TEKRARLAYAN GEBELİK KAYIPLARINDA (TGK) GÜNCEL YÖNETİM Dr.Engin Oral İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum ABD drengin oral@gmail.com
3 Önemli soru NİÇİN? TEKRAR OLACAK MI? TEDAVİSİ VAR MI? ÇİFT: AŞIRI ENDİŞE DOKTOR: BİR KAÇ SEPEB, ÇOK TAHLİL AZ TEDAVİ
SIKLIK The Pregnancy Loss Iceberg Chan YY, Jayaprakasan K, Tan A, et al, Ultr. Obstet Gynecol %30 %70
Nybo Andersen AM,2000
Causes I. Genetic: 25% II. Anatomic:(10%) 1. Congenital uterine malformation. 2. Submucous fibroid 3. Cervical incompetence 4. Severe IU synechiae III. Endocrine: (5%) 1.Uncontrolled DM 2. Uncontrolled thyroid disease 3. PCOS IV. Autoimmune (10%).
TKG ACIKLANAMAYAN 50% (ACOG,2001) to 70% (Trout et al,2000 Tedavisiz olarak gelecekte başarılı bir gebelik şansı %55-75
Yaşam Tarzı Madde kullanımı (2 KAT risk artışı) Sigara ( günde 15 taneden fazla içenlerde) Alkol ( Haftada 4 kez kullanım) Obezite Madde bağımlılığı Kafein ( günde 4 fincan )??
TGK-Tanım Üç veya daha fazla (Geleneksel) 20. gebelik haftasından önce birbirini takip eden 2 veya daha fazla spontan gebelik kaybı (ACOG,ASRM) Spontan, ardışık Sonografik veya histopatolojik olarak kanıtlanmış Ektopik gebelik, molar gebelik ve biokimyasal gebelikler sayıya dahil değildir. Sıklık 2 kayıp % 3-5 3 kayıp % 0.5-1 Sporadik gebelik kaybı: %15
TGK Primer ve sekonder olarak ayrılabilir. Primer: Kayıplardan önce viabilite sınırlarına gelen gebelik yok Sekonder: Viablite sınırını geçmiş canlı/ölü doğumdan/ neonatal ölüm sonrası TGK. Sekonder TGK nın prognozu daha iyidir.
Tekrarlama riski 1 düşük hikayesi sonrası 2. gebelikte düşük riski : %15 2 düşük sonrası %25 3 düşük sonrası %30-45 4 düsük sonrası % 55-60
Tekrarlayan gebelik kybı Anatomik faktör Uterin/endometrial faktör Submüköz myom Endometrial polip Konjenital uterus anomalileri (Uterin septum) İntrauterin sineşi Serviks yetmezliği
Servikal yetmezlik: Servikal yetmezlik varsa 10-14. haftada terapötik serklaj çalışmalarda etkin Acil serklaj enfeksiyon ve aktif uterin kontraksiyon yoksa etkin Profilaktik serklaj kesinlikle etkin değil
Submüköz myomlar ve polipler: 14
Asherman sendromu: Çok ağır vakalarda bile uygun bir H/S girişim ile canlı doğum oranları %80-90 civarındadır 15
MRI Septate Uterus
Congenital Uterine Anomalies % of Mullerian Anomalies Abortion Rate Premature Birth Rate Uterine Septum %55 %67 %33 Unicornuate Uterus %20 %51 %15 Bicornuate Uterus %10 %32 Arcuate %29 Complete %66 Uterus Didelphys %6 %43 %38
Anatomik Faktörler Uterin kavitenin değerlendirme yöntemleri Başlangıçta tarama testi olarak 2D USG HSG Sonohisterogram Tanıda şüphe varsa H/S MRI 3D USG
TROMBOFİLİ-Tanım Trombofili: Hemostatik mekanizmaların tromboza yatkınlık sağlayan kalıtsal ya da kazanılmış bozukluklarıdır Tombofilik: Spontan ya da uyarıya orantısız, tekrarlayıcı, trombo-embolik olaylara sahip kişiler
Trombofili Kalıtsal Trombofili Edinsel (Antifosfolipid Sendromu)
Kalıtsal Trombofili Antitrombin (AT) eksikliği Protein C (PC) eksikliği Protein S (PS) eksikliği Aktive protein C (APC) direnci (FV Leiden) Faktör V Leiden G1691A gen mutasyonu Protrombin G20210 A gen mutasyonu
Inherited Thrombophilias (Prevalence) Thrombophilia Prevalence Factor V Leiden Mutation 2-15% Protrombin II Mutation 2-3% MTHFR Mutation 11% Antithrombin III Deficiency 0.02% Protein C Deficiency 0.2-0.3% Protein S Deficiency 0.1-0.2%
Gebelik ve Trombofili Gebelikte VTE riski: VTE riski 6 kat artmıştır.bu dönemin başlıca ölüm nedeni! DVT gelişenlerin %16 sında PE gelişir. Daha önce DVT gelişen gebelerde DVT tekrarlama riski 1/71,sol bacakta (iliofemoral ven ve baldır venlerinde)daha sık ;% 85
Kalıtsal Trombofili ve TGK İlişkisi Kalıtsal trombofili ve TGK ilişkisi tartışmalı Geniş prospektif çalışmalarda erken ve geç gebelik kaybı ile ilişki yok Vaka-kontrol ve retrospektif kohort çalışmalarda geç gebelik kaybı ile ilişkli Plasental dolaşım ilk trimesterde tam gelişmediğinden trombofiliye bağlı erken gebelik kaybı beklenmiyor
9 çalışma, 2147 kadın 1305 erken TGK ve 842 kontrol TGK grubunda FVL mutasyon taşıyıcılığı daha fazla OR 1.68 (95 % CI: 1.16 2.44)
Gebelik ve Trombofili Kimler Taranmalı? Kendileri veya ailelerinde tromboemboli öyküsü olanlar 1.trimesterde tekrarlayan düşük yapanlar. 2.ve 3.trimesterde düşük yapanlar. İntrauterin fetüs ölümü (IUFD) Ağır preeklampsi(spe) IUGR,abruptio placenta öyküsü olanlar
Gebelikte Protein S 1.trimesterde sağlıklı hamilelerin %25 de,2.trimesterde %60 ve 3.trimesterde %83-100 de PS Bu nedenle doğru tanı icin gebelikten sonra yapılmalıdır.
Faktör V Leiden mutasyonu Protrombin G20210A mutasyonu Protein C eksikliği Protein S eksikliği
Trombofili testleri trombotik olaydan 6 hf sonra Hasta gebe değilken Antikoagülan yada hormonal tedavi almazken Protein S eksikliği ideal olarak gebelikten sonra değerlendirilmeli
MTHFR C677T homozigot yada heterozigot polimorfizmi ya da açlık homosistein düzeyi taraması önerilmez
Düsük Moleküler Ağırlıklı Heparin preparatları Enoxaparin (Clexane) Dalteparin (Fragmin) Nadroparin (Fraxiparine) Tinzaparin (İnnohep) Biyoyararlılığı daha iyi Daha uzun etkili Monitorizasyon gerekmez Yan etkileri daha az Teratojenik ve fetotoksik değil,plasentayı geçmez
Gebelik ve Trombofili:TEDAVİ Gebelikte tekrarlayan düşük varlığı ASA (0.1g/gün +Heparin 5000 IU b.i.d) veya LMWH(40 mg Enoxaparin) + ASA (100mg/gün)
Gebelikte Antifosfolipid Antikor Sendromu Klinik komplikasyonlar/bulgular Arteryel ve venoz tromboz, %70 venoz Arteryel tromboz; retinal-amorosis fugax, felc, orta serebral arter-transiyent iskemik kriz Gebelikte tedavisiz %25 tromboz riski Otoimmun trombositopeni %45 oraninda gorulur Fetal olum Intrauterin gelisme geriligi (IUGR <5 th percentile) %30 Plasental yetmezlik Preterm dogum Preeklampsi orani %25 Rekurren abortus %20 Katastrofik APAS %6 Lima F et al. A study of sixty pregnancies in patients with the antiphospholipid syndrome. Clin Exp Rheumatol 1996, 14; 131-6 Hughes G et al. The anticardiolipin syndrome. J Rheumatol 1986,13; 486-9
Gebelikte Antifosfolipid Antikor Sendromu Antifosfolipid Antikorlar Her ne kadar degisik antikorlar (AB) bulunsa da, sadece 3 tanesi spesifik olarak APAS ile iliskilidir Lupus antikoagulan (LA) Antikardiyolipin antikoru(aca) Anti-beta2-glikoprotein1 (AGP) Alarcon S et al. Preliminary classification criteria for the antiphospholipid syndrome within SLE. Semin Arthritis Rheum 1992, 21; 275-86 Asherson R et al. The primary antiphospholipid syndrome; major clinical and serological features. Medicine (Baltimore) 1989, 68; 366-74
Gebelikte Antifosfolipid Antikor Sendromu Klinik Bulgular- Yeni Kriterleri 3 veya daha fazla <10 hf gebelik kaybı 1 veya daha fazla morfolojik olarak normal >10 hf gebelik kaybı 1 veya daha fazla 34 hf preeklampsi, plasental yetersizlik nedeni ile prematür doğum Vaskuler tromboz: (%2 APAS) Sebebi bilinmeyen venoz tromboz (%70) Sebebi bilinmeyen arteryel tromboz (%30) Kapiller dahil, herhangi doku veya organ Wilsin W, Brancg D et al. International consensus statement on preliminary classification criteria for definite antiphospholipid syndrome; report of an international workshop. Arthritis Rgeum 1999, 42, 1309-11
Antifosfolipid Sendromu (APS) TGK olan kadınlarda antifosfolipid Ab pozitifliği %10-20 * Yetman D.L, Kutteh W:H: Fertil Steril.1996 Tedavi edilmezse fetal kayıp %50-70
Association Between Antiphospholipid Antibodies and Recurrent Fetal Loss in Women Without Autoimmune Disease: A Metaanalysis Lupus anticoagulant and late recurrent fetal loss. LUCIE OPATRNY, 2006
Gebelikte Antifosfolipid Antikor Sendromu Laboratuar Kriterleri Anti-Beta2-glikoprotein1 antikor: IgG ya da IgM, %>99 percentile En azindan 12 hafta arayla 2 defa olcum 2 pozitiflik lazim IgG ya da IgM icin Antikardiyolipin antikor: IgG, IgM izotip, (>40 GPL ya da >40 MPL, ya da %>99 percentile) En azindan 12 hafta arayla 2 defa olcum 2 pozitiflik lazim IgG ya da IgM icin Lupus antikoagulan; (+) ya da (-) En azindan 12 hafta arayla 2 defa olcum, International Society on Thrombosis and Hemostasis normlarina uygun 2 pozitiflik lazim Viard J et al. Association of anti beta 2 glycoprotein I antibodies with lupus type circulating anticoagulant and thrombosis in SLE. Am J Med 1992, 93,181-6 2006 APLS Criteria, J Thromb Hemost, 4: 295
Gebelikte Antifosfolipid Antikor Sendromu Tanisi APAS in laboratuar teshisi acisindan pozitif olmasi icin, LA, AGP, ve ACA tetkiki en az 12 hafta arayla tekrar edilmeli, ve de her iki defada da en azindan ya LA ya ACA ya da AGP pozitif sonuc vermelidir APAS olmayan hastalarda bazen bu AB lar bulunabilir, en az 12 hafta arayla testlerin tekrar edilme sebebi budur. Bu yolla yalanci pozitiflik minimum a indirgenmektedir Pierangeli S et al. Are immunoglobulins with lupus antocoagulant activity specific for phospholipids? Br J Hematol 1993; 85; 124-32
Gebelikte Antifosfolipid Antikor Sendromu Tanısı Kesin APAS tanisi en azindan 1 klinik kriter ve en azindan 1 laboratuar kriter bulunmasiyle gerceklesir Diger antikorlar bazen APAS ile birlikte bulunsa da kuvvetli korelasyon su anda mevcut degildir APAS teshisi icin laboratuar tetkikleri sadece klinik kriter bulgulari olan kisilere uygulanmalidir Trombofilier ile birlikte degerlendirmeye alinmalidir Branch D et al. Outcome of treated pregnancies in women with APLS; an update of the utah experience. Obstet Gynecol 1992,80, 614-20
Gebelikte Antifosfolipid Antikor Sendromu Tedavi Eger gebelikte APAS teshisi var ise, ama tromboz hikayesi yoksa proflaktik doz heparin ya da dusuk molekuler agirlikli heparin (LMW) ve de 81mg gunluk aspirin tedavisi uygundur. Bu tedavi postpartum 8 ci haftaya kadar devam etmelidir Eger APAS teshisi ve de tromboz hikayesi mevcut ise o zaman proflaktik doz antikoagulasyon tedavisi gebelik suresince ve de postpartum 8 ci haftaya kadar uygulanmasi onerilmektedir APAS una sahip kadinlar gebelik sonrasi reproduktif senelerinde estrojen ihtiva eden dogum kontrol yontemlerini kullanmamalidirlar Chamley L et al. Separation of lupus anticoagulant from anticardiolipin antibodies by ion exchange and gel filtration chromatography. Hemostasis 1991; 21; 25-9
Gebelik ve Postpartum Donemde Tedavi Tedavi amaci preterm dogum, dusuk, preeklampsi, plasental yetmezlik, trombozun onlenmesi icindir APAS (+), tromboz (-), proflaktik doz heparin ya da dusuk molekuler agirlikli heparin (LMW) ve de 81mg gunluk aspirin tedavisi dusuk riskini %50 azaltir LMW tedavisiyle gebelikte DVT/PE riski ortalama %75 azalmaktadir Yasuda M et al. Prospective studies of the association between anticardiolipin antibody and pregnancy outcome. Obstet Gynecol 1995, 86; 555-9
Genetik ve TGK Araştırması TGK araştırmasında ebeveynlere periferal karyotiplendirme Yapılmalıdır ASRM Committee Opinion 2012 Konsepsiyon ürünlerinde dengelenmemiş yapısal kromozomal anomali varsa yapılmalıdır Parental dengeli kromozomal bozukluklar TGK olan çiftlerin %2-5 Normal çiftlerde % 0.7 Dengeli resiprokal translokasyonlar Robertsonian translokasyonları RCOG, Scientific Advisory Committee, Guideline No. 17. 2011
Genetik nedenler-fetal abort materyali Anormal kromozomal yapıya sahip embriyoların yaklaşık %90 ı abort olur. En sık nedenler trizomi, monozomi ve poliploididir. Karyotip anomalileri fetal hafta arttıkça azalır 8-11. haftada %50 16-19. haftada %30 >20 haftada %6-12 45
Translocations A translocation is the transfer of genetic material from one chromosome to another Reciprocal translocations occur when two different chromosomes exchange segments. (46 chromosomes with two variants) Robertsonian translocations occur when two chromosomes fuse together, creating one chromosome that contains most of the original two. (45 chromosomes with one variant)
Preimplantasyon genetik tarama (PGS) Blastomer (D3) biyopsi FISH (21,18,16,13,x,y) Trophectoderm (Blastosist) biyopsi PCR Array CGH Next Generation Sequencing
Tiroid - TGK Tiroid disfonksiyonu Tedavi ediliyorsa (hipo-hipertiroidizm) TGK için risk faktörü değil TSH normal aralıkta ise rutin Tiroksin (T 4 ) ve Antitiroid antikor (Tiroid peroksidaz, tiroglobulin) bakılması yönünde yeterli kanıt yok Normal TSH üst sınırı? Eskiden <4.0-5.0 miu/l Günümüzde <2.5 miu/l
Diabet - TGK DM kontrol altında ise TGK için risk faktörü değil Kontrolsüz DM gebelik kaybı HbA1c
tekrarlayan gebelik kaybı-stres Tekrarlayan gebelik kaybı (TGK) olan hastaların %32 sinde depresyon ve anksiyete semptomları (+) Klock, S.C. Et al. Psychological distress among women with recurrent spontaneous abortion. Psychosomatics 1997. Stres konsepsiyon oranını ve gebelik kaybı riskini Louis, G.M.et al.. Stress reduces conception probabilities across the fertile window: evidence in support of relaxation. Fertil. Steril. 2011
Yatak istirahati Hekimlerin %96 sı istirahat öneriyor Ancak ---> tromboemboli riski ---> kas atrofisi ---> kilo kaybı ve maternal stres ---> çalışan kadın için işgücü ve para kaybı Çalışmalarda etkinliği kanıtlanamamıştır. 52
DEĞERLENDİRME Yararlı Testler 1. Karyotip analizi 2. Uterusun değerlendirilmesi 3. Antikardiolipin antikorları ve Lupus antikoagulan 4. Troid fonksiyonları Tartışmalı/Az Yararlı Testler 1. Ovarian rezerv 2. Koagulasyon testleri- Trombofililer 3. Diabet taraması-ogtt