PREMATÜR OVARYEN YETMEZLİK (POY) [(Premature ovarian failure/insufficiency POF/I)] DR.ALTAY GEZER İSTANBUL ÜNİVERSİTESİ CERRAHPAŞA TIP FAKÜLTESİ KADIN HASTALIKLARI ve DOĞUM ANABİLİM DALI
Ovaryum Fizyolojisi Östradiol en potent doğal insan östrojenidir (Östron, Östriol) Doğurganlık çağında östradiolün temel kaynağı her siklusta gelişen dominant Graafian folliküldür Graafian folliküller, herbiri oositleri içeren primordial folliküllerden gelişirler Primordial follikül sayısı sürekli azalma eğilimindedir İntrauterin 20 haftada 6-7 milyon Doğumda 1-2 milyon Pübertede 300 bin Tüm doğurganlık çağında 400-500 ü ovulasyona gider Menopoz, primordial folliküllerin tükenmesi sonucu menstruasyonun kesilmesidir Ortalama menopoz yaşı 50±4 dır 40 yaş altı menopozun gerçekleşmesi prematür (erken) olarak tanımlanır
Prematür over yetmezliği Prematür (erken)menopoz Primer ovaryen yetmezlik Terminoloji ilk kez 1942 de Fuller Albright tarafından kullanılmıştır Genel olarak, kırk yaşından genç kadınlarda amenore (primer veya sekonder), hipergonadotropizm ve hipoöstrojenizm triadı ile tanımlanır Tanı konulmasının ardından ovulasyon ve hatta gebelik gerçekleşebileceği artık anlaşılmıştır
Prematür over yetmezliği Tanı için kesin kriterler henüz tam olarak belirlenmemiştir. En az dört ay süren amenore ve menopozal gonadotropin seviyeleri birlikteliğinin iki veya daha fazla kez belirlenmesi Sporadik ya da sendomun bir parçası olarak ortaya çıkabilir % 10-15 olguda aile öyküsü Olguların % 90 ının nedeni net olarak ortaya konulamaktadır
Oluşma Mekanizması Follikülerin işlev bozukluğu FSH ve LH reseptör işlevinde sinyal bozukluğu G proteini mutasyonu Enzim bozukluğu Ovaryen otoimmunite Follikülerin tükenmesi Yetersiz başlangış follikül miktarı Folliküllerin tükenmesinin hızlanması Çevresel toksinlerin etkisiyle follikül kaybı
Prevalansı-İnsidansı 40 yaş altı kadınların % 1-3 ünde izlenmektedir Üreme çağındaki kadınların % 0.3 ünde ABD de yaklaşık 200.000 kadında Görülme Sıklığı 20 yaş altı 1/10.000 30 yaş altı 1/1.000 35 yaş altı 1/250 40 yaş altı 1/100
Klinik Özellikler Amenore(Hipergonadotropik) Primer amenore olgularında % 10-28 Sekonder amenore olgularında % 4-8 Oligomenore olgularında % 50 Hipoöstrojenizm İnfertilite Ovulasyon : % 15-50 Spontan gebelik : % 5-10
Klinik Spektrum Özellik Primer Amenore Sekonder Amenore % % Östrojen Eksikliği Semptomları 20 85 Tam olmayan Seksüel Gelişim 90 8 Karyotip Anomalileri 55 13 İmmün Anomaliler 20 20 Azalmış Spinal Kemik Dansitesi (+) 50 60 Progestinle İndüklenen Çekilme 20 50 Kanaması Tanı Öncesinde Gebelik 0 35 Tanı sonrasında Ovulasyon Kanıtı 0 25 Tanı Sonrasında Gebelik 0 8
Etyoloji ve Sıklık İdyopatik % 47 Genetik % 25 İmmunolojik % 17 Çevresel (KT,RT,Enfeksiyon) % 11
Etyoloji X Kromozomu ile İlgili Sitogenetik Anomaliler Bir X kromozomunun yapıca değişikliği veya eksikliği Xq27 de FMR1 gen mutasyonları (Vakaların % 6 sında frajil X) Trizomi X, mozaisizim ile birlikte veya olmadan Enzimatik Defektler Steroidojenik Enzim Defektleri 17α-hidroksilaz veya 17,20 liyaz eksikliği 20,22-desmolaz eksikliği Aromataz eksikliği Galaktozemi
Etyoloji Spesifik genlerde bilinen diğer genetik değişimler FSHR (FSH reseptörü) INHA (İnhibin alfa) FOXL2 (Blefarofimozis/pitosis/epikantus inversus sendromu ile ilişkili bir forkhead transkripsiyon faktörü) EIF2B (Santral sinir sistemi lökodistrofisi ve ovaryen yetmezlik ile ilişkili bir gen ailesi) BMP15 (Kemik morfogenetik proteini 15 geni) PMM2 (Fosfosmannomutaz geni) AIRE (Otoimmun poliendokrinopati-kandidiazis-ektodermal distrofi sendromu)
Etyoloji Defektif Gonadotropin Sekresyon ve Etkisi Reseptör veya postreseptör defektler FSH reseptör mutasyonları LH reseptör mutasyonları G- protein değişiklikleri Biyolojik olarak inaktif gonadotropinleri sekresyonu
Etyoloji Çevresel Etkiler Kemoterapötik ajanlar İyonize radyasyon Viral infeksiyon Cerrahi yaralanma veya çıkartılma Otoimmun Hastalıklar Diğer otoimmün hastalıklarla birlikte (Vakaların % 15-20 sinde; % 4 ünde steroidojenik hücre otoimmünitesi) İzole Konjenital Timik Aplazi ile birlikte İdiopatik
Tanı Kriterleri 4o yaş altı 4 aydır süregiden oligo/amenore En az bir ay arayla menopoz düzeyinde FSH değerleri Nelson, NEJM, 2009
POY Tanı/Tek Başına Uygulanan Testler NICE GUIDELINE;2015
POY Tanı/Test Kombinasyonları NICE GUIDELINE;2015
Tanı Öneriler POY tanısı konuluken, olgunun klinik öyküsü ve aile öyküsü dikkate alınmalıdır. Önceki medikal ve cerrahi tedaviler 40 yaş altı POY tanısı; Menopozal belirtiler, adet düzensizliği ya da yokluğu na eşlik eden; En az 4-6 hafta arayla bakılan iki yüksek FSH değeri ile konulabilir Tek bir kan testi ile POY tanısı konulmamalıdır POY tanısı için AMH değerleri rutin olarak kullanılmamalıdır POY tanısı ile ilgili kuşku varlığında, olgu üreme tıbbı ya da menopoz uzmanına refere edilmelidir.
POY Olasılığı olan Olguların Değerlendirilmesi Gebeliğin dışlanması Bazal serum prolaktin ve TSH nın ölçümü Progestin challenge test Bazal serum FSH ve estradiol ün en az iki kez ölçülmesi AMH düzeyi ölçümleri Primer amenoresi olan, otuz beş yaşımdan genç olan, ve çocukları olan kadınlarda karyotip analizi Dikkatli aile hikayesi FMR1 premutasyonlarının değerlendirilmesi İndirekt immünfloresans yöntemlerle adrenal antikorlar için test yapılması Tiroid stümüle eden immunoglobulinler
POY Uzun süreli sonuçları İnfertilite Psikolojik stress ve depresyon Cinsel aktivitede ve genel sağlık durumunda bozulma Otoimmun bozukluklar Osteoporoz İskemik kalp hastalığı RR 2,1 Mortalite riskinin artması (İKH, inme, kanser)
POY Birlikte görülen otoimmun bozukluklar Hipotiroidi % 8 Adrenal yetmezlik % 3,2 Tip 1 Diabetes mellitus % 2,5 Pernisiyöz anemi Hipoparatiroidi Miyestenia gravis Romatoid artrit Sistemik lupus eritematosus
POY Tedavi Yaklaşımları Hormon replasman tedavisi Transdermal ya da topikal E2+P (Mikronize) Kontrasepsiyon KOK RİA/Bariyer yöntemler Fertilite Fertilitenin korunması Oosit/over dokusu/ embriyo kriyopreservasyonu Donor oositle IVF KT öncesi GNRHa ile over supresyonu Psikososyal destek Psikiyatri konsültasyonu Destek grupları Tarama TSH,Kalsiyum, Kortizol düzeylerinin 6-12 ay ara ile kontrolü Kemik mineral densitesi ölçümü Adrenal antikorları varlığında adrenal rezervin belirlenmesi ve endokrinoloji konsültasyonu
POY Yönetimi ile ilgili Öneriler POY olduğu belirlenen olguya kontraendike olduğu belirlenmediği sürece, seks steroidleri ile replasman önerilmelidir (HRTya da KOK) POY olan olguya; Herhangi bir kontraendikasyon olmadığı sürece, en azından doğal menopoz yaşına gelinceye kadar hormonal bir tedavinin başlanarak sürdürülmesi gerektiği, Kardiyovasküler hastalık ve meme kanseri riskinin yaşla birlikte arttığı, ancak 40 yaş altında çok ender olduğu, HRT nin kan basıncını düşürmede KOK den daha etkili olduğu, HRT ve KOK, her ikisinin de kemik metabolizması üzerinde olumlu etkileri olduğu HRT nin bir kontrasepsiyon yöntemi olmadığı; açıklanmalıdır.
POY Yönetimi ile ilgili Öneriler HRT için kontraendikasyonları olan olgularda, kemik ve kalp metabolizmaları ile ilgili gerekli bilgilendirme yapılmalıdır. POY olgularını konu ile ilgili uzmanlaşmış kişilerle refere ederek, olguların fiziksel ve psikososyal sağlık sorunlarının daha iyi yönetilmesi sağlanabilir.
DİKKATİNİZ İÇİN TEŞEKKÜR EDERİM