinik ve etiyolojisine yönelik katkýsýndan dolayý bu triad Samter sendromu olarak da isimlendirilmiþtir. Ancak, birçok yazar ASA sensitif astým veya ASA triadý deyimini de kullanmaktadýr. EPÝDEMÝYOLOJÝ AÝ nýn prevelansý normal popülasyonda % , genel astýmlý popülasyonda %2-23, hafif astýmý olanlarda %2-10, aðýr astýmý olanlarda %20 civarýnda, aðýr astýmla birlikte nazal polipi olanlarda %78 e varan oranlarda, yalnýzca nazal polipi olanlarda %14-22 ve kronik ürtikeri olanlarda %23-28 olarak bildirilmiþtir [2-4]. Yapýlan çeþitli çalýþmalarda kadýnlarda erkeklere göre daha sýk görüldüðü saptanmýþtýr, çocuklarda ise çok nadirdir. Ülkemizde yaþ ortalamalarý 18 olan 4331 üniversite öðrencisinde yapýlan bir araþtýrmada 29 (%0.7) kiþide analjezik intoleransý saptan- 82 TORAKS DERGS C LT 1, SAYI 1 N SAN 2000

2 Analjezik ntolerans mýþtýr ve bunlarýn 15 inde (%0.35) ASA duyarlýlýðý vardýr [5]. ETÝYOLOJÝ VE PATOGENEZ Günümüzde en çok kabul gören siklooksijenaz (SOKZ) teorisinde AÝ nýn bir antijen-antikor reaksiyonuna dayanmadýðý, ilacýn kendi farmakolojik etkisinden kaynaklandýðý yani solunum sisteminde SOKZ ýn spesifik inhibisyonuna baðlý olduðu ileri sürülmektedir [6]. Ayrýca, artýk SOKZ enziminin SOKZ-1 ve SOKZ-2 olmak üzere 2 izoformu olduðu ve bunlarýn farklý genlerle kodlandýðý bilinmektedir. Duyarlý hastalarda, düþük dozlarda astým ataklarýný presipite eden aspirin, indometazin ve piroksikam gibi analjezikler SOKZ-2 den çok SOKZ-1 in potent inhibitörleridir. Yeni çýkan ve daha güvenli olduðu bildirilen nimesulid ve meloksikam gibileri daha çok SOKZ-2 yi inhibe etmektedir. Aspirin astýmýnýn SOKZ inhibisyonu ve sisteynil lökotrienlerin (sis-lt) salýnýmý sonucu ortaya çýktýðýna dair saðlam kanýtlar varsa da bu iki olay arasýndaki iliþki ilginç varsayýmlar yapýlmasýna raðmen henüz net olarak açýklýða kavuþturulamamýþtýr [7]. KLÝNÝK ÖZELLÝKLER AÝ nýn baþlýca semptomlarý bronkospazm, rinit, lokal veya jeneralize anjiyoödem, ürtiker ve anafilaktik þoktur. Bunlar çeþitli kombinasyonlar halinde veya tek baþlarýna görülebilir. Reaksiyonlar bazý yazarlar tarafýndan; 1-Bronkospazm ve nazal konjesyon 2-Ürtiker ve/veya anjiyoödem 3-Mikst tip olmak üzere sýnýflandýrýlmaktadýr. Bronkospazm daha çok astýmlýlarda, ürtiker ve anjiyoödem ise rinitlilerde görülmektedir. Samter sendromunda ilk semptomlar 2. veya 3. dekatta þiddetli bir vazomotor rinit þeklinde baþlar. Baþlangýçta epizodik olan rinit daha sonra perennial hale gelir. Bu dönemde hastada nazal polip ve/veya sinüzit saptanýr. Ýlk astým semptomlarý, genellikle uzun süredir devam eden bu üst solunum yolu semptomlarýndan sonra baþlar ve bunu da AÝ izler. Bazen deðiþik klinik tablolar da görülebilir; örneðin rinit hiç olmayabilir veya astým diðer semptomlarýn hepsinden önce baþlayabilir. Tipik olarak analjezik alýmýndan yaklaþýk dakikalýk bir latent dönem sonrasý þiddetli bir burun akýntýsý baþlar; buna baþ ve boyunda maküler eritem, konjonktival iritasyon ve/veya bulantý-kusma, intestinal kramplar ve diyare eþlik eder. Bronkospazm nazal semptomlardan birkaç dakika sonra baþlar. Bazý hastalarda astým semptomlarý sadece analjezik alýmýndan sonra ortaya çýkarken; çoðunda kronik, analjezik alýmý ile iyice þiddetlenen astým vardýr [8-10]. AÝ olan astýmlýlardaki nazal polip insidansý yapýlan çeþitli çalýþmalarda % arasýnda deðiþmektedir [11,12]. Aile öyküsü konusu tartýþmalý olup daha önce yapýlan çalýþmalarýn bir kýsmýnda ailevi gruplaþmalar bildirilmiþtir [13]. AÝ bir kere baþladýðý zaman kural olarak ömür boyu sürer. Aspirinle çapraz reaksiyon veren ilaçlarýn çoðu yine prostoglandin inhibitörleri olan NSAÝD lerdir. Ancak bunlarýn hepsi ayný þiddette ve sýklýkta klinik tablo oluþturmaz. Bu, ilacýn antisiklooksijenaz gücüne, doza ve kiþinin duyarlýlýðýna baðlýdýr. Parasetamol gibi bazý zayýf siklooksijenaz inhibitörleri de aspirine duyarlý kiþilerde %5-6 oranýnda çapraz reaksiyon oluþturur [14]. Bu hastalarýn genellikle nonatopik olduðu bildirilse de, atopi sýklýðý hakkýndaki veriler farklýdýr. Bu, çoðunlukla atopinin tanýmý için kullanýlan farklý kriterlere baðlýdýr. TANI AÝ için anamnez çok önemlidir. Anamnez ile AÝ diyebilmek için hastanýn en az 2 reaksiyon geçirmiþ olmasý ve reaksiyonlarýn ilaç alýmýndan sonra en geç 3 saat içinde ortaya çýkýyor olmasý gerekir. Tanýyý kesinleþtirmek için oral provokasyon testleri de yapýlabilir. Ancak bu testler sýrasýnda tehlikeli astým ve anafilaksi ataklarý tetiklenebileceðinden, testler bu konuda deneyimli merkezlerde uygulanmalýdýr. Testin yapýlabilmesi için gerekli þartlar Tablo 1 de verilmiþtir. Testler hastanede, yakýn gözlem altýnda ve herhangi bir ciddi yan etki oluþtuðu takdirde hemen müdahale Tablo 1. Oral provokasyon testleri için gerekli þartlar Testten önceki hafta içinde ürtiker veya anjiyoödem ataðý öyküsü olmamasý Astýmýn stabil olmasý (FEV 1 deðeri beklenenin en az %70 i veya mutlak deðer 1.5 L/dk nýn üzerinde) Steroidleri de içerecek þekilde normal antiastmatik tedaviye devam edilmesi Betamimetikler ve metilksantinlerin Kýsa etkili antihistaminiklerin Uzun etkili antihistaminiklerin Sodyum kromoglikat ve ketotifenin ise testten önce kesilmesi Pozitif bir testten sonra ikinci bir test için aradan en az 7 gün geçmesi 10 saat 24 saat 20 gün 48 saat TORAKS DERGS C LT 1, SAYI 1 N SAN

3 Karakaya ve ark. Tablo 2. Analjeziklerle oral provokasyon için kliniðimizde uygulanan protokoller ASA Parasetamol Kodein Sodyum salisilat Nimesulid Meloksikam Naproksen Metamizol 0.1, 1, 10 mg 50, 100, 250, 500, 750 mg 3, 5, 10, 20 mg 500 mg tek doz 25, 50, 75, 100 mg 1.875, 3.75, 5.625, 7.5 mg , 68.75, 137.5, 275 mg 125, 250, 375, 500 mg edilebilecek þartlarda yapýlmalýdýr. Test öncesi bütün hastalarýn fizik muayeneleri yapýlýp, bazal spirometri ve kan basýncý deðerleri saptanýr. Her test dozundan 20 dakika sonra klinik gözlem yapýlýp, kan basýncý ve spirometri ölçümleri tekrarlanýr ve bir sonraki doza geçilir. Test ya pozitif reaksiyonun ortaya çýkýþýyla ya da en yüksek test dozuna ulaþýlýnca sonlandýrýlýr. En yüksek dozdan sonra kan basýncý ve spirometrik ölçümlere 1 er saat arayla 3 saat daha devam edilir. Oral provokasyon testlerinin hepsine önce plasebo olarak laktoz ile baþlanýr. Kliniðimizde uygulanan protokol Tablo 2 de verilmiþtir. TEDAVÝ Aspirine duyarlý astýmda, hava yolu enflamasyonu nazal polipozis ve rinosinüzit ile birliktedir. Tedavide, genel astým tedavisi prensipleri geçerli olup üst solunum yollarýna Tablo 4. Samter sendromu olan hastalarýn kaçýnmasý gereken ve hastalara alternatif olarak önerilebilecek ilaçlar Kaçýnýlmasý Gerekenler Sodyum salisilat Polisiklik asitler Ýndometasin Tolmetin Aril alifatik asitler Naproksen Diklofenak Fenoprofen Ýbuprofen Ketoprofen Flurbiprofen Enolik asit Piroksikam Fenamat grubu Mefenamik asit Flufenamik asit Siklofenamik asit Pirazolonlar Aminopirin Noramidopirin Sülfinpirazon Fenilpirazon Metamizol Önerilenler Salisilat Kolin Salisilat Kolin Mg Trisalisilat Salisilamid Dekstropropoksifen Azapropazon Benzidamin Klorokin Parasetamol Kodein SO 2 inhibitörleri Nimesulid Meloksikam Tablo 3. Oral provokasyon testlerinde pozitif kabul edilen reaksiyonlar Bronkospazm FEV 1 veya PEF de en az %15 lik düþüþ Nazooküler reaksiyon Hapþýrýk, burun akýntýsý, burun týkanýklýðý ve konjonktival iritasyon Ürtiker Anjiyoödem Anafilaksi Gastrointestinal reaksiyon Deride kabarýk, kaþýntýlý ve eritematöz lezyonlar Deride ve/veya eksternal mukozada þiþme Ürtiker ve /veya anjioyödeme ek olarak sistolik basýnçta 30 mmhg dan fazla düþüþ ve/veya üst solunum yolu obstrüksiyonu Kramp þeklinde karýn aðrýsý, bulantý-kusma, diyare yönelik ek tedavi de verilmelidir. Bu hastalarýn astýmý genellikle tedavide sorun yaratmaya eðilimli olup arada sistemik steroid kullanýmýný gerektirir. Hastalar öncelikle presipitan ve iritan faktörlerden korunmalýdýrlar. Rinit ve polip tedavisinde topikal ve sistemik steroidler kullanýlýr. Antihistaminik ve kromonlarýn belirgin bir etkisi yoktur. Bu tedaviye yanýt vermeyen vakalarda polipektomi yapýlýr. Ancak cerrahi sonrasý tekrarlama oraný yaklaþýk %40 týr. Hastanýn duyarlý olduðu analjeziði ve kaçýnmasý gereken analjezikleri kullanmamasý ve gerekli durumlarda güvenli alternatif analjezikleri tercih etmesi gerekir (Tablo 4). Ayrýca son yýllarda çýkan yeni bir NSAÝD olan nimesulid ile yapýlan bir çalýþmada bu ilacýn aspirin ile çapraz reaksiyon sýklýðý %3.3 bulunmuþ, böylece nimesulid de güvenli alternatif ilaçlar listesine eklenmiþtir. Güvenli kabul edilen diðer bir yeni ilaç ise meloksikamdýr. Güvenle önerilebilecek ilaçtan kesin emin olmak için, oral provokasyon testleri yapýlmalýdýr. Yapýlan az sayýdaki çalýþmalarda, her gün belli dozda as- 84 TORAKS DERGS C LT 1, SAYI 1 N SAN 2000

4 Analjezik ntolerans Tablo 5. Asetilsalisilik asit (ASA) oral desensitizasyon protokolü örneði Saat Verilen madde (doz) Nazal reaksiyon FEV 1 de % düþme 1. gün 8:00 Plasebo :00 Plasebo :00 Plasebo gün 8:00 ASA (30 mg) :00 ASA (60 mg) gün 8:30 ASA (60 mg) :30 ASA (100 mg) gün 8:00 ASA (100 mg) :00 ASA (150 mg) :00 ASA (325 mg) gün 7:00 ASA (650 mg) 0 0 pirin alýmýna dayanan desensitizasyondan sonra, alt ve üst solunum yollarý enflamasyonunda belirgin klinik düzelme saptanmýþtýr. Aspirin desensitizasyonu ile mediatör salýnýmýndaki azalma biyokimyasal verilerle de desteklenmiþtir. Aspirine duyarlý astýmlýlar yavaþ yavaþ artýrýlan dozlarda, dikkatli bir oral uygulama ile aspirine karþý desensitize edilebilir. Desensitizasyon için kesin belirlenen bir doz olmayýp, farklý araþtýrmalarda farklý dozlar, farklý protokoller ve farklý süreler kullanýlmýþtýr [15,16]. Hastalarda belli bir doza reaksiyon oluþtuktan sonra düzelme 2-24 saat içinde olmaktadýr. Desensitizasyon için ayný provokasyon dozu 3 ile 24 saat arasýnda deðiþen intervallerle reaksiyon ortadan Tablo 6. Aspirin desensitizasyonu endikasyonlar Uluslararas ast m konsensus tedavi raporuna g re yap lan t bbi tedavi yetersiz kald nda Y ksek doz sistemik steroide ba ml ast ml larda steroid dozunu azaltmaya y nelik ve/veya steroide ba l yan etkiler ortaya km sa ok s k polipektomi ve/veya sin s operasyonlar na ihtiya duyan hastalarda Artrit gibi di er hastal klar n tedavisi i in s rekli aspirin veya NSA D kullanmas gereken hastalarda kalkýncaya kadar verilmektedir. Daha sonra ise hasta 650 mg aspirin dozunu herhangi bir yan etki olmaksýzýn kullanabilinceye kadar doz yavaþ yavaþ arttýrýlýr. Tablo 5 te bir aspirin yani asetil salisilik asit desensitizasyon protokolü örneði verilmiþtir. Günlük en az 81 mg ASA desensitizasyonu saðlamakla birlikte, tam bir antienflamatuar etki göstermez. Buna karþýn, ikiye bölünmüþ olarak alýnan günlük 1300 mg lýk (650 mg x 2) dozun solunum yollarýndaki enflamasyonu azaltýp, nazal dekonjesyon saðladýðý gösterilmiþtir. Desensitizasyon genellikle saat içinde baþlar, sensitizasyon ise ilacýn kesilmesinden sonra saat içinde geri döner. Aspirin desensitizasyon tedavisinin endikasyonlarý tablo 6 da yer almaktadýr. Son yýllarda etiyolojide siklooksijenaz teorisi ve bunun sonucu olarak LT lerin fazla miktarda salýnýmý dikkat çektiði için tedavide anti-lt ilaçlar denenmeye baþlanmýþtýr. Bu grup ilaçlarla yapýlan birçok çalýþmada oral aspirin provokasyonu ile indüklenen durumlara karþý korunma saðlanarak bronkodilatasyon görüldüðü bildirilmiþtir [17]. KAYNAKLAR 1. Samter M and Beers RF. Concerning the nature of intolerance to ASA. J Allergy 1967; 40: Zeitz HJ. Bronchial asthma, nasal polyps and aspirin sensitivity: Samter s syndrome. Clin Chest Med 1988; 9: Settipane GA. Aspirin sensitivity and allergy. Biomed and Pharmacother 1988; 42: Gardner E, Blanton WB. The incidence of aspirin hypersensitivity. Am J Med Sci 1940; 200: Kalyoncu AF, Karakoca Y, Demir AU et al. Prevalence of asthma and allergic diseases in Turkish university students. Allergol. et Immunopat- TORAKS DERGS C LT 1, SAYI 1 N SAN

5 Karakaya ve ark. hol. 1996;24: Szczeklik A. Mechanism of aspirin-induced asthma. Allergy 1997; 52: Szczeklik A. The cyclooxygenase theory of aspirin induced-asthma. Eur Respir J 1990;3: Szczeklik A, Gryglewski RJ, Czerniawska-Mysik G. Clinical patterns of hypersensitivity to nonsteroidal anti-inflammatory drugs and their pathogenesis. J Allergy Clin Immunol 1977;60: Szczeklik A. Aspirin-induced asthma: New insights into pathogenesis and clinical presentation of drug intolerance. Int Arch Allergy Appl Immunol 1989;90: Andri L, Senna G, Betteli C, et al. Tolerability of nimesulide in aspirinsensitive patients. Ann Allergy 1994;72: Patriarca G, Romano A, Schiavino D, et al. ASA disease: the clinical relationship of nasal polyposis to ASA intolerance. Arch Otorhinolaryngol 1986;243: Kalyoncu AF, Karakaya G, ½ahin AA, Barýþ YÝ. Occurrence of allergic conditions in asthmatics with analgesic intolerance. Allergy 1999;54: Lockey RF, Rucknagel DL, Vanselow NA. Familial occurrence of asthma, nasal polyps and aspirin intolerance. Ann Intern Med 1973;78: Settipane GA, Schrank PJ, Simon RA, Mathison DA, Christiansen SC, Stevenson DD. Prevalence of cross-sensitivity with acetaminophen in aspirin-sensitive asthmatic subjects. J Allergy Clin Immunol 1995;96: Naeije N, Bracamonte M, Michel O, Sergysels R, Duchateau J. Effects of chronic aspirin ingestion in aspirin-intolerant asthmatic patients. Ann Allergy 1984;53: Sweet JM, Stevenson DD, Mathison DA, Simon RA. Long term effects of aspirin (ASA) desensitization treatment for ASA sensitive rhinosinusitis/asthma. J Allergy Clin Immunol 1990;85: Fischer AR, Rosenberg MA, Lilly CM, et al. Direct evidence for a role of the mast cell in nasal response to aspirin in aspirin-sensitive asthma. J Allergy Clin Immunol 1994;94: TORAKS DERGS C LT 1, SAYI 1 N SAN 2000

6 Analjezik ntolerans TORAKS DERGS C LT 1, SAYI 1 N SAN