AĞIR ZİNCİR HASTALIKLARINDA TANI VE TEDAVİ YAKLAŞIMLARI Prof. Dr. Ferit AVCU 1
Plazma Hücre Hastalıkları Multipl Miyelom Önemi Belirlenememiş Monoklonal Gamopati (MGUS) Yavaş Seyirli Multipl Miyelom (SMM) Amiloidoz Waldenstrom Makroglobulinemisi Soliter Plazmositom Plazma Hücreli Lösemi Ağır Zincir Hastalıkları 2
Ağır Zincir Hastalığı Nadir hastalıklar Neoplastik hücreler yalnız tek tip bir immunglobulin ağır zincir (, veya ) salgılarlar Bu zincirler genellikle tam değildir Alfa Ağır Zincir Hastalığı Gama Ağır Zincir Hastalığı Mü Ağır Zincir Hastalığı 3
Plazma hücrelerince üretilen monoklonal proteinler IgG %52 IgA %21 IgD %2 IgE <%0.01 IgM(Waldenstrom) %12 Hafif zincir %11 Ağır zincir <%1 2 veya daha fazla %0.5 Hiçbiri %1 4
Ağır Zincir Hastalarının en önemli özelliği; Sekrete edilen izole ağır zincir yoğun olmadığı için ancak immunfiksasyon ya da immunelektroforez yöntemi ile elde edilebilmesidir. 5
Ağır Zincir Hastaları lenfoplazmositoid lenfomalı olgular ile karışabilir!!! Lenfoplazmositoid lenfomalı olguların çoğunda serum ve idrar taraması sırasında Mü ya da Gama ağır zincir saptanabilir. Gama ve Mü ağır zincir sentezleyen MGUS olguları da rapor edilmiştir. 6
Alfa Ağır Zincir Hastalığı Hafif zincir olmaksızın ağır zincir moleküllerinin homojen artışı ile karakterizedir. Olguların çoğunda artan Alfa ağır zinciri normal yapıda iken, %25-50 sinde V H ve C H 1 domainde delesyon nedeni ile kısalmış Alfa ağır zinciri gözlenebilir. Alfa ağır zincir monomerik polipeptidinin alt biriminin moleküler ağırlığı 29000 ile 34000 arasında değişmektedir. DELESYON DELESYON 7
En yaygın form Alfa Ağır Zincir Hastalığı İlk 1968 yılında tanımlanmış Akdeniz lenfoması olarak da isimlendirilmekte Akdeniz bölgesi ve Kuzey Afrika da, özellikle Araplarda ve intestinal parazitlerle enfestasyonun yaygın olduğu yerlerde daha sıktır. 8
Kilo kaybı İshal, karın ağrısı Malabsorbsiyon Alfa-AZH da Bulgular GİS de başlangıçta benign lenfoproliferasyon İleri aşamada az differansiye malign lenfoma gelişimi İnce barsak barsak endoskopik incelemesi: mukoza kalınlaşması nodüler oluşumlar ülserler mozaik yapı görünümü submukozal infiltrasyon 9
Alfa-AZH da Bulgular Barsak parazitleri varlığı Bakteri florasında aşırı artış Steatore (bazı olgularda) Anemi Vitamin eksikliği Hipogamaglobinemi 10
Alfa-AZH da Histolojik Bulgular Erken dönemde intestinal lenfoplazmositik infiltrasyon Morfolojik özellikleri bir MALT lenfomanın morfolojik özelliklerine benzer tarzdadır lenfoepitelyal lezyonlar sentrosit benzeri hücreler plazma hücre farklılaşmaları İleri aşamada diffüz büyük B hücreli lenfomaya kadar değişik özellikte olabilir 11
Alfa-AZH da Tanı % 50 olgu normal serum protein elektroforezine sahip, % 50 olgu Alfa 2 den Beta globin bölgesine kadar uzanan geniş bir band içerebilir. %50 Normal %50 α-azh α-azh 12
Alfa-AZH da Nefelometrik Testler Serum immunglobulin seviyeleri tayini (tanıda yetersiz) Serum immunelektroforez Roket immonoseleksiyon assay İdrarda α-ağır zincir tayini (Eser-az miktarda saptanabilir) 13
Alfa-AZH da Tedavi Alfa-AZH tedavisinde randomize çalışma yoktur. Erken evrede standart kabul edilen tedavi: antibiyotik metranidazol, tetrasiklin (2X500mg, en az altı ay) Ampisilin Antibiyotik+steroid (prednizolon/prednizon: 1mg/kg) Helikobakter Pylori tedavisi İki hasta; H. Pylori eradikasyon tedavisi ile tam remisyon Dutta U, et al: Regression of immunoproliferative small intestinal disease after eradication of Helicobacter pylori. J Gastrointest Cancer. 2010 Sep;41(3):212-5. 14
α-azh tedavisine yanıt alınamayan olgularda; kemoterapi kombinasyonları Melfalan 10 mg/gün 1-7 (6 haftada bir)± Steroid veya Alfa-AZH da Tedavi Siklofosfamid100-200 mg/gün 1-5 ± Steroid abdominal radyoterapi Başarı oranı %64 15
Gama Ağır Zincir Hastalığı ( -AZH) Literatürde 130 civarında olgu bildirilmiş Ortalama yaş 60, yaşlı erkeklerde daha sık Serumda monoklonal bir protein varlığı Malign lenfomaya benzer bir başlangıç gösterir Ekstranodal marjinal zon lenfoma Küçük lenfositik lenfoma Lenfoplazmositik lenfoma KLL 16
Gama-AZH da Klinik Bulgular Lenfadenopati (%62) Hepatomegali (%58) Splenomegali (%59) Ateş Kilo kaybı Halsizlik Otoimmun hemolitik anemi ITP 17
Gama-AZH da Tanı Bazı olgularda bağ dokusu hastalıkları ile birlikte gözlenir; romatoid artrit, Sistemik lupus eritematozus, keratokonjoktivit sikka, vaskülit, myastenia gravis 18
Gama-AZH da Laboratuvar Bu hastaların gama ağır zincirinin C H 1 domaininde delesyon mevcuttur. DELESYON Protein elektroforezi bu nedenle değişkendir ve alfa-1 bölgesinde artış ile seyredebilir. 19
Gama-AZH da Laboratuvar Serum immunelektroforez Roket immunoseleksiyon assay
Kemik iliğinde; plazma hücreleri, Lenfositler, Gama-AZH da Laboratuvar plazmositoid lenfositlerde artış mevcut Seyrek olarak eozinofili eşlik eder Litik kemik lezyonları nadiren gözlenir Amiloid birikimi olabilir 21
Gama-AZH da Tedavi Kemoterapi kombinasyonları (COP, CHOP) İmmuno-kemoterapi Rituximab (375 mg/m 2,1.gün) + Fludarabin (40mg, 2-6.gün) Inoue D, et al: Successful Treatment of -Heavy-Chain Disease with Rituximab and Fludarabine. Acta Haematol 2012;128:139 143. Fludarabin (40mg, 1-5.gün) Yanai M, et al. Successful treatment of mu-heavy chain disease with fludarabine monophosphate: a case report. Int J Hematol. 2004 Feb;79(2):174-7. 2. Wahner-Roedler DL, et al: Gamma-heavy chain disease: review of 23 cases. Medicine (Baltimore) 2003; 82: 236 250. 9. Wahner-Roedler DL, Kyle RA: Heavy chain diseases. Best Pract Res Clin Haematol 2005; 18: 729 746. 13. Takano H, et al: Combination of rituximab and chemotherapy showing antitumor effect in gamma heavy chain disease 22 expressing cd20. Am J Hematol 2008; 83: 938 939.
Mü Ağır Zincir Hastalığı En nadir form Afrika nın parazitle enfekte bölgelerinde Kemik iliğinde plazmasitoid lenfoid hücreler KLL ye benzerlik gösterir (üçte birinde mü-azh ile birlikte KLL mevcuttur) 23
Mü Ağır Zincir Hastalığı Sıklıkla hepatosplenomegali saptanabilir. Lenfadenopati nadirdir. Kemik iliğinde plazmasitoid lenfoid hücreler gözlenir Olguların yarısı hipohamaglobulinemiktir İdrarda serbest monoklonal hafif zincir saptanabilir. 24
Mü Ağır Zincir Hastalığı Tüm olguların serumunda IgM artışı ve elektroforezde IgM piki vardır. Seyrek olarak litik kemik lezyonları ve osteoporoz saptanabilir. Plazma hücrelerinde vakuolizasyon görülebilir. Mü ağır zincir piki 25
Mü Ağır Zincir Hastalığında Tedavi Ortalama sürvi 2 yıl (1ay-25 yıl) Standart bir tedavi yoktur Semptomsuz olgular izlenebilir Semptomlu olgulara ise genellikle düşük dereceli lenfoproliferatif hastalık tedavisi verilir Tek ajan steroid ya da CHOP uygulanabilir 26
Mü Ağır Zincir Hastalığında Tedavi Bir olguda COP ile başarılı tedavi (COP: Siklofosfamid 1000 mg/m 2, 1.gün; vinkristin 2 mg, 1.gün, prednisolon 100 mg, 1 5. gün) H. Goldschmidt, R. Haas: A case of m heavy-chain disease associated with hyperglobulinemia, anemia, and a positive Coombs test. Ann Hematol (1998) 77:231 234 Fludarabin uygulanan ve remisyon sağlanan olgu raporu mevcuttur. Fludarabin 40 mg/gün (1-5); Toplam beş kür Yanai M, et al: Successful treatment of mu-heavy chain disease with fludarabine monophosphate: a case report. Int J Hematol. 2004 Feb;79(2):174-7. 27
28