Diyabetik dislipidemi tedavisinde yenilikler

Transkript

1 Diyabetik dislipidemi tedavisinde yenilikler Dr. Alper Sönmez Gülhane Askeri Tıp Fakültesi Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı

2 İçerik.. Diyabetik dislipidemi hakkında bir iki söz Nedir? Nasıl gelişir? Önemli midir? Tedavi edilmeli midir? Güncel tedavi önerileri Yeni tedavi seçenekleri

3 Diyabetik (Aterojenik) dislipidemi nedir? Tanım Lipoproteinlerin sayısı, kompozisyonu ve işlevindeki bir dizi bozukluk Aterojenik Metabolik Triad İnsulin Direnci Trigliserid ApoB Küçük yoğun LDL AKB Glukoz Protrombotik Proinflamatuvar HDL Apo A ApoB Küçük yoğun LDL

4 İnsulin direnci: LPL, HSL Diyabetik dislipidemi nasıl gelişir? Yağ doku: Lipoliz Karaciğer: VLDL üretimi Perifer: Lipoproteinlerden EKSOJEN TG YOL ENDOJEN YOL TG, Diyetteki (VLDL,IDL), Küçük lipidler yoğun LDL, HDL KARACİĞER LDL Reseptörü Artık Reseptörü B100 LDL E B48 Şilomikro n C2 LPL B48 E Şilomikron artığı B100 E VLDL C2 B10 0 LPL E CETP VLDL artığı (IDL)

5 Diyabetik dislipidemi önemli mi? Kardiyovasküler Hastalıklar (KVH) mortalitenin en önemli nedeni.. KVH (%40) 65 yaş üzeri diyabet hastalarının ölüm nedenleri %70 KVH %15 İnme TG, HDL Tip 2 DM lerin en az yarısı Prediyabetik dönemde de var WHO fact sheet No 310, Updated in 2014

6 Diyabetik dislipidemiyi nasıl tanırız? LDL düzeyi yanıltır.. Daha güvenilir belirteçler Apo B düzeyi Non-HDL kolesterol = Total-Kol HDL Kol TG/HDL oranı

7 Diyabetik dislipidemi tedavi edilmeli mi? CTT Collaborators, Lancet :

8 Nasıl tedavi edeceğiz? İnsulin direncinin önlenmesi İyi glisemik kontrol Egzersiz alışkanlığı Her gün 30dk aerobik egzersiz 150dk/hafta Sağlıklı beslenme Düşük glisemik indeks Lif alımı Doymuş/Trans yağ Ağırlık kontrolü İlaç tedavisi Statinler Ezetimib Fibratlar Niasin Omega 3 YA

9 İlaç tedavisi kime? nasıl? IAS position paper 2014 ACC/AHA 2006,2014 NICE 2014 Canadian guidelines 2013 AACE 2012 ESC/EAS 2007,2011 ATP III, 2001, 2004

10 İlaç tedavisi kime? nasıl? Kime önerilmez < 40yaş Hiç bir risk faktörü olmayan LDL < 100mg/dl Sigara yok BKI < 25kg/m 2 Ailede erken KVO yok HT yok ESC/EAS Rehberi 2011 ACC/AHA 2015 ADA Diyabet tedavi Standartları 2016 TEMD, TKD kılavuzları Türkiye Diyabet Vakfı Diyabet Tanı ve Tedavi Rehberi 2016 Geri kalan herkese statin tedavisi Güçlü dozda (LDL-K %50) KVH, KBH Orta güçlü dozda (LDL-K %20-30) Diğer durumlarda İlk hedef LDL-Kol < 100mg/dl < 70mg/dl (Çok yüksek risk) İkinci hedef Non HDL -Kol < 130mg/dl < 100mg/dl (Çok yüksek risk)

11 Statinler KV riski tamamen azaltmıyor.. Statinlere olası kombinasyonlar Ezetimib Statin intoleransı Statinlerle hedefe ulaşamama Fibratlar Yüksek TG (>200mg/dl) Düşük HDL (<35mg(dl) Omega 3 YA Niasin Yan etkiler nedeniyle önerilmez Statinler ve rezidüel risk Cardiovasc Diabetol. 2012;11:

12 Yeni tedavi seçenekleri LDL kolesterolü düşürmek Preprotein convertase subtilisin kexin-9 (PCSK9) inhibitörleri Bempedoic acid (ETC-1002) Mikrozomal Transfer Protein İnhibitörleri ApoB antisense oligonukleotidler Skualen Sentaz inhibitörleri Tiroid Hormon Mimetikleri HDL kolesterolü yükseltmek Kolesterol ester transfer protein (CETP) inhibitörleri (PPAR) alfa-gama agonistleri HDL içeriğindeki protein ve peptitler Trigliserid düşürmek ApoCIII antisens oligonükleotidler

13 Preprotein convertase subtilisin kexin-9 (PCSK9) inhibitörleri Etki mekanizması LDL Reseptörü PCSK9 PCSK9 inhibitörü PCSK9 LDL Reseptörü LDL-K Lizozom LDL-Reseptör yıkımı LDL Reseptör geri dönüşümü LDL-K alımı Lizozom

14 Preprotein convertase subtilisin kexin-9 (PCSK9) inhibitörleri Etken maddeler.. Evolocumab Alirocumab FDA ve EMA onayı Faz I,II,III LDL Kol Potent Statinler PCSK9 inh %40-60 Statin+PCSK9 inh İlave %35-70 TG, HDL Kol Lp(a) J Clin Lipidol. 2015;9(2):

15 Diyabetik dislipidemide PCSK9 inhibitörleri

16 Diyabetik dislipidemide PCSK9 inhibitörleri LDL-K Non-HDL TG HDL-K

17 Diyabetik dislipidemide PCSK9 inhibitörleri Sorunlar Kardiyovasküler yarar? Uzun süreli takip verileri yok KV olay/ölümleri önlüyor mu? Maliyet Statinler 200$ PCSK9 inh $ Emniyet Pankreas PCSK9 inhibisyonu uzun dönemde sorun yaratır mı? PCSK9 inhibitörleri perspektif Yakın gelecekte Türkiye de kullanıma girecekler Öncelikli kullanım alanları Statinlerle LDL düzeyleri düşürülemeyen Ailesel Hiperkolesterolemi (AH) Statin intoleransı olan yüksek KV riskli hastalar

18 Bempedoik Asit (ETC-1002) Atherosclerosis. 2014;237(2):

19 Bempedoik Asit (ETC-1002) Etkinlik LDL-Kol %30-40 Non-HDL Kol %30-40 ApoB TG Nötr HDL Nötr HscRP %30-40 Avantajlar Oral Tek doz Çok iyi tolerans Antiinflamatuvar etki Dezavantaj Kardiyovasküler sonuçlar bilinmiyor Faz III halen sürüyor

20 Mikrozomal Transfer Protein İnhibitörleri Etki Mekanizması Lomitapid Oral tb 5,10,20mg 1x1 FDA onayı Homozigot AH (HoAH) Aralık 2012 Statin + Aferez tedavisine ilave edilirler Arch Turk Soc Cardiol 2014;42 Supl 2:47-55

21 Mikrozomal Transfer Protein İnhibitörleri Etkinlik Arch Turk Soc Cardiol 2014;42 Supl 2:47-55 Sorunlar GIS intolerans KC enzim yüksekliği Maliyet Yıllık 250bin $ Perspektif HoAH dışında kullanımı zor Belki Statinlerle LDL düzeyleri Heterozigot AH Maliyet azalırsa yaygınlaşabilir

22 ApoB antisense oligonükleotidler Etki mekanizması Mipomersen 200mg haftalık Cilt altı Enjeksiyon Arch Turk Soc Cardiol 2014;42 Supl 2:47-55 FDA onayı Homozigot Ailesel Hiperkolesterolemi (HoAH) Ocak 2013 Maksimal Statin + diyet tedavisine ilave edilirler

23 ApoB antisense oligonükleotidler Etkinlik LDL-K %36 Apo B %36 Lp(a) %33 Olguların %50 sinde LDL-K <70 mg/dl düzeyine çekilmis Yan Etkiler Enjeksyon bölgesi reaksiyonu Grip benzeri yan etkiler KC enzim yüksekliği KC yağlanma Arch Turk Soc Cardiol 2014;42 Supl 2:47-55

24 Skualen Sentaz inhibitörleri Avantaj Ubikinon ve Koenzim Q sentezini etkilemez Statine bağlı kas ağrılarının olası nedeni Dezavantaj Hepatotoksisite The Review of Diabetic Studies 205;10, 2013

25 Tiroid Hormon Mimetikleri Etki mekanizması Tam olarak bilinmiyor LDLR aracılı olabilir Selektif Tiroid B reseptör agonistleri Eprotirome Sobetirome T-0681 MGL-3196 (Faz III) Etkinlik LDL-K Apo B Lp(a) TG Yan etki %5-30 Hiperkoagulabilite Hepatotoksisite

26 Bitirirken.. Diyabetik dislipidemi çok önemli bir KVH riskidir Tanısında LDL Kol düzeyleri yanıltıcıdır Non-HDL Kol, TG/HDL oranı, ApoB Tedavide ilk ajan statinlerdir LDL hedefte mi? (<70/<100mg/dl) Non HDL hedefte mi? (<100/<130mg/dl) Güncel seçenekler Ezetimib, Fibrat, Omega 3 Gelecek tedaviler PCSK9, Bempedoik asit,..

27 Küçük hanımlar, küçük beyler; Siz hepiniz, geleceğin bir gülü, yıldızı ve ikbal ışığısınız. Memleketi asıl ışığa boğacak olan sizsiniz. Kendinizin ne kadar önemli, değerli olduğunuzu düşünerek ona göre çalışınız. Sizlerden çok şey bekliyoruz.. İçinizdeki çocuğu kaybetmemeniz dileğiyle..

28 İlaç tedavisi kime? nasıl? Statin tedavisi Tip 2 DM Tip 2 DM ve birisi varsa İlk Hedef LDL-K < 100mg/dl İkinci Hedef Non HDL-K < 130mg/dl Apo B < 100mg/dl KVH veya KVH veya yaş > 40 ve Risk faktörleri (Sigara, HT, ailede erken KVO, obezite) Hedef organ hasarı İlk Hedef LDL-K< 70mg/dl İkinci Hedef Non HDL-K < 100mg/dl Apo B < 80mg/dl