ARAfiTIRMA Tüberküloz Akci er Tüberkülozlu Hastalarda Serum Adenozin Deaminaz Düzeyinin Seyri Zafer Kartalo lu, O uzhan Okutan, Erkan Bozkanat, Mustafa Harun Ugan, Ahmet lvan GATA Haydarpafla Hastanesi Gö üs Hastal klar Klini i, stanbul ÖZET Bu çal flma, akci er tüberkülozlu hastalarda tedavi bafllang c nda ve tedavi süresinde serum adenozin deaminaz (sada) düzeylerinin seyrini incelemek ve sada düzeyinin hastalardaki klinik, radyolojik ve laboratuvar parametrelerle iliflkisini araflt rmak amac yla yap ld. Bu amaçla, yayma pozitif 38 akci er tüberkülozlu hastan n sada düzeylerine, tan konuldu unda (bafllang ç), tedavinin birinci, ikinci ve alt nc ay nda (tedavi sonu) bak ld. Bu sürelerde hastalar n PA akci er grafileri al narak, periferik kan lökosit, lenfosit say lar ile C reaktif protein (CRP) düzeyleri ve eritrosit sedimantasyon h z (ESH) da kaydedildi. Ayr ca, 15 sa l kl olgu kontrol grubu olarak çal flmaya al nd. Tedavi bafllang c nda ortalama sada düzeyi 33.2±13.9 U/L olup kontrol grubunda 19.±7.1 U/L idi (p<.1). Tan sal aç dan özgüllü ü %1, duyarl l %42 bulundu. Tedavinin birinci ay nda ortalama sada düzeyi 45.1±1.6 U/L ye yükselirken, ikinci ayda 34.6±1.1U/L ye, tedavi bitiminde ise 24.6±4.7 U/L ye düfltü. ANOVA testiyle (post hoc Bonferroni) bu parametrelerin analizinde, bafllang ç sada düzeyi ile birinci ay sada düzeyi (p=.5), birinci ay sada düzeyi ile ikinci ay sada düzeyi (p=.16) ve birinci ay sada düzeyi ile tedavi sonu sada düzeyi (p<.1) aras ndaki de iflikliklerin anlaml oldu u saptand. Tedavi sonundaki sada düzeyi ile kontrol grubu aras nda da halen anlaml fark oldu u gözlendi (p=.1). Ayn süreler içerisinde, hastalar n radyolojik seyri, lenfosit say lar, ESH ve CRP düzeylerinde anlaml de ifliklikler bulundu. Sonuç olarak, sada düzeyi akci er tüberkülozlu hastalarda ilk ayda hafifçe yükselirken, daha sonra tedavi etkinli ine paralel olarak düflmekte ve muhtemelen lenfositik aktivasyonla iliflkili bir seyir göstermektedir. Anahtar sözcükler: tüberküloz, serum, adenozin deaminaz Toraks Dergisi, 25;6(2):127-131 ABSTRACT The Course of Serum Adenosine Deaminase Levels in Patients with Pulmonary Tuberculosis This study was done to investigate the course of serum adenosine deaminase (sada) levels at the beginning of and during the treatment and its relationship with clinical, radiological, and laboratory parameters in pulmonary tuberculosis (TB) patients. Levels of sada were measured at the time of diagnosis (at the beginning), and in the 1st, 2nd, and 6th (at the end of treatment) months in 38 smear positive TB patients. Chest roentgenograms were taken. Additionally, peripheral blood leukocyte and lymphocyte counts, erythrocyte sedimentation rates (ESR), and C reactive protein (CRP) levels were measured. As a control group, 15 healthy cases were enrolled into the study. Mean level of sada at the beginning was 33.2±13.9 U/L in the patient group and 19.±7.1 U/L in control cases. The specificity and sensitivity were found as 1%, 42%, respectively. Mean level of sada Yaz flma Adresi: Doç. Dr. Zafer Kartalo lu GATA Çaml ca Gö üs Hastal klar Hastanesi, Ac badem, Üsküdar, stanbul Tel : (216) 325 72 5/145 Faks : (216) 325 72 57 E-posta : zkartaloglu@hotmail.com TORAKS DERG S C LT 6, SAYI 2 A USTOS 25 127
Kartalo lu Z. ve ark. increased to 45.1±1.6 U/L in the first month and gradually decreased to 34.6±1.1 U/L in the 2nd month and to 24.6±4.7 U/L in the 6th month. In the analysis of those parameters with ANOVA test (post hoc Bonferroni), a significant difference was found between the baseline and the 1st month sada levels (p=.5). A significant difference was also found between the 1st and 2nd month sada levels (p=.16), and between the 1st month and the end of treatment sada levels (p<.1). The difference between sada levels of the patients at the end of treatment and levels of the control group was still significant (p=.1). Within the same period, there were significant differences between the radiological course, the count of peripheral blood lymphocytes, ESR and CRP levels of the patients. In conclusion, sada levels in TB patients show a slight elevation in the first month but decrease during the treatment course in parallel with the efficacy of the treatment. We think that sada levels might have an association with lymphocytic activation. Keywords: tuberculosis, serum, adenosine deaminase Toraks Dergisi, 25;6(2):127-131 Gelifl tarihi: 22.3.24 Kabul tarihi: 15.6.24 G R fi Adenozin deaminaz (ADA), pürin nükleotid katabolizmas nda, inozin ve deoksiinozini geridönüflsüz olarak adenozin ve deoksiadenozine çeviren bir enzimdir. ADA, özellikle lenfositlerin proliferasyonu ve diferansiyasyonunda rol oynamaktad r. ADA aktivitesi lenfositik hücrelerde eritrositlere oranla 1 kat daha fazla bulunmaktad r. T lenfositlerde B lenfositlerdekinden daha yüksek oranda bulunur ve T hücre farkl laflmas s ras nda belirgin olarak art fl gösterir [1]. Bu nedenle, ADA hücresel ba - fl kl n bir göstergesi olarak da kabul edilmektedir. Tüberkülozlu hastalarda serum, plevral s v, periton s v s ve beyin-omurilik s v s nda ADA n n tan sal de eri oldu u bildirilmifltir [2,3]. Akci er tüberkülozlu hastalarda ise serum ve bronfl lavaj nda ADA n n yükseldi i gösterilmifltir [4]. Bu hastal n bafllang ç döneminde akut faz reaktanlar - n n yükseldi i ve tedavi bafllad ktan bir süre sonra düfltü ü bilinmektedir. Ancak, kronik bir infeksiyon hastal n n takibinde bu parametreler yeterli midir? Bu hastal ktaki lenfositik aktivasyonun hastal k iyileflinceye kadar devam etti- i düflünüldü ünde, bu aktiviteyi gösterme aç s ndan serum ADA (sada) ölçümü geçerli ve güvenilir bir parametre olabilir mi? Bu sorular n yan tlar n araflt rmak amac yla, akci er tüberkülozlu hastalarda sada düzeyini tedavi süresince takip ederek, bunun di er klinik ve laboratuvar parametrelerle iliflkisini araflt rd k. GEREÇ VE YÖNTEM Çal flmaya Ocak 23 ve Haziran 23 tarihleri aras nda klini imizde yat r lm fl, balgam yaymas pozitif 38 akci er tüberkülozlu hasta al nd. Olgular n tümü erkek olup yafl ortalamalar 22.8±5.3 (aral k: 2-42) idi. Hastalar n 7 sinde önceden tüberküloz geçirme öyküsü vard. Çal flmaya kontrol grubu olarak ayn yafl grubundan sa l kl 15 erkek olgu al nd. Tüm hastalar n yak nmalar, sigara öyküsü ve önemli fizik muayene bulgular kaydedildi. PA akci er grafilerinde saptanan lezyonlar hafif-orta derecede ilerlemifl ve çok ilerlemifl olarak s n fland r ld [5]. Buna göre, bir veya iki akci- erdeki da n k, hafif ve orta yo unluktaki lezyonlar n toplam alan bir akci erin 1/5 ini geçmiyorsa ve kavite bulunmuyorsa, lezyonlar hafif ; hafif ve orta yo unluktaki lezyonlar n toplam alan bir akci erin tüm alan n veya koyu yo unluktaki ve birbiriyle birleflik lezyonlar n toplam alan bir akci erin 1/3 ünü veya kavitelerin toplam çap 4 cm yi geçmiyorsa, lezyonlar orta derecede ilerlemifl ; lezyonlar n orta dereceden daha ileri durumda veya kavitelerin toplam çap n n 4 cm den büyük olmas, çok ilerlemifl fleklinde tan mland. Hastalarda rutin kan say m, eritrosit sedimantasyon h z (ESH), biyokimyasal tetkikler, C reaktif protein (CRP) ölçümleri ve tüberkülin cilt testleri (TCT) yap ld. Hastalar n tümüne dörtlü antitüberküloz tedavi baflland ve ikinci ayda balgam yayma negatifleflenlerde ikili olarak devam edilerek tedavi alt aya tamamland. kinci ayda yayma pozitifli i devam eden olgularda dörtlü tedavi bir ay daha uzat ld. Balgam yayma takipleri haftal k olarak yap ld. Balgam yaymas negatifleflmeyen hastam z ya da primer ilaç direnci saptanan hastam z yoktu. Serumda ADA ölçümleri için tüm olgulardan al nan kan örnekleri 3 rpm de 15 dakika santrifüjlenerek serumlar ayr ld ve ölçüm zaman na kadar 8 C de sakland. Laboratuvarda ölçüm aflamas nda serumlar çözülerek ölçümler Guisti nin kolorimetrik yöntemiyle yap ld [6]. Hastalarda tedavi bafllang c nda, tedavinin birinci ay, ikinci ay ve tedavi bitiminde (alt nc ay), sada, periferik 128 TORAKS DERG S C LT 6, SAYI 2 A USTOS 25
Akci er Tüberkülozlu Hastalarda Serum Adenozin Deaminaz Düzeyinin Seyri kan lökosit, lenfosit say lar, ESH, CRP ölçümleri yap ld ve PA akci er grafileri çekilerek sonuçlar kaydedildi. statistiksel Analizler Elde edilen sonuçlar ortalama±ss olarak belirlendi. Hastalardan elde edilen sada düzeyinin tan sal de erini belirlemek için, özgüllük ve duyarl l k de erleri saptand. Bunun için, sada cut-off de eri kontrol olgular ndaki ortalamaya 2 SS ilave edilerek bulundu [7]. Tedavi bafllang c, birinci ay, ikinci ay ve alt nc ayda ölçümleri yap lan parametreler aras daki farkl l klar ANOVA testi ve post hoc Bonferroni ile de erlendirildi. Radyolojik yayg nl k ile sada düzeyi ve lenfosit say lar aras ndaki iliflki Pearson korelasyon analiziyle araflt r ld. BULGULAR Çal flmaya al nan 38 hastan n tedavi bafllang c nda ortalama sada düzeyi 33.2±13.9 U/L olup, kontrol grubunda 19.±7.1 U/L idi (p<.1). Cut-off de eri 33.2 U/L olarak al nd nda, tan sal aç dan özgüllü ü %1, duyarl l %42 bulundu. Tedavinin birinci ay nda ortalama sada düzeyi 45.1±1.6 U/L ye yükselirken, ikinci ayda 34.6±1.1 U/L ve tedavi bitiminde ise 24.6±4.7 U/L ye düfltü. Bu ölçümlerin analizinde, bafllang ç sada ile birinci ay sada düzeyi (p=.5), birinci ay sada ile ikinci ay sada düzeyi (p=.16) ve birinci ay sada düzeyi ile tedavi sonu sada düzeyi (p<.1) aras ndaki de iflikliklerin anlaml oldu u saptand (fiekil 1). Tedavi sonundaki sada düzeyi ile kontrol grubu aras nda da halen anlaml fark oldu u gözlendi (p=.1). Hastalar n tedavi s ras nda periferik kan lökosit, lenfosit say lar, ESH ve CRP düzeylerinde de de ifliklikler saptand (Tablo I). Periferik kan lökosit ve lenfosit say s aç s ndan de erlendirildi inde, lökosit say s nda tedavi seyrinde anlaml de ifliklik gözlenmezken lenfosit say lar nda anlaml de ifliklik saptand (p=.34). Ayr ca ESH ve CRP düzeylerinde tedavi süresinde anlaml bir düflüfl görüldü (her Tablo I. Hastalar n tedavi bafllang c, birinci ay, ikinci ay ve alt nc ay periferik kan lökosit, lenfosit say lar, ESH ve CRP düzeyleri (ortalama±ss) Bafllang ç Birinci kinci Alt nc Ay Ay Ay Lökosit 9793±2447 9668±2671 9467±322 7136±2833 (/mm 3 ) Lenfosit 1487±54 177±574 1573±467 1857±455 (/mm 3 )* ESH 74.3±22.5 5.4±26.8 32.5±21.1 1.1±8.6 (mm/sa)** CRP 69.6±42.2 47.9±31.6 22.3±16.8 8.2±5.6 (mg/l)** *p=.34. **p<.1. ikisi için p<.1). Lenfosit say s ile sada düzeyi tedavinin ikinci ay na kadar paralel bir seyir gösteriyordu (fiekil 2). Öte yandan, akut faz reaktanlar olarak ESH, CRP tedavinin bafllamas yla beraber h zla düflerken, bu düflüfl sa- DA ile yak n bir paralellik göstermemekteydi (fiekil 3). Hastalar n akci er grafilerindeki lezyonlar tedavinin ikinci ay nda belirgin olarak düzelme e ilimindeydi. Tedavi sonunda 15 hastada minimal radyolojik sekel gözlendi. Kalan 23 hastan n akci er grafisi normal s n rlardayd. Tedavi bafllang c ndaki radyolojik yayg nl k ile periferik kan lenfosit say s aras nda negatif bir korelasyon saptand (p=.32). Ancak, radyolojik yayg nl k ile sada aras nda anlaml bir iliflki bulunmad. TARTIfiMA Akci er tüberkülozlularda hastal n tan ya da aktivasyon kriteri gibi düflünülen sada düzeyinin tedavi s ras ndaki seyrini araflt rd m z bu çal flmada, tedavinin birinci ay nda hafif bir yükselmeden sonra düflüflün bafllad n sap- Serum ADA (U/L) (Ortalama±SS) p=.5 p=.16 p<.1 fiekil 1. Serum ADA düzeyinin tedavi seyri s ras nda gösterdi i de ifliklikler. 33.2±13.9 45.1±1.6 34.6±1.1 24.6±4.7 (Bafllang ç) (Birinci Ay) ( kinci Ay) (Alt nc Ay) TORAKS DERG S C LT 6, SAYI 2 A USTOS 25 129
Kartalo lu Z. ve ark. Lenfosit (mm 3 ) 2 18 16 14 12 1 8 6 4 2 Bafllang ç 1. Ay 2. Ay 6. Ay Lenfosit ADA 5 45 4 35 3 25 2 15 1 5 fiekil 2. Lenfosit say s ve sada aras ndaki iliflki ilk aylarda paralellik gösterirken, ikinci aydan sonra sada düflerken lenfosit say - s nda art fl olmaktad r. Serum ADA (U/L) 8 7 6 5 4 3 2 1 Bafllang ç 1. Ay 2. Ay 6. Ay CRP ADA ESH tad k. Akut faz reaktan olarak düflünülen ESH ve CRP nin ise tedavi bafllad ktan hemen sonra düflüfle geçti i ve tedavi sürecine paralel olarak normal s n rlara indi i gözlendi. Akci er tüberkülozlu hastalarda infeksiyonun oluflturdu- u inflamasyon sonucunda akut faz reaktanlar n n yükseldi- i bilinmektedir. Yap lan çal flmalarda, antitüberküloz tedavi sonras bunlar n normal s n rlara döndü ü bildirilmifltir [8]. Çal flmam zda izlenen de iflim de beklendi i gibi olmufltur. Yine bu hastalarda hematolojik tablonun de iflti i de bilinmektedir. Bu de iflimler içerisinde, anemi, lökopenilökositoz, lenfopeni, monositoz, pansitopeni gibi farkl tablolar olabilmektedir [9]. Özellikle lenfosit altgruplar ile ilgili yap lan çal flmalarda, CD4+ lenfositlerde bir azalma oldu u, düzeylerinin 3/mm 3 alt nda olmas n n kötü prognozu gösterdi i de bildirilmifltir [1]. Hastalar m zda tedavi bafllang c nda periferik kan lenfosit say s 6-31/mm 3 aras nda de ifliyordu. Lenfosit alt gruplar, çal flmam zda bak lamam flt r. Yine yap lan çal flmalarda, hastalarda görülen bu hematolojik de iflikliklerin tedavi sonras normal s n rlara döndü ü de gösterilmifltir [9,11]. Tüberkülozda lenfosit proliferasyonunu engelleyen ve lenfopeniye yol açan bir sitokin spektrumu olufltu u düflünülebilir [9,1,12,13]. Nitekim, çal flmam zda, hastalarda radyolojik yayg nl k artt kça, periferik kan lenfosit say s da ona paralel olarak düflme e ilimindeydi. ADA, tüberkülozlu hastalarda lenfosit aktivitesi ile iliflkili bir parametre olarak bilinmektedir [1]. Tan sal aflamada yüksek bulunan sada, tüberküloz ile di er hastal klar n ayr m nda kullan lmaktad r. Yap lan çal flmalarda, sada için tan sal özgüllük %87-94.5, duyarl l k %71-1 olarak bildirilmifltir [14]. Çal flmam zda saptad m z cut-off de- erine göre elde etti imiz özgüllük de eri yüksekken, duyarl l k de erinin literatürdekine göre daha düflük oldu unu fiekil 3. Akut faz reaktanlar olarak ESH ve CRP tedavinin bafllamas yla beraber düflerken, sada bu düflüfle tam paralellik göstermemektedir. gözledik. Bu hastalarda antitüberküloz tedavi sonucu sada düzeyinin düfltü ü de gösterilmifltir. Ancak, sada n n tedavi süresindeki seyri konusunda çok fazla bilgi bulunmamaktad r. Bu konudaki ender çal flmalar n birinde, tedavinin bafllamas yla beraber sada n n düflmeye bafllad saptanm flt r [15]. Ancak, ayn çal flmada, bu seyrin lenfositlerle iliflkisi tam olarak aç klanamamaktad r. Tedavinin ilk ay nda, lenfosit ve lökosit say lar nda sada düzeyine paralel bir düflüfl bildirilmifl ve daha sonra gözlenen de iflim hakk nda, sitokinlerin lenfosit proliferasyonunu sa lam fl olabilece i ifade edilmifltir. Lenfosit say s n n seyri, çal flmam zda tedavinin ilk iki ay nda sada ile paralellik gösterirken, ikinci aydan sonra sada düzeyi düflüfle devam etmifl, lenfosit say s ise art fl göstermifltir. Bu iliflkiyi elimizdeki mevcut verilerle aç klamak mümkün de ildir. Hastal n ilk dönemlerinde sada önce art fl, sonra düflüfl grafi i çizmekte olup, bu sonuç önceki çal flmayla tam uyumluluk göstermemifltir. Tüberküloz hastal nda ortaya ç kan lenfositik aktivasyondaki de iflimin bu dalgalanmay oluflturdu unu düflünebiliriz. Tedavinin ikinci ay ndan sonra hastal n kontrol alt na al nmas yla lenfosit say n n yükselmeye bafllamas ve sada n n da düflmesi, hastal n iyileflme sürecine girmesi ve sitokin profilinin normale dönmeye bafllamas yla aç klanabilir. Akci er tüberkülozlu hastalarda izlenen sada de iflimleri daha s k aral klarla de erlendirilebilir. Ancak, tedavide bafllang ç faz n oluflturan ilk iki ayl k sürede takip etti imiz olgularda, birinci aydan sonra sada düzeyinin düflme e iliminde oldu unu gözledik. 13 TORAKS DERG S C LT 6, SAYI 2 A USTOS 25
Akci er Tüberkülozlu Hastalarda Serum Adenozin Deaminaz Düzeyinin Seyri Sonuç olarak, akci er tüberkülozlu hastalarda lenfosit fonksiyonlar yla iliflkili bir parametre olarak sada n n hastal n ilk aylar nda yükselme e iliminde oldu u, birinci aydan itibaren düflüfle geçti i ve bu seyrin ilk iki ay n n periferik kan lenfosit say s yla paralellik gösterdi i saptanm flt r. Akut faz reaktanlar olarak inceledi imiz ESH ve CRP ise tedavinin bafllamas yla hemen düflüfle geçmifl ve sada dan farkl bir seyir izlemifltir. Tüberküloz hastal ndaki karmafl k immünolojik tablonun bu fakl seyirleri oluflturdu u düflünülmektedir. KAYNAKLAR 1. Baganha MF, Pego A, Lima MA et al. Serum and pleural adenosine deaminase: correlation with lymphocytic populations. Chest 199;97: 65-1. 2. Koehler LH, Benz EJ. Serum adenosine deaminase methodology and clinical applications. Clin Chem 1962;8:133-4. 3. Segura RM, Pascual C, Ocana I et al. Adenosine deaminase in body fluids: a useful diagnostic tool in tuberculosis. Clin Biochem 1989;22:141-8. 4. Kayacan O, Karnak D, Delibalta M et al. Adenosine deaminase activity in bronchoalveolar lavage in Turkish patients with smear negative pulmonary tuberculosis. Respir Med 22;96:536-41. 5. Seaton A, Seaton D, Leitch AG. Crofton & Douglas s Respiratory Diseases. 4 th ed. Oxford: Blackwell Scientific Publications; 1989:49-1. 6. Guisti G. Adenosine deaminase. In: Bergmeyer UH; ed. Method of Enzymatic Analysis. New York: Academic Press; 1974:192-9. 7. Katz DL. Epidemiology Biostatistics and Preventive Medicine Review. Philadelphia: WB Saunders; 1997:43-8. 8. Suzuki K, Takashima Y, Yamada T et al. The sequential changes of serum acute phase reactants in response to antituberculous chemotherapy. Kekkuka 1992;67:33-11. 9. Singh KJ, Ahluwalia G, Sharma SK et al. Significance of haematological manifestations in patients with tuberculosis. J Assoc Physicians India 21;49:79-4. 1. Pilheu JA, De Salvo MC, Gonzalez J et al. CD4+ T-lymphocytopenia in severe pulmonary tuberculosis without evidence of human immunodeficiency virus infection. Int J Tuberc Lung Dis 1997;1:422-6. 11. Turett GS, Telzak EE. Normalization of CD4+ T-lymphocyte depletion in patients without HIV infection treated for tuberculosis. Chest 1994;15:1335-7. 12. Onwubalili JK. Untreated tuberculosis may be associated with lymphopoenia, not lymphocytosis. Afr J Med Med Sci 199;19:181-3. 13. Beck JS, Potts RC, Kardjito T, Grange JM. T4 lymphopenia in patients with active pulmonary tuberculosis. Clin Exp Immunol 1985;6:49-54. 14. Alatafl F, Uslu S, Moral H ve ark. Akci er tüberkülozunda serum adenozin aktivitesi. Tüberküloz ve Toraks Dergisi 23;51:277-81. 15. Collazos J, Espana P, Mayo J et al. Sequential evaluation of serum adenosine deaminase in patients treated for tuberculosis. Chest 1998;114:432-5. TORAKS DERG S C LT 6, SAYI 2 A USTOS 25 131