METABOLİK SENDROM Doç. Dr. Şule Apikoğlu-Rabuş Marmara Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Klinik Eczacılık Anabilim Dalı Metabolik sendrom nedir? Kardiyometabolik hastalık olarak da bilinen metabolik sendrom, aterosklerotik kardiyovasküler hastalık gelişimini direkt olarak artırdığı ortaya konmuş, metabolik orijinli ve birbirleriyle ilişkili risk faktörlerinin bir arada bulunduğu kronik bir durumdur. Metabolik sendrom bileşenleri hazırlayıcı, temel ve yeni risk faktörlerinin bir kombinasyonundan oluşmaktadır (1-3). Hazırlayıcı risk faktörleri; obesite (özellkle abdominal obesite), yüksek plazma glukoz konsantrasyonu (insülin direnci, glukoz intoleransı), fiziksel hareketsizlik ve aterojenik diyeti kapsar. Temel risk faktörleri; sigara kullanımı, hipertansiyon, düşük HDL kolesterol ve yüksek LDL kolesterol düzeyleri ile erken kardiyovasküler hastalık aile öyküsü ve yaşlanmadan oluşmaktadır. Yeni risk faktörleri ise; yüksek trigliserid düzeyleri, artmış küçük-ldl partikül sayısı ile protrombotik ve proinflamatuvar durumları kapsar. Proinflamatuvar durum, bir akut faz reaktanı olan C-reaktif protein (CRP) de artışla karakterizedir. Proinflamatuvar durumun nedenlerinden biri obesitedir (adipoz doku inflamatuvar sitokinler salarak, CRP düzeylerinde artışa neden olur). Protrombotik durum ise artmış plazma plazminojen aktivatör inhibitörü-1 ve fibrinojen düzeyleri ile ilişkilidir (2). Günümüzde metabolik sendromun tek bir nedene bağlı olup olmadığı kesin değildir ve gelişiminin altta yatan çok sayıdaki risk faktörü ile hızlanabileceği görülmektedir. Bu hazırlayıcı risk faktörlerinden en önemlileri abdominal obesite ve insülin direncidir. Diğer ilişkili koşullar fiziksel hareketsizliği, yaşlanmayı, hormonal denge bozukluğunu ve genel veya etnik yatkınlığı kapsar. Metabolik sendromda en sık gözlenen risk faktörleri abdominal obesite (%53), hipertansiyon (%40) ve hiperglisemi (%39) dir (1,3). Prospektif popülasyon çalışmaları metabolik sendromlu hastalarda, metabolik sendromu bulunmayan hastalarla karşılaştırıldığında aterosklerotik kardiyovasküler hastalık nispi riskinde yaklaşık 2 katlık bir artış ve tip 2 diyabet gelişimi nispi riskinde ise yaklaşık 5 katlık bir artış ortaya koymaktadır. Bu bulgular metabolik sendromun hem aterosklerotik kardiyovasküler hastalık, hem de diyabet için nispeten yüksek bir uzun dönem risk oluşturduğunu göstermektedir. Ayrıca metabolik sendromlu bireylerin polikistik over sendromu, alkolik-olmayan yağlı karaciğer hastalığı, hiperlipidemi, safra taşları, astım, uyku apnesi ve bazı kanser türleri gibi diğer durumlara da daha yatkın oldukları görülmektedir (2). Metabolik sendrom kriterleri nelerdir? Metabolik sendrom klinik tanısı
Metabolik sendrom tanımı üzerinde ortak bir görüşe varmak ve hem klinisyenler hem de araştırmacılar için bir araç oluşturmak üzere 1998 yılında Dünya Sağlık Örgütü (World Health Organization [WHO] danışmanlığında bir dizi kriter önerilmiştir (4). Bunu takiben 2001 yılında Ulusal Kolesterol Eğitim Programı III. Erişkin Tedavi Paneli [National Cholesterol Education Program (NCEP) Adult Treatment Panel III (ATP III)] kendi tanımlamalarını formüle etmiştir (5). ATP III de bel çevresi, trigliseridler, HDL-kolesterol, kan basıncı ve açlık glukoz düzeyinden oluşan sık kullanılan klinik ölçümlere dayanan basit bir tanısal kriter seti tanımlanmış ve metabolik sendrom tanısı konabilmesi için bu beş ölçümden herhangi üçünde tanımlanmış bir anomali bulunması gerektiği bildirilmiştir. Daha sonra 2005 yılında Uluslararası Diyabet Federasyonu [International Diabetes Federation (IDF)] metabolik sendrom için dünya çapında kullanılabilecek konsensüs tanımını ortaya koymuştur (6). IDF nin klinik uygulamada kullanım için yeni metabolik sendrom tanımı Yeni IDF tanımına göre bir kişiye metabolik sendrom tanısı konabilmesi için o kişide öncelikle santral (abdominal) obesite bulunması gerekir. Bu, bel çevresi ölçümünün Avrupa kökenli erkeklerde 94 cm ve Avrupa kökenli kadınlarda 80 cm olması anlamına gelir. Doğu Akdeniz ve Orta Doğu (Araplar) popülasyonlarının daha özgül verilere ulaşılıncaya dek Avrupalılar için belirlenmiş bu değerleri kullanmaları önerilmektedir. Ayrıca abdominal obesiteye ek olarak aynı kişide aşağıdaki faktörlerden herhangi ikisinin daha bulunması gerekir: o Yüksek trigliserid düzeyi: 150 mg/dl; [veya bu durumun tedavisi için ilaç kullanıyor olmak]. o Düşük HDL-kolesterolü: <40 mg/dl (erkeklerde) ve <50 mg/dl (kadınlarda); [veya bu durumun tedavisi için ilaç kullanıyor olmak]. o Yüksek kan basıncı: sistolik KB 130 mmhg veya diyastolik KB 85 mmhg; [veya daha önceden tanısı konmuş hipertansiyonun tedavisi için ilaç kullanıyor olmak]. o Yüksek açlık plazma glukozu: 100 mg/dl; [veya daha önceden tip 2 diyabet tanısı konmuş olması]. Metabolik sendromun karmaşık ve tam olarak aydınlanamamış patogenezine rağmen abdominal obesite ve insülin direnci önemli nedensel faktörler olarak tanımlanmaktadır (7,8). Bel çevresi ölçümüyle kolayca saptanabilen abdominal obesite, insülin direnci de dahil olmak üzere metabolik sendromun diğer bileşenlerinin her biriyle bağımsız olarak ilişkilidir (8,9) ve IDF nin yeni metabolik sendrom tanımında bir gereklilik olarak karşımıza çıkmaktadır. Günlük uygulamada rutin ölçümü çok güç olan insülin direnci ise tanım için bir gereklilik değildir. Aterojenik dislipidemi, her biri tek başına aterojenik olan yüksek Apo B ve küçük yoğun LDL partikülleri ile birlikte yüksek trigliserid ve düşük HDL-kolesterol düzeylerinin bir bileşimini tanımlar (10). Bu durum hem tip 2 diyabetlilerde hem de metabolik sendromlularda sıklıkla gözlenir. Yüksek trigliserid ve düşük HDL-kolesterol düzeyleri tip 2 diyabet varlığından bağımsız olarak, insülin direncinde sık gözlenen durumlardır (11) ve her ikisi de koroner arter hastalığı için risk faktörleridir. Metabolik sendrom tedavi önerileri nelerdir? Hastaya metabolik sendrom tanısı konduktan sonra, durum kardiyovasküler riski ve tip 2 diyabet riskini azaltmaya yönelik şekilde tedavi edilmelidir. Metabolik sendrom tedavisinin birincil amacı kardiyovasküler hastalık gelişimini önlemek veya geciktirmek amacıyla, hazırlayıcı ve temel risk faktörlerinin hafifletilmesi veya değiştirilmesidir (1,3,12).
Birincil tedavi girişimi: IDF, metabolik sendromun öncelikli tedavisinin sağlıklı yaşam tarzının sağlanması ve benimsetilmesi olduğunu önerir. Bu şunları kapsamaktadır: İlk yıl içinde vücut ağırlığında %5-10 luk azalma sağlayacak şekilde, orta düzeyde kalori kısıtlaması. Fiziksel aktivitede orta düzeyde artış. Diyet bileşeninde değişim. Diyabet önleme çalışmalarının sonuçları, az miktardaki kilo kaybının glukoz-intoleransı bulunan, genellikle obez, yüksek-riskli hastalarda tip 2 diyabete ilerlemeyi önleme veya en azından birkaç yıl geciktirme bakımından anlamlı klinik yarar sağladığını ortaya koymuştur (13,14). İkincil tedavi girişimi: Yaşam tarzı değişikliklerinin yetersiz kaldığı kişilerde ve kardiyovasküler bakımdan yüksek riskli oldukları kabul edilen hastalarda metabolik sendrom tedavisi için farmakolojik girişim başlanması gerekebilir. Metabolik sendromun tüm bileşenlerini ve böylece uzun dönem metabolik ve kardiyovasküler sonuçları iyileştirebilecek bir ilaca gereksinim duyulmakla beraber, bunu gerçekleştirebilecek tek bir ajan bulunmamaktadır. Günümüzde metabolik sendromun her bir bileşeni tek başına tedavi edilebilmektedir. Amaç tek bir bileşenle ilişkili bireysel riski azaltarak, kardiyovasküler ve diyabet riski üzerine kapsamlı etkiyi azaltmaya çalışmaktır. Metabolik sendrom bileşenleri için tedavi önerileri: 1. Aterojenik dislipidemi - Birincil tedavi hedefi o Trigliserid düzeyinin düşürülmesi. o HDL-kolesterol düzeyinin yükseltilmesi. o LDL-kolesterol düzeyinin düşürülmesi. - Seçenekler: o Fibratlar [peroksizom proliferatör-ile aktive edilen reseptör-α (PPAR-α) agonistleri]: aterojenik dislipideminin tüm bileşenlerini iyileştirdikleri ve metabolik sendromlu hastalarda kardiyovasküler hastalık riskini azalttıkları görülmektedir (11). o Statinler: tüm Apo B-içeren lipoproteinlerin konsantrasyonlarını düşürerek, LDLkolesterol hedeflerine ulaşılmasına yardım ederler. o Fibratlar, statinlerle kombine halde kullanılabilirler; ancak, yan etki insidansında artış gözlenebilir. o Statinlere ek olarak niasin, omega-3 yağ asitleri ve kolesterol absorbsiyon inhibitörü ezetimib de kullanılabilir. 2. Yüksek kan basıncı: o Hipertansiyon ( 140/ 90 mmhg) tedavi edilmelidir. o Tip 2 diyabet tanısı konmuş hastalarda, antihipertansif tedaviye kan basıncı 130/ 80 mmhg olduğunda başlanmalıdır.
- Seçenekler: o Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri ve anjiyotensin reseptör blokörleri yararlı ilaçlardır. Bazı klinik çalışmalar (tümü değil) diyabetik hastalarda diğer ilaçlardan daha avantajlı olduklarını önermektedirler. o Ancak, klinik çalışmaların büyük bir çoğunluğu antihipertansif ilaçlarla elde edilen yararın büyük çoğunluğunun tek bir ilaç çeşidine bağlı kalınmaksızın kan basıncı düşürülmesine bağlı olduğunu ortaya koymaktadır. o Eşzamanlı metabolik sendromu olan hipertansif hastalar için önerilebilecek her hangi özel bir ilaç bulunmamaktadır. 3. İnsülin direnci ve hiperglisemi o İnsülin direncini azaltan ilaçların tip 2 diyabet gelişimini geciktirebileceği ve böylece metabolik sendromlu hastalarda kardiyovasküler riski azaltabileceği yönünde öneriler bulunmaktadır. Diabetes Prevention Program (DPP) da prediyabetik hastalarda metformin uygulamasının diyabet gelişimini önlediği veya geciktirdiği gösterilmiştir (15). o Son tiazolidindion çalışmaları da bozulmuş glukoz toleransı ve insülin direnci bulunan hastalarda tip 2 diyabet gelişiminin önlenmesi ve geciktirilmesinde etkinlik ortaya koymuşlardır (16,17). o Benzer şekilde diğer çalışmalarda da akarboz ve orlistat ın bozulmuş glukoz toleransında tip 2 diyabet gelişiminin geciktirilmesi için kullanılabileceği gösterilmiştir (18,19). o Metabolik sendromlu, bozulmuş glukoz toleranslı veya diyabetik hastalarda mevcut tiazolidindionların kardiyovasküler riski azaltabileceklerine yönelik henüz yeterli veri bulunmamaktadır. Hem PPAR-alfa hem de PPAR-gama reseptörleri ile etkileşen yeni nesil PPAR agonistleri ile hem olumlu lipid hem de olumlu glisemik etkiler beklenmektedir. Diğer taraftan inkretin mimetikleri, dipeptidil peptidaz IV inhibitörleri, protein tirozin fosfataz 1B inhibitörleri ve endokannabinoid reseptörü bloke edici ajanlar metabolik sendromun gelecekteki potansiyel tedavileri olarak karşımıza çıkmaktadırlar. Metabolik sendrom tedavisinde eczacının rolü nedir? Eczacılar kolay ulaşılabilirlikleri nedeniyle, metabolik sendromlu hastalara bakım sağlamada ideal sağlık bakım çalışanlarıdır. Kardiyometabolik hastalıkta eczacının rolü ve hasta bakımına olumlu etkisi literatürdeki çeşitli çalışmalarla ortaya konmuştur (20-22). Eczacılar, hastanın kardiyometabolik riskini değerlendirebilir, toplumu metabolik sendrom risk faktörleri konusunda bilgilendirebilir ve yaşam-tarzı değişikliklerine engel olan etkenleri belirleyebilirler. Eczacılar hastalara ilaçlara (Tablo 1) ve yaşam-tarzı değişikliklerine (Tablo 2) uyum konusunda, glukoz ve kan basıncı izlemi konusunda yardımcı olabilir, hasta eğitimi verebilirler. Tablo 1. Hasta Uyuncunu Artırma Yöntemleri o İlaç rejimini mümkün olduğunca basit tutmaya çalışın; mümkünse kombinasyon ürünleri kullanın. o Hastaya ilaçlarıyla ilgili olarak açık ve anlaşılır talimatlar verin. o Hastayla her karşılaşmanızda ilaç uyuncunu sorun. o Tedavi hedeflerine ulaşmayan hastaları belirleyin ve uygun şekilde girişimde bulunun. o Randevularını unutan hastaları arayın. o Hastaları öz-izlemle kendi bakımlarına dahil edin.
o Hastaları aile ve arkadaşlarının desteğini sağlama yönünde cesaretlendirin. Tablo 2. Hastalar için Metabolik Sendrom Öz-Bakım İlkeleri o Beslenmeyle ilgili değişikliklerin, fiziksel aktivite, kilo kontrolü, sigaranın bırakılması ve alkol tüketiminin sınırlandırılmasının yer aldığı kapsamlı bir iyileşme planı geliştirin. o Planın geliştirilmesine yardımcı olmak üzere ulaşılabilir kaynakları kullanın (eczacı, doktor, hemşire). o Özgül, ölçülebilir ve ulaşılabilir hedefler koyun. Hedefleri aileniz, arkadaşınız veya doktorunuzla görüşün ve onların size destek olmalarını sağlayın. Hedeflere ulaşmada bir zamanlama yapın. Hedefe doğru kaydettiğiniz ilerlemeleri diğerleri ile paylaşın. o Uygun öz-bakımın önündeki engelleri belirleyin ve bunları değiştirmek için yardım isteyin. o Spor salonuna veya yürüyüş grubuna devam etme veya diyet programı gibi grup etkinliklerine katılın. o İlaç rejimlerine doktorunuz tarafından önerilmiş olduğu şekilde uyun. o Kullanmakta olduğunuz tüm reçeteli ve reçetesiz ilaçlarla ilgili (ilaçların adı, dozu, kullanım sıklığı ve endikasyonlarının bildirildiği) güncel bir kayıt tutun (Bu konuda hastanın eczacı tarafından cesaretlendirilmesi gerekebilir). o Kan basıncı, kan glukozu ve kilonuzu ölçün/izleyin. o Gerekirse cihazların doğru kullanımı konusunda yardım alın. o Kan basıncı ve/veya kan glukozu hedeflerinizi bilin. o Tüm tıbbi randevularınıza zamanında gidin. o Aklınızdaki belirsizliklerle ilgili sağlık çalışanlarına sorular sorun. Kaynaklar: 1.National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report. Circulation. 2002;106(25):3143 3421. 2.Grundy SM, Brewer HB Jr, Cleeman JI, et al. Definition of metabolic syndrome: report of the National Heart, Lung, and Blood Institute/American Heart Association conference on scientific issues related to definition. Circulation. 2004;109:433 438. 3.Grundy SM, Cleeman JI, Daniels SR, et al; American Heart Association; National Heart, Lung, and Blood Institute. Diagnosis and management of the metabolic syndrome: an American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute scientific statement. Circulation. 2005;112(17):2735 2752. 4.Alberti KG, Zimmet PZ. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part 1: diagnosis and classification of diabetes mellitus provisional report of a WHO consultation. Diabet Med 1998;15:539-53. 5.Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, And Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001;285(19):2486-97.
6.The IDF consensus Worldwide definition of the metabolic syndrome. Vol 2005, International Diabetes Federation, 2005 7.Anderson PJ, Critchley JAJH, Chan JCN et al. Factor analysis of the metabolic syndrome: obesity vs insulin resistance as the central abnormality. International Journal of Obesity 2001;25:1782 8.Carr DB, Utzschneider KM, Hull RL et al. Intra-abdominal fat is a major determinant of the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III criteria for the metabolic syndrome. Diabetes 2004;53(8):2087-94 9.Pouliot MC, Després JP, Lemieux S et al. Waist circumference and abdominal sagittal diameter: best simple anthropometric indexes of abdominal visceral adipose tissue accumulation and related cardiovascular risk in men and women. Am J Cardiol 1994;73:460-8 10.Brunzell JD, Ayyobi AF. Dyslipidemia in the metabolic syndrome and type 2 diabetes mellitus. Am J Med 2003 Dec 8;115 Suppl 8A:24S-28S 11.Robins SJ, Rubins HB, Faas FH et al. Insulin resistance and cardiovascular events with low HDL cholesterol. The Veterans Affairs HDL Intervention Trial (VA-HIT). Diabetes Care 2003;26(5):1513-7 12.Deen D. Metabolic syndrome: time for action. Am Fam Physician. 2004;69(12):2875 2882. 13.Lindström J, Louheranta A, Mannelin M. The Finnish Diabetes Prevention Study (DPS): Lifestyle intervention and 3-year results on diet and physical activity. Diabetes Care 2003;26:3230-6. 14Tuomilehto J, Lindström J, Eriksson JG et al. Prevention of Type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. NEJM 2001;344:1343-50 15.Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE et al. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. NEJM 2002;346(6):393-403 16.Buchanan TA, Xiang AH, Peters RK et al. Preservation of pancreatic beta-cell function and prevention of type 2 diabetes by pharmacological treatment of insulin resistance in high-risk Hispanic women. Diabetes 2002;51:2796-803 17.Durbin RJ. Thiazolidinedione therapy in the prevention/delay of type 2 diabetes in patients with impaired glucose tolerance and insulin resistance. Diabetes, Obesity and Metabolism 2004;6:280-5 18.Chiasson JL, Josse RG, Gomis R et al. STOP-NIDDM Trial Research Group. Acarbose treatment and the risk of cardiovascular disease and hypertension in patients with impaired glucose tolerance: the STOP-NIDDM trial. JAMA 2003 Jul 23;290(4):486-94. 19.Torgerson JS, Hauptman J, Boldrin MN et al. XENical in the Prevention of Diabetes in Obese Subjects (XENDOS) Study. A randomized study of orlistat as an adjunct to lifestyle changes for the prevention of type 2 diabetes in obese patients. Diabetes Care 2004;27:155-61. 20.Cranor CW, Bunting BA, Christensen DB. The Asheville Project: Long-term clinical and economic outcomes of a community pharmacy diabetes care program. J Am Pharm Assoc. 2003;4392):173 184. 21.Brooks AD, Rihani RS, Derus CL. Pharmacist membership in a medical group's diabetes health management program. Am J Health Syst Pharm. 2007;64(6):617 621. 22.Olenak JL, Calpin M. Establishing a cardiovascular health and wellness program in a community pharmacy: screening for metabolic syndrome. J Am Pharm Assoc (2003). 2010;5091):32 36.