Plazma Hücreli Lösemi. Prof.Dr.Ercüment Ovalı

Transkript

1 Plazma Hücreli Lösemi Prof.Dr.Ercüment Ovalı

2 Wladyslaw Antoni Gluzinski 1906 da 47 yaşında kemik ağrısı, kosta kırığı, idarda porteinöz birikim ve lokositoz ile başvuran bir hastada mevcut lokositozda plazma hücrelerinin %91 olması nedeniyle sorunu MM and leucaemia lymphatica plasmocellularis Wladyslaw Antoni Gluzinski Olarak tanımlamıştır Niels W.C.J. van de Donk, et al. doi: /blood

3 Primer Plazma Hücreli Lösemi(PPHL) Daha önce MM tanısı olmayan bir hastada a. Periferik beyaz küre sayısının %20 sinden fazlasının monoklonal plazma hücresi veya b. Total periferik monoklonal plazma hücre sayısının 2000 /µl den fazla olduğunun gösterilmesi ile konulur Niels W.C.J. van de Donk, et al. doi: /blood

4 PPHL Ayırıcı tanıda reaktif plazmositozis yapan durumlar gözden geçirilmelidir: Bakterial viral enfeksiyonlar, Otoimmün hastalıklar, Serum hastalığı, Ancak her üç durumda da plazma hücreleri poli klonaldir ve plazmasitoz PPHL oranlarına kadar yükselmez ve ek bulgulara sahip değildir.

5 PPHL Bu tablo / oranında izlenirken plazma hücre diskrezileri arasındaki oranı % arasındadır. PHL tüm lenfoid malignensilerin en kötü prognozu olan hastalığıdır ve standart kemoterapilerle sağ kalım 7 aydır Niels W.C.J. van de Donk, et al. doi: /blood

6 Sekonder Plazma hücreli lösemi(sphl) Son dönem MM tanısı olan bir hastada PPHL kriterlerinin sağlanması ile tanı alır Niels W.C.J. van de Donk, et al. doi: /blood

7 SPHL MM lı hastaların % 1-4 de gözlenir ve MM tanısından sonra ortalama ortaya çıkış zamanı 21 aydır. Ortalama sağ kalım ise tanı sonrası 1.3 aydır. Flavio Albarracin a, Rafael Fonseca.Blood Reviews 25 (2011) P. Musto et al. Critical Reviews in Oncology/Hematology 82 (2012)

8 PHL ve MM arasındaki klinik farklar PPHL daha genç yaşta izlenir, Ekstramedüller tutulumu daha sıktır, Pansitopeni, renal yetmezlik, hiperkalsemi, daha sık izlenir, Kemik iliği infiltrasyonu daha belirgin, neoplastik hücrelerin proliferatif aktiviteleri daha yüksek iken kemik lezyonları daha azdır, B2 mikrogolbülin ve LDH seviyeleri daha yüksektir. P. Musto et al. Critical Reviews in Oncology/Hematology 82 (2012)

9 PHL nin MM dan Biyolojik farklılıkları-1 MM ve PHL de CD38 ve CD138 ortadan kuvvetli pozitifliğe uzanan bir skala çizer. CD19 antijeni MM de ve PHL nin her ikisinde birden negatif iken CD20 ekspresyonu MM göre daha PCL sıktır(%30 a karşılık %50) MM den farklı olarak ayrıca C177, CD9, HLA-DR, CD11a, HLA 1, B2 mikroglobulin, CD40 ve CD56 negatiftir. Özellikle CD56 kemik iliği stromasına çapa yapan bir reseptör olup MM hücrelerinde pozitif iken PHL de negatif olması ayırıcı bir özelliktir. Lin P et al.am J Clin Pathol 2004;121: P. Musto et al. Critical Reviews in Oncology/Hematology 82 (2012)

10 PHL nin MM dan Biyolojik farklılıkları-2 PPHL lere MM da izlenen t(11:14) bu tabloda daha fazla izlenirken bu translokasyonun del17 ve del13(%78), del1, hypodiploidi gibi diğer sitogetik anomalilerle beraberliği sık izlenir. MYC rearrajmanı da gözlene bilmektedir. Ayrıca mono-allelik P53 delesyonu, NRAS, KRAS %50 vakada saptana bilmektedir. P. Musto et al. Critical Reviews in Oncology/Hematology 82 (2012) , Moria A. et al. Haematologica.2010; 95(5) )

11 PHL nin MM dan Biyolojik farklılıkları-3 Niels W.C.J. van de Donk, et al. doi: /blood

12 PPHL ve SPHL

13 PHL de risk faktörleri MM için geçerli tüm risk faktörleri PHL içinde geçerlidir: İleri yaş, performans skorunun düşüklüğü, Düşük albumin, yüksek beta2 mikroglobülin, LDH, Ca yanında plazma hücrelerinin S fazında olması Ancak 10 günlük tedavi sonrası periferik plazma hücrelerinin <%50 indirilememesi veya 4 haftada tümüyle yok edilememesi PHL için daha tipiktir. Niels W.C.J. van de Donk, et al. doi: /blood

14 PPHL nin Klasik tedavi sonuçları PPHL nin eski tedavi ajanları ile yapılan(tek veya multıble alkillleyici ajan+/- steroid veya VAD) retrospektif çalışmalarda cevap oranlarının %23 ile %67 (ortalama %43 ) arasında olduğu görülmektedir. Bu çalışmalarda toplam median sağ kalım ise 6-8 ay olarak rapor edilmektedir PPHL de cinsiyetin bir sağ kalım avantajı taşımadığı, Ancak «A Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER)» araştırmalarında 60 yaş altı hastalarda median sağ kalım 7 ay iken 60 yaş hastalarda bu sürenin 3 aya düştüğü görülmektedir. P. Musto et al. Critical Reviews in Oncology/Hematology 82 (2012) , Ramsingh G, et al Cancer 2009;115: ).

15 SPHL nin klasik tedavisi ve sonuçları Median toplam sağ kalım çok daha düşük olup 1.3 ay olarak rapor edilmektedir Ramsingh G, et al Cancer 2009;115: P. Musto et al. Critical Reviews in Oncology/Hematology 82 (2012) ,

16 PHL de Kök Hücre Nakli-1: 2000 li yıllardan sonra MM tedavisinde olan gelişmelerin yansıması MM kadar olmasa da PHL de de gözlenmektedir. PHL de toplam sağ kalıma olumlu etki eden tedavinin ilk olarak otolog transplant uygulamaları ile geldiği görülmektedir. Otolog transplant ortalama 6-8 ay olan median sağ kalımı tek başına 25.7 aya uzatabilmektedir. Drake MB, Haematologica. 2010:95(5):804-9.

17 PHL de Kök Hücre Nakli-2: 272 hastalık EBMT çalışmasında ve MM ile karşılaştırılmıştır. PHL li vakalarda daha yüksek oranda tam remisyon elde edilmesine rağmen toplam sağ kalımlarının(ts) MM dan daha düşük olduğu gözlemlenmiştir MM TS: 62.3 ay, PHL TS: 25.7 ay. Drake MB, et al. Haematologica2010;95:804 9.

18 PHL de Kök Hücre Nakli-3: GİMEMA çalışmasında. 17 hasta tekli otolog nakle, 4 hasta sıralı 2 otolog nakilden sonra bir allogeneik nakle ve 2 hastada direk allogeneik nakle alınmıştır. Bu çalışmada nakle alınan hastaların toplam sağ kalımları 38.1 ayken transplante olmayan grupta sağ kalım 9.1 ay olarak rapor edilmiştir. Pagano L, et al Ann Oncol Jan 20.

19 PHL de Kök Hücre Nakli-4: Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR) tarafından yapılan PPHL li 147 hastalık bir çalışmada 97 hasta otolog nakle, 49 hasta allogeneik ve Bir hastada singeneik nakle alınmıştır. Bu araştırmada 38 aylık median sağ kalım Otolog nakilde % 64 iken Allogeneik nakilde %38 olarak bulunmuştur. Mahindra A,. et al Blood.2009;114:532

20 PHL de Kök Hücre Nakli-5: Nakle bağlı 1 yıllık ölüm oranı otolog nakillerde %2 iken allogeneneik nakillerde %40 olarak bulunmuştur. Ancak otolog nakillerdeki ölümün %85 relaps iken bu oran allogeneik nakilde %38 lerde kalmıştır.

21 PHL yeni tedavi ajanları: MM da son yıllarda tedavi rejimlerinin ayrılmaz bir parçası haline gelen immünomodolatuar ilaçlar(thalidomit, lenolidomide) ve proteozom inhibitörleri MM da cevap oranlarında, ilerlemesiz sağ kalımda ve TS da önemli düzelmelere neden olmuşlardır. Bu tedavilerin PHL de benzeri sonuç vermesi beklenmektedir. Ancak ilk analizler bu tedavilerin klasik tedavilere oranla relaps risklerini azaltmakla birlikte istatistiksel anlamlarının sınırda olduğunu göstermektedir P. Musto et al. Critical Reviews in Oncology/Hematology 82 (2012)

22 Thalidomide PHL de thalidomitin tek başına veya kombine kullanılması ile yarattığı etkinin geçici olduğu görülmektedir. Yan etkileride göz önüne alındığında PHL için tedavinin majör ilacı olarak tedavide kullanılması gerektiğini gösterir güçlü kanıtlar yoktur. Kombinasyon halinde idame tedavilerde kendine yer bulabilirse de lenolidomid bu alanda daha etkin gibi durmaktadır. Bauduer F., et al. Br J Haematol 2002;117(June 4):996 7., Petrucci MT, Leuk Lymphoma 2007;48:180 2.

23 Lenalidomide Thalidomide gore daha az yan etkiye sahip olması ve daha etkin sonuçlar vermesi nedeniyle PHL de daha etkin kullanımı söz konusudur. Yapılan tek büyük Faz iki çalışmada 18 hastaya lenolidomide ile beraber düşük doz deksametazon uygulanmış: Cevap oranı %77.7(VGPR-çok iyi kısmi remisyon- %38.8), 12 aylık TS % 72.2 ve İlerlemesiz sağ kalım ise %50 olarak saptanmıştır. Bu çalışmada tüm hastaların otolog transplant sonrası 14. aylarında hala remisyonda oldukları rapor edilmiştir. Özellikle ilk basmak tedavilerde bortezomib ile kombinasyonu ve idame tedavide deksametazon ve/veya bortezomib ile kullanımı şu an en etkin tedavi rejimlerinden biri olarak karşımızda durmaktadır. Musto P, Haematologica 2010;95(Suppl.2):394 [abstract]. Musto P et al. Critical Reviews in Oncology/Hematology 82 (2012)

24 Bortezomib-1 MM da ilk kullanıma giren proteosom inhibitörü olan Bortezomib özellikle yüksek riskli MM da aktif bir ajan olduğunu göstermiştir. PHL de de benzeri sonuçlar vermesi beklenmektedir. PHL lösemide yeni ilaçlar arasında en çok çalışılan ilaçtır. Bortezomib bazlı tedavileri ile yüksek riskli PHL hastalarında dahi kalıcı tam yanıt/ çok iyi kısmi yanıt(vgpr) elde edilebileceği rapor edilmektedir. Finnegan DP,,et al. Leuk Lymphoma 2006;47: , Libby E, et al. Am J Hematol 2010;85:733 4.

25 Bortezomib-2 İlk basamak tedavi olarak bortezomib bazlı kombinasyonlar alan hastalarda yayınlaşmış (en büyük) 25 hastalık bir retrospektif çalışmada: Toplam yanıt oranları % 83, (10 kısmi yanıt, 2 VGPR, 8 tam yanıt) olarak saptanmış. Bu hastalardan 13 tanesi (%54) 17 ay sonra sağ iken, 11 inin hala remisyonda olduğu görülmüş. Transplante edilen hastaların %77, transplant olmayan hastaların ise % 37 si sağ olarak saptanmıştır. Musto P, Haematologica 2010;95 (Suppl. 2) : 395[abstract

26 Bortezomib-3 Bortezomib tedavisinin PHL beklenen en önemli yan etkisinin ise tumor lizis sendromu olduğuna da ayrıca dikkat çekilmektedir Bugün için Bortezomib transplant öncesi ve sonrası idame tedavinin en önemli ajanı olarak durmaktadır. Mele G,. Clin Ther 2010;32:915 9.

27 Anti CD20 - Monoklonal antikor PHL de %50 olguda Plazma hücrelerinin CD 20 taşıması nedeniyle tedavide denemiş ancak etkisi görülmediği gibi hastalık progresyonu üzerine olumsuz etkileri olduğu görülmüştür. Korte W, et al. Ann Oncol 1999;10:

28 Sonuç Yayınlanan raporlar, PHL tanısı ile birlikte ilk uygulanması gereken rejimler bortezomib ve kombinasyonları ile tedavi başlanması gerektiğini göstermektedir. Uygun hastalar 3 yada 4 kür bortezomib bazlı tedavi sonrası mutlaka otolog transplant programına alınmalıdır. Ancak, yüksek riskli tam uyumlu vericisi olan, genç olgularda ise allonenik nakil düşünülebilir. Yaşlı, transplant şansı olamayan ve bortezomib için kontra endikasyonu olan olgularda ise lenolidomid-dex en etkili kombinasyon olarak görülmektedir. Post transplant relapslarda lenolidomid GVL etkisini indükliyebildiğide unutulmamalıdır.

29 Tedavi Klavuzu Niels W.C.J. van de Donk, et al. doi: /blood

30 Devam eden klinik çalışmalar

31 Tartışılması gereken yeni tedaviler α,β T cell azaltılmış NK KIR mismatch myeloablatif post transplant immünosupressyon içermeyen, kök hücre nakilleri Post transplant (Oto/allo)DC aşılama ile konsalidasyon PCL de Plazma hücrelerinin HLA taşımamaları nedeniyle NK hücre bazlı tedaviler

32 Sabrınız İçin Teşekkür Ederim 32