ÖZEL MAKALE. Amaç: Epilepsili kad nlar n (EK) gebelik esnas nda bak m yla ilgili, gebe kalma öncesi folik asit kullan m,

ÖZEL MAKALE Uygulama Parametreleri güncellemesi: Epilepsili kad nlara yaklafl m konusu Gebeli e odaklanma (bir kan ta dayal derleme): Vitamin K, folik asit, kan düzeyleri ve emzirme Amerikan Nöroloji Akademisi ve Amerikan Epilepsi Derne i nin Kalite Standartlar Alt Komitesi ve Tedavi ve Teknoloji De erlendirme Alt Komitesi nin Raporu C.L. Harden, MD P.B. Pennell, MD B.S. Koppel, MD C.A. Hovinga, PharmD B. Gidal, PharmD K.J. Meador, MD J. Hopp, MD T.Y. Ting, MD W.A. Hauser, MD D. Thurman, MD, MPH P.W. Kaplan, MB, FRCP J.N. Robinson, MD J.A. French, MD S. Wiebe, MD A.N. Wilner, MD B. Vazquez, MD L. Holmes, MD A. Krumholz, MD R. Finnell, PhD P.O. Shafer, RN, MN C. Le Guen Yaz flma adresi ve reprint istekleri için American Academy of Neurology, 1080 Montreal Avenue, St. Paul, MN 55116 guidelines@aan.com Ek veriler için www.neurology.org ÖZET Amaç: Epilepsili kad nlar n (EK) gebelik esnas nda bak m yla ilgili, gebe kalma öncesi folik asit kullan m, prenatal vitamin K kullan m, yenido anlar n kanama hastal riski, antiepileptik ilaçlar n (AE ) plasentadan ve sütten geçiflinin klinik anlamlar, emzirme riskleri ve gebelik esnas nda AE düzeylerindeki de iflim gibi, tedavi sorunlar n n kan tlar n tekrar de erlendirmek. Yöntemler: Yirmi üyeli bir komite taraf ndan, 1985 ve Ekim 2007 tarihleri aras nda yap land r lm fl literatür derlemeleri ve ilgili makalelerin s n flamas ndan elde edilen kan tlar de erlendirildi. Bulgular: AE alan EK ye yap lacak prekonsepsiyonel folik asit deste i, yenido anda önemli konjenital malformasyonlar n önlenmesinde muhtemelen etkilidir. AE alan EK nin yenido anlar nda kanama komplikasyon riskinin anlaml ölçüde artt n düflündürecek yeterli kan t yoktur. Pirimidon ve levetirasetam sütten klinik olarak önemli olabilecek miktarda geçebilir. Valproat, fenobarbital, fenitoin ve karbamazepin sütten klinik olarak önemli olabilecek miktarda geçemez. Gebelik lamotrijin, fenitoin ve daha küçük boyutta olmak üzere karbamazepin klirensinde muhtemel art fla ve konsantrasyonunda azalmaya neden olur ve levetirasetam ve aktif okskarbazepin metaboliti olan monohidroksi türevi düzeyinde muhtemelen azalma gerçekleflir. Öneriler: Epilepsili kad nlar n en az 0.4 mg prekonsepsiyonel folik asitle desteklenmesi önerilebilir (Düzey C). Gebelik esnas nda lamotrijin, karbamazepin ve fenitoin düzeylerinin monitorize edilmesi gereklidir (Düzey B), levetirasetam ve okskarbazepin (monohidroksi türevleri gibi) düzeyleri de monitorize edilebilir (Düzey C). Kan tlar n azl birçok tavsiyenin gücünü s n rlam flt r. Neurology 2009;73:142 149 SÖZLÜK AAN = American Academy of Neurology; AE = antiepileptik ilaç; CBZ = karbamazepin; CI = güven aral ; ESM = etosüksimid; GBP = gabapentin; LTG = lamotrijin; LVT = levetirasetam; MHD = monohidroksi türevi; OR = olas l k oran ; OXC = okskarbazepin; PB = fenobarbital; PHT = fenitoin; PRM = pirimidon; TPM = topiramat; VPA = valproat; EK = epilepsili kad nlar. Son ABD popülasyon tahminleri 1 ve epilepsi prevalans 2 yaklafl k yar m milyon epilepsili kad n n (EK) çocuk do urma yafl nda oldu unu göstermektedir. Ayn zamanda, her 1000 do- um yapan kad ndan 3 5 inin EK oldu u da tahmin edilmektedir. 3 Epilepsi, tetiklenmemifl nöbetlerle ve tedavide tipik olarak günlük, uzun vadeli antiepileptik ilaç (AE ) rejimi kullan lmas yla tan mlan r. Epilepsili kiflilerin büyük k sm nda nöbetler kontrollü ve kifli sa l kl d r ve dolay s ile çocuk do urma dahil, her türlü normal yaflam faaliyetini gerçeklefltirmeleri beklenir. Bu parametrede, gebe kalan veya gebelik planlayan EK nin klinik bak m hakk nda alt genel klinik soruya dair kan tlar özetlenmifltir: Bak n z sayfa 307 ve 314 27 Nisan 2009 da www.neurology.org adresinde elektronik olarak yay mlanm flt r. Efl zamanl olarak Epilepsia dergisinde de yay nlanm flt r. Yazarlar n ba l bulundu u kurulufllar makalenin sonunda listelenmifltir. The Mission Statements of the Quality Standards Subcommittee (QSS) and Therapeutics and Technology Assessment (TTA) Subcommittee, Conflict of Interest Statement, QSS members, TTA members, AAN classification of evidence, Classification of Recommendations (ek e-1 e-5) yan nda tablo e-1 e-4, Neurology Web sitesi www.neurology.org da ek veriler sunulmufltur. Quality Standards Subcommittee taraf ndan 5 Kas m 2008 de; Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee taraf ndan 15 Kas m 2008 de; Practice Committee taraf ndan 18 Aral k 2008 de ve AAN Board of Directors taraf ndan 25 Mart 2009 da onaylanm flt r. Milken Family Foundation taraf ndan desteklenmifltir. Beyan: Yazarlar n beyanlar makalenin sonunda verilmifltir. Copyright 2009 by AAN Enterprises Inc. 323

1. Prekonsepsiyonel folik asit deste i AE alan EK lerin yenido anlar nda do um defekti riskini düflürür mü? 2. AE alan EK nin yenido anlar nda kanama hastal riski nedir? 3. Prenatal vitamin K deste i, AE alan EK nin yenido anlar nda kanama hastal riskini düflürür mü? 4. Annenin ald AE plasentaya veya süte geçer mi? 5. Annenin ald AE ye dolayl maruziyet, yenido anlarda semptomatik etki riskini art r r m? 6. EK de gebelik esnas nda AE düzeyleri de iflir mi? ANAL T K SÜREC N TANIMI Panel formasyonu, literatür araflt rma stratejisi ve literatürün analitik süreci EK de obstetrik komplikasyonlar ve nöbet s kl de iflimine dair haz rlanm fl efl makalede tan mlanm flt r. 4 KANIT ANAL Z Prekonsepsiyonel folik asit deste i, AE alan EK nin yenido anlar nda do um defekti riskini azalt r m? Analize dahil edilebilmek için, makalelerin prekonsepsiyonel folik asit kullan - m ile önemli konjenital malformasyon (ÖKM) sonucu aras ndaki iliflkiyi ölçmesi gerekir. ÖKM ler cerrahi, t bbi veya kozmetik önemi olan yap sal anormallikler olarak tan mlanm flt r. 5 ÖKM geliflimi nesnel bir sonuç olarak kabul edildi. Literatür araflt rmas yla, bu soruyla ilgili 11 makale belirlendi. Makaleler American Academy of Neurology (AAN) terapötik kan t flemas s n flamas na göre derecelendirildi (bkz. Neurology Web site www.neurology.org da ek e-4a). Alt çal flma S n f IV olarak derecelendirildi inden dikkate al nmad. Geri kalan çal flmalar S n f III ile derecelendirildi (bkz. tablo e-1). Befl S n f III çal flman n birinde (n 156) folik asit deste i olmamas halinde ÖKM riskinin artt bildirilmifltir (olas l k oran [OR] 16.88, %95 güven aral [CI] 4.79 59.52). 6 Bu çal flmada folik asit destek dozu günde 2.5 5 mg dir. kinci bir S n f III çal flmada 4.4 nmol/l lik serum folik asit konsantrasyonlar yla yenido an malformasyonu aras nda anlaml bir iliflki belirlenmifltir (düzeltilmifl OR 5.8, %95 CI 1.3 27, p 0.02). 7 Baz S n f III çal flmalarda folik asit ve ÖKM aras nda herhangi bir iliflki gösterilememifltir, ancak folik asit deste ine ba l yeterli risk azalmas n d fllayacak kadar hassas da de illerdir. Bir çal flmada, valproat (VPA) kullanan ve folik asit deste i almayan annelerin çocuklar nda ÖKM OR sinin 1.67 oldu u bildirilmifltir. Ancak, bulgu anlaml de ildir (%95 CI 0.62 4.50). 8 Baflka bir çal flma ise folik asit deste inin herhangi bir etkisini gösterememifltir (OR 0.86, %95 CI 0.34 2.15), 9 ancak potansiyel bir fayday d fllayacak istatistiksel kesinli e de sahip de ildir. Son çal flma 10 ise müphemdir, zira bu çal flmada folik asit deste i bebeklerin ÖKM ile do mas n engellememifltir. Sonuç. EK nin çocuklar nda folik asit deste- iyle birlikte ÖKM riski muhtemelen azal r (2 yeterince hassas S n f III çal flma). Öneri. EK de ÖKM riskini düflürmek için prekonsepsiyonel folik asit deste i verilebilir (Düzey C). Klinik ba lam. Folik asitin bu gruba ne herhangi bir zarar oldu una dair bir kan t ne de etkili oldu unu düflündürecek bir neden yoktur, ama sonuçta her ne kadar EK de etkili oldu unu düflündürecek yeterli veri olmasa da Folik asit deste i gebelik esnas nda ÖKM riskini düflürmek için genelde tavsiye edilir. 11 Dolay s ile bu kan t n gücü epilepsisi olsun olmas n, tüm çocuk do urma potansiyeli olan kad nlara gebelik öncesinde ve esnas nda en az 0.4 mg folik asit deste i tavsiyesini etkilememelidir. 12 AE alan EK de folik asit dozu ve daha yüksek dozlar n daha fazla koruyucu fayda sa lay c n düflündürecek yeterli yay nlanm fl bilgi yoktur. AE alan EK nin yenido anlar nda kanama hastal riski nedir? Analize dahil edilebilmek için, çal flmada AE alan EK nin yenido anlar nda neonatal kanama komplikasyon riskiyle epilepsili olmayan kad nlar n yenido anlar ndaki riskin karfl laflt r lmas gerekir. Kanama komplikasyonlar do umdan sonraki 24 saat içinde gerçekleflen herhangi bir kanama olarak tan mlanm flt r. Sadece koagülasyon faktör düzeyleri gibi kanama riski ön iflaretleyicilerinin üzerinde duruldu u çal flmalar analize dahil edilmedi. Her bir çal flmada yanl l k riski AAN kan t flemas prognostik s n flamas yla ölçüldü (ek e-4b). Literatür araflt rmas yla 10 makale belirlendi. ki makale hariç tümü S n f IV olarak derecelendirildi. Geri kalan 2 makale, biri S n f II ve biri S n f III, tablo e-2 de özetlendi. Bir S n f II makalede 13 sa l kl kontrollere k yasla enzim indükleyen AE alan çok say da annenin yenido anlar de erlendirilmifltir. Lojistik regresyon analiziyle neonatal kanama için multipl risk faktörlerinin de erlendirilmesinde, enzim indükleyen AE nin neonatal kanamayla anlaml iliflkili olmad anlafl lm flt r (OR 1.1, %95 CI 0.3 4.6, p 0.8). Ancak, %95 CI nin üst s n r yeterli risk olas l n n d fllanamayaca- n düflündürmektedir. AE ye maruz kalan yenido anlarda kanamalar n büyük k sm prema- 324 Neurology 73 July 14, 2009

tür do umdan ( 34 hafta) sorumlu tutulmufltur. Bir S n f III çal flma 14 da, ço u enzim indükleyici (göreceli risk 0.51, %95 CI 0.21 1.24, p 0.14) olan AE ile yüksek bir risk ortaya koymam flt r. Bu iki çal flmada tüm yenido anlara do um an nda vitamin K 1 mg IM yap lm fl, ancak annelere prenatal vitamin K deste i verilmemifltir. Sonuç. AE alan EK nin yenido anlar nda neonatal kanama komplikasyon riskinin anlaml ölçüde artt n düflündüren yeterli bir kan t yoktur (1 yeterli derecede hassas olmayan S n f II çal flma). Öneri. Gebe veya gebelik planlayan EK ile görüflürken, AE alan EK nin yenido anlar nda kanama komplikasyon riskinin artt n destekleyecek veya reddedecek yeterli kan t olmad (Düzey U) söylenmelidir. Prenatal vitamin K deste i AE alan EK nin yenido- anlar nda kanama komplikasyon riskini düflürür mü? S n f IV ten daha iyi kan t sa layan hiçbir makale yoktur. Sonuç. EK de prenatal vitamin K deste inin neonatal kanama komplikasyonlar n azaltt - n düflündürecek yeterli kan t yoktur. Öneri. AE alan EK nin yenido anlar nda kanama komplikasyon riskinin düflürülmesinde prenatal vitamin K deste inin faydas n destekleyecek veya reddedecek yeterli kan t yoktur (Düzey U). Klinik ba lam. Uterusta enzim indükleyen AE ye maruz kalan yenido anlara, tüm yenido anlarda oldu u gibi, do um an nda rutin olarak vitamin K uygulan r. 15 Annenin ald AE plasentadan geçer mi? Annenin ald AE sütten geçer mi? Araflt rmac lar n plasental geçifli de erlendirmek üzere en az 5 maternal serum-süt eflinde ve en az 5 anne-çocuk eflinde AE düzeylerini ölçtü ü makaleler seçildi. Her bir çal flman n yanl l k riski AAN kan t flemas prognostik s n flamas ile derecelendirildi. Annenin serumunda AE düzeyi risk faktörü olarak; yenido an n serumunda AE düzeyi ilk soru için ve sütte AE düzeyi de ikinci soru için bir sonuç olarak kabul edildi. Çal flmalar n dereceleri, do ru tan mlanmam fl serum AE konsantrasyonlar ; popülasyonun genellenememesi; anneden al nan numune ve ayn eflten farkl zamanlarda al nan kort veya süt numunesi gibi numuneler ayn zamanda al nmamas veya %80 den az numunenin protokole göre toplanmas nedeniyle düflürüldü. Fetüs veya yenido anda klinik olarak önemli risk yaratt bilinen AE lere bilinen bir pasif maruziyet eflik düzeyi yoktur. Bu parametre amac için, panel 0.6 l k AE geçifl h z n n (yenido an maternal plazma konsantrasyon oran veya süt maternal konsantrasyon oran ) klinik olarak önemli olabilece ini öngördü. Benzer flekilde, yenido anda plazma konsantrasyonunun de erlendirme periyodunda (genelde 3 günden 1 aya kadar) oldu undan %25 daha fazlas na ç kmas n n klinik olarak önemli olabilece ini de öngördü. Literatür araflt rmas yla 19 makale saptand. ki makale S n f I, 16 s S n f II ve 1 i S n f III dü (bkz. tablo e-3). Plasentadan geçifl. Bir S n f I çal flma 16 ve 1 S - n f II çal flma 17 pirimidon (PRM) ve fenobarbitalin (PB) plasentay anlaml ölçüde geçti ini düflündüren kan tlar sa lam flt r (kord:maternal konsantrasyon 0.6). Bir S n f I çal flma 18 ve iki S n f II çal flma 19,20 VPA n n plasentay anlaml ölçüde geçti ini düflündüren kan tlar sa lam flt r. En az iki S n f II AE çal flmas 19 24 flu AE lerin plasentay anlaml ölçüde geçti ini kan tlam flt r: fenitoin (PHT), karbamazepin (CBZ) ve levetirasetam (LVT). Bir S n f II çal flmada flu AE lerin anlaml plasental geçifli gösterilmifltir: gabapentin (GBP), 25 lamotrijin (LTG), 26 okskarbazepin (OXC) 27 ve topiramat (TPM). 28 Bir S n f III çal flmada etosüksimidin (ESM) anlaml plasental geçifli gösterilmifltir. 29 Sonuçlar PB, PRM, PHT, CBZ, LVT ve VPA plasentadan muhtemelen klinik olarak önemli olabilecek miktarda geçer (bir S - n f I ve destekleyici S n f II çal flma ya da 2 veya daha fazla S n f II çal flma). GBP, LTG, OXC ve TPM plasentay klinik olarak önemli olabilecek düzeyde geçer (her biri en az bir S n f II çal flma). ESM nin plasentay klinik olarak önemli miktarda geçip geçmedi i düflündürecek yeterli veri yoktur (bir S n f III çal flma anlaml geçifl gösterir). Öneriler. PB, PRM, PHT, CBZ, LVT, VPA, GBP, LTG, OXC ve TPM nin plasentay geçti- i gerçe i, epilepsili bir kad nda AE tedavisi klinik karar n etkileyebilir (PB, PRM, PHT, CBZ, LVT ve VPA için Düzey B ve GBP, LTG, OXC ve TPM için Düzey C). Sütten geçifl. Bir S n f I çal flma 16 ve bir S n f II çal flma 17 PRM nin süte anlaml geçiflini göstermifltir. ki S n f II çal flma 23,24 LVT nin süte anlaml geçiflini göstermifltir. Neurology 73 July 14, 2009 325

Bir S n f II çal flma afla daki her bir AE nin süte anlaml ölçüde geçiflini göstermifltir: GBP, 25 LTG 26 ve TPM. 28 Bir S n f III çal flma ESM nin süte anlaml geçiflini göstermifltir. 29 Bir S n f I çal flma 18 ve destekleyici bir S n f II çal flma 30 VPA n n süte anlaml ölçüde geçmedi ini göstermifltir. Bir S n f I çal flma 16 ve bir S n f II çal flma 17 PB nin süte anlaml ölçüde geçmedi ini göstermifltir. AE bafl na ikifler S n f II çal flma CBZ 31,32 ve PHT nin 33,34 süte ciddi ölçüde geçmedi ini göstermifltir. Yenido anlarda, PB dahil herhangi bir AE nin sürekli birikimini gösteren yeterli veri yoktur. Sonuçlar PRM ve LVT süte klinik olarak önemli olabilecek düzeyde geçer (bir S n f I çal flma ve destekleyici bir S n f II çal flma veya iki S n f II çal flma). GBP, LTG ve TPM süte klinik olarak önemli olabilecek düzeyde geçer (her biri için bir S n f II çal flma). VPA, PB, PHT ve CBZ süte klinik olarak önemli olabilecek düzeyde geçmez (bir S - n f I çal flma ve destekleyici bir S n f II çal flma veya bir S n f II çal flma). ESM nin süte anlaml geçifline iflaret edecek yeterli veri yoktur (bir S n f III çal flma anlaml geçifl göstermifltir). Öneriler. VPA, PB, PHT ve CBZ nin süte PRM, LVT, GBP, LTG ve TPM kadar geçmedi- i kabul edilebilir (PRM ve LVT ile k yasland - nda Düzey B ve GBP, LTG ve TPM ile k yasland nda Düzey C). Klinik ba lam. Küçük örneklem boyutu nedeniyle, AE politerapisi gibi di er klinik faktörlerin EK nin yenido anlar na pasif AE geçifline potansiyel katk lar n analiz etmenin bir yolu yoktur. Annenin ald AE ye dolayl maruziyetin yenido anlara semptomatik etkisi var m d r? lgili semptomatik etkileri, muhtemelen AE ye atfedilebilir olanlar olarak tan mlad k (örn., geri çekilme, yat flt r lamayan telafl, afl r sedasyon, letarji). Bu tür belirtilerin AE alan EK nin yenido anlardaki s kl n AE almayan EK nin yenido- anlardaki s kl yla karfl laflt ran kontrollü çal flma olup olmad n araflt rd k. Herhangi bir makaleye rastlamad k. Sonuç. Yenido anlarda, annenin ald AE ye dolayl maruziyetin semptomatik etkileri oldu unu düflündürecek herhangi bir kan t yoktur. Öneri. Yok (Düzey U). Klinik ba lam. Kesinlikle birçok AE plasentadan veya sütten ölçülebilir konsantrasyonlarda geçer, AE nin süte geçiflinde özellikle baz anlaml farkl l klar vard r. Süt yoluyla AE alan yenido anlarda klinik sonuçlar araflt r lmam flt r ve gebe EK de ve bak m verenlerde bu klinik ikili anksiyete yaratmaya devam edecektir. Her bir AE için, gebelik ilaç düzeylerinde veya klirensinde bir de iflim yapar m? Araflt rmac lar n gebelik öncesi ve postpartum AE düzeylerinin karfl laflt r ld makaleler analize dahil edildi. Makaleler prognostik makale kan t na göre s n fland r ld (ek e-4b). Bu flemayla, gebelik bir gösterge ve serum ilaç düzeyleri veya ilaç klirensindeki de iflim de birer sonuç olarak kabul edildi. Serum AE düzey assaylar nesnel bir sonuç olarak kabul edildi. Ancak, assay n teknik güvenilirli i ve hata marjini ile ilgili di er endifleler potansiyel yanl l k kaynaklar olarak kabul edildi ve çal flman n derecesi buna ba l olarak düflürüldü. Ayr nt l örneklem istenmedi, ancak farkl örneklem zamanlar derecenin düflürülme nedeni olarak kabul edildi. Alt haftadan uzun postpartum de erleri bir gebelik öncesi bafllang ç tahmini olarak kabul edildi. Politerapi kullanan EK de, di er AE dozlar n n ayn tutuldu unun aç kça belirtilmesi halinde, tek bir AE düzeylerindeki de iflimler kaydedildi. Politerapi kullanan EK yi içeren makalelerin derecesi düflürüldü. AE düzey veya klirensinde hiçbir özel de iflim boyutu klinik olarak önemli kabul edilmedi. Ancak panelin amac, nöbet frekans ndaki art fl n AE düzeylerinde gebeli e ba l azalmayla iliflkili oldu unu gösterecek bir kan t bulmakt. Literatür araflt rmas yla ilgili 31 makale saptand. Ayn zamanda, 1985 ten önce yay mlanan sadece 3 makale analiz edildi, çünkü yaln zca baz eski AE ler hakk nda mevcut bilgiler sa lamaktayd lar. AE düzey assay teknolojisi son 10 y ldan beri belli kal plara sokuldu undan, bu kabul edilebilir bir durumdur. Üç makale S n f I, befli S n f II ve yirmi üçü S n f III olarak s n fland r ld. Her bir AE için, sadece yorumlar de ifltirebilecek en küçük yanl l k riskine sahip makaleler kan t tablosuna dahil edildi (bkz. tablo e-4 e-8). Lamotrijin. Bir S n f I çal flma 35 LTG nin hem total hem de serbest klirensinin gebelik boyunca artt n ve 3. trimesterde %94 lük (total) ve %89 luk (serbest) zirveler yapt n göstermifltir. LTG düzeyi gebelik öncesi bireysel hedef LTG konsantrasyonunun %65 ine düfltü ünde 326 Neurology 73 July 14, 2009

nöbet frekans artar. ki S n f II çal flma 36,37 da LTG klirensinde bir art fl oldu unu ispatlamaktad r. Bir çal flma 36 gebelik öncesi düzey ile ikinci ve üçüncü trimesterler aras nda klirenste %65 art fl göstermifltir. kinci çal flma 37 32. haftaya kadar LTG klirensinin artt n, gebelik öncesi düzeyin %230 una ulaflt n ortaya koymufltur. Bu 3 çal flma da bireylerde artm fl LTG klirens boyutunda yeterli de iflkenlik oldu unu göstermifltir. Sonuç. Gebelik LTG klirensinde muhtemel bir art fla ve düzeyde düflüfle neden olur. LTG düzeyindeki düflüfl nöbet frekans ndaki art flla birliktedir (bir S n f I ve iki S n f II çal flma). Karbamazepin. Gebelik esnas nda CBZ kullanan 35 kad nla yap lan bir S n f I çal flma, 38 total CBZ konsantrasyonunun 2. trimesterde bafllang ca göre %9 ve 3. trimesterde %12 düfltü ünü belgelemifltir. Ancak, serbest CBZ düzeyleri bafllang ca göre gebelik esnas nda anlaml de iflim göstermez. Total ve serbest CBZ-epoksit konsantrasyonlar de iflmez. ki S n f III çal flmada 39,40 gebelik esnas nda hafif bir klirens art fl gösterilmifltir (%10 27.5), ancak bu sadece enzim indükleyici AE politerapisi alt ndaki kad nlarda sonuçlar de ifltirmifltir. 40 Bir çal flmada 39 gebelik esnas nda CBZ epoksit düzeylerinde ve epoksit:cbz oran nda art fl bildirilmifltir. Sonuç. Gebelik, CBZ konsantrasyonunda muhtemelen küçük bir düflüfle neden olur (2. trimesterde bafllang ca göre %9 ve 3. trimesterde %12) (bir S n f I çal flma). Fenitoin. PHT monoterapisi alt ndaki 22 kad nla yap lan bir S n f I çal flma 38 total PHT konsantrasyonunun üç trimesterde de bafllang - ca göre azald n (maksimum %61) göstermifltir. Serbest PHT konsantrasyonu 3. trimesterde %16 azal r. PHT serbest fraksiyonu 2. ve 3. trimesterlerde maksimum %40 yükselir. Plazma PHT klirensi üç trimesterde de bafllang ca göre %117 ye kadar artar. Serbest PHT klirensi 3. trimesterde %25 artar. Üç S n f II çal flma e1-e3 da gebelik esnas nda klirensin artt n ve düzeylerin düfltü ünü ortaya koymufltur. Sonuç. Gebelik, PHT klirensinde muhtemel art fla ve düzeyinde azalmaya neden olur (bir S n f I çal flma). Okskarbazepin. ki S n f III çal flmada e4,e5 OXC nin aktif metaboliti olan monohidroksi türevi (MHD) düzeylerinde bir düflüfl gözlenmifltir. Bir çal flma e5 MHD konsantrasyonunda, maksimum 2. trimesterde olmak üzere, %61.5 lik bir ortalama düflüfl göstermifltir. Di er bir çal flmaya göre, e4 gebelik öncesine k yasla, ortalama doza göre düzeltilmifl MHD konsantrasyonunda 1. trimesterde %28, 2. trimesterde %26 ve 3. trimesterde %36 düflüfl gerçekleflir. Sonuç. Gebelik, aktif OXC metaboliti olan MHD düzeyinde bir düflüfle neden olur (iki S - n f III çal flma). Levetirasetam. Bir S n f II çal flma 23 gebelik esnas nda LVT konsantrasyonlar n n düfltü ünü göstermifltir; maternal plazma konsantrasyonlar 3. trimester esnas nda gebelik öncesine göre %60 düfler. Sonuç. Gebelikle birlikte LVT düzeyinde muhtemel bir düflüfl olur (bir S n f II çal flma). Fenobarbital, valproat, pirimidon ve etosüksimid. Gebelik esnas nda PB, VPA, PRM ve ESM düzey veya klirensinin de iflti ini düflündürebilecek yeterli monoterapi verisi yoktur. Sonuç. Gebelik esnas nda PB, VPA, PRM ve ESM düzey veya klirensinin de iflti ini düflündürebilecek kan tlar, bir yorum yap lmas na yeterli de ildir. Öneriler Gebelik esnas nda LTG, CBZ ve PHT düzeyleri monitorize edilmelidir (Düzey B). Gebelik esnas nda LVT ve OXC (MHD olarak) düzeyleri monitorize edilebilir (Düzey C). PB, VPA, PRM ya da ESM düzeylerinde gebelikle ilgili de iflimi destekleyecek veya reddedecek yeterli kan t yoktur (Düzey U), ancak bu kan t yoklu u bu AE düzeylerinin gebelik esnas nda monitorize edilmeyece i anlam na gelmemelidir. KL N K BA LAM Çal flmalar n bu derlemesi, gebelik esnas nda AE düzeylerinin aktif monitorizasyonunu destekleyen baz kan tlar sa lam flt r. Bu durum özellikle LTG için önemlidir, LTG düzeylerindeki de iflimler nöbet frekans ndaki art flla iliflkilidir. Bu takibi, düzeyi epilepsinin kontrol alt nda tutulabildi i gebelikten hemen önceki düzeyde tutma amac yla, her bir hasta düzeyinde düflünmek daha mant kl d r. Ancak, gözden geçirilen çal flmalar, aktif bir AE monitorizasyon program uygulamas n n gebelik esnas nda nöbet kontrolünü düzeltece- ini söylemek için yeterli de ildir. Ne yaz k ki, gözden geçirilen çal flmalar gebelik sonras nda gebelik öncesi farmakokinetik duruma geçifl zaman hakk nda yeterli veri sunmam flt r. Bir çal flma 35 LTG nin ampirik bir postpartum doz azaltma flemas n n postpartum toksisiteyi düflürdü ünü ortaya koymufltur, ancak postpartum periyotta tüm AE lerin doz yönetimine karar vermek için postpartum AE metabolizmas ndaki farmakokinetik de iflikliklere yönelik daha fazla sistematik bilgiye ihtiyaç vard r. Neurology 73 July 14, 2009 327

GELECEK ARAfiTIRMALAR Ç N TAVS YE- LER EK de gebelik öncesi (prekonsepsiyonal) folik asit deste inin, özellikle yüksek dozlarda, ÖKM nin önlenmesinde ek fayda sa lay p sa lamad aç kl a kavuflturulmal d r. Benzer flekilde, AE alan EK nin yenido anlarda kanama hastal riski ve geç gebelik dönemi vitamin K deste inin yararl olup olmad da belirlenmelidir. Zonisamid veya TPM gibi baz s k kullan lan AE lerle yap lan çal flmalar s n rl oldu- undan, bu özel ilaçlara yönelik tavsiyelerde bulunulamamaktad r. Her ne kadar birçok AE nin plasentadan veya sütte geçti i gösterilmiflse de, çal flmalar süre aç s ndan k s tl d r ve yenido andaki belirtileri sistematik olarak de erlendirmemifllerdir; maruz kalm fl yenido anlarda akut ve uzam fl sonuçlarla ilgili daha fazla tan mlanm fl çal flmaya ihtiyaç vard r. Bu, özellikle kognisyon ve genel sa l kl geliflim gibi daha aflikar yan etkiler için önemlidir. Doza ve anne ve bebekte klinik monitorizasyona k lavuzluk etmesi için, AE düzeylerinin gebelik esnas nda bireysel metabolik kapasiteye göre de iflmesi yan nda sütten geçen AE nin yenido an metabolizmas hakk nda daha fazla bilgiye ihtiyaç vard r. YAZARLARIN BA LI BULUNDU U KURULUfiLAR University of Miami (C.L.H.), Miami, FL; Emory University (P.B.P., K.J.M.), Atlanta, GA; New York Medical College (B.S.K.), New York; University of Tennessee Health Science Center (C.A.H.), Memphis; University of Wisconsin Madison School of Pharmacy (B.G.); University of Maryland (J.H., T.Y.T., A.K.), Baltimore; Columbia University (W.A.H.), New York, NY; Centers for Disease Control and Prevention (D.T.), Atlanta, GA; Johns Hopkins University (P.W.K.), Baltimore, MD; Harvard Medical School (J.N.R., L.H.), Boston, MA; New York University School of Medicine (J.A.F.), New York; University of Calgary (S.W.), Alberta, Kanada; özel araflt rmalar (A.N.W.), Newport, RI; New York University (B.V.), New York; Texas A&M University Health Science Center (R.F.), Houston; Beth Israel Deaconess Medical Center (P.O.S.), Boston, MA ve University of Pennsylvania (C.L.), Philadelphia. TEfiEKKÜR Yazarlar Laura Moses e bu yaz n n haz rlanmas ndaki yard mlar için teflekkür ederler. BEYAN Yazarlar flu ç kar çat flmalar n bildirmifltir: Dr. Harden Cyberonics, GlaxoSmithKline, UCB Pharma, Valeant ve SK Pharmaceuticals n bilimsel tavsiye kurullar nda ve GlaxoSmithKline, Pfizer, UCB Pharma ve Abbott un konuflmac bürolar nda çal flmaktad r. Epilepsy Currents in editörlü ünü yapmaktad r ve Elsevier den telif ücreti almaktad r. Dr. Harden, Forest, UCB Pharma, Ortho McNeil ve NIH/NINDS den araflt rma fonu almaktad r. Dr. Harden poliklini inde epilepsili kad nlar muayene etmektedir. Dr. Pennell UCB Pharma n n sponsorlu unda Keppra Pregnancy Registry için Uzman Paneli nde çal flmaktad r. Northeast Regional Epilepsy Group dan 2008 Epilepsy Symposium da konuflmas için seyahat ücreti, UK Research Council den Epilepsy Research UK International Expert Workshop da konuflmas, UCB Pharma dan Executive Panel meeting for the Pregnancy Registry e kat lmas, American Epilepsy Society den Board of Directors Meeting e kat lmas, Epilepsy Foundation dan Board of Directors and orientation meetings e kat lmas, Long Island Jewish Hospital den Neurology Grand Rounds da ders vermesi, Duke University den Neurology Grand Rounds da ders vermesi, by Brigham and Women s Hospital den Epilepsy Research Conference de ders vermesi, Milken foundation dan Pregnancy Registry meetings e kat lmas ve Massachusetts General Hospital den Annual Teratogens Course de konuflmas için ücret alm flt r. Massachusetts Medical Society den Journal Watch Neurology için bir katk makalesi karfl - l, NEJM için derleme karfl l ve Lancet Neurology için, Northeast Regional Epilepsy group dan 2008 Epilepsy Symposium da konuflmas için, North Shore Long Island Jewish Health system, Duke University, University of Maryland, Massachusetts General Hospital dan postgraduate course in Human Teratogens de konuflmas ve AAN den konuflmas ve y ll k kurslar yönetmesi için honoraria almaktad r. Dr. Pennell Epilepsy Currents için bir yard mc editör ve Epilepsia da ise editoyal kurul üyesi olarak çal flmaktad r. Dr. Pennell UCB Pharma, Marinus Pharmaceuticals, NIH, NINDS, NIMH, CDC ve Emory University Research Council den has araflt rma deste i almaktad r. Dr. Koppel in herhangi bir beyan yoktur. Dr. Hovinga klinik zaman n n %10 dan az n farmakoloji konsültasyonlar na ay rd tahmin etmektedir. Dr. Gidal GlaxoSmithKline, UCB Pharma ve Abbott Labs bilimsel tavsiye kurullar nda ve Epilepsy & Behavior, The Annals of Pharmacotherapy ve Pharmacist s Letter de editör olarak çal flmaktad r. Dr. Gidal UCB Pharma dan araflt rma deste i almaktad r. Dr. Meador Neurology, Journal of Clinical Neurophysiology, Cognitive and Behavioral Neurology, Epilepsy & Behavior, Epilepsy Currents ve Epilepsy.com da dergi editörü olarak çal flmaktad r. Ayn zamanda NIH/NINDS, GlaxoSmithKline, Eisai, Marius, Myriad, Neuropace, SAM Technology ve UCB Pharma da araflt rma fonu almaktad r. Dr. Meador klinik zaman n n %30 40 n EEG ye ve epilepsi hastalar n n klinik bak m na harcad n tahmin etmektedir. Dr. Hopp UpToDate.com elektronik t p dergisinden telif ücreti almaktad r. UCB Pharma ve GlaxoSmithKline nin konuflmac bürolar n n üyesidir. Dr. Hopp bir medikolegal vakada dan flmanl k yapm flt r. Dr. Ting UCB Pharma n n bilimsel tavsiye kurulunda çal flmakta ve Epilepsy Foundation of America dan honoraria almaktad r. Dr. Hauser Ovation ve Valeant n bilimsel tavsiye kurulunda çal flmaktad r. Acta Neurologica Scandinavia, Neuroepidemiology ve Epilepsy Research n editöryal kurulunda çal flmaktad r. Cornell University Symposium on epilepsy den honoraria alm fl ve Pfizer için konsültanl k yapmaktad r. Dr. Hauser AAMC/CDC, NIH/NINDS, FAA, Mayo Clinic ve Hotchkiss Neurological Institute den araflt rma deste i almaktad r ve bir FAA konsültan olarak uzman dan flmanl k vermifltir. Dr. Thurman CDC nin bir çal flan d r. Dr. Kaplan UCB Pharma, GSK ve Ortho McNeil in konuflmac bürolar nda çal flmaktad r. Neurophysiologie Clinique, Journal of Clinical Neurophysiology ve Epilepsia da yard mc editör olarak çal flmaktad r. Demos Publications dan Neurological Disease in Women, Epilepsy A to Z, Imitators of Epilepsy ve Nonconvulsive Status Epilepticus kitaplar için telif ücreti alm flt r. Medical College of South Carolina, Duke University ve Medical College of Virginia dan konuflmac honoraria, NIH, Schwarz, Ortho McNeil ve Pfizer den araflt rma almaktad r ve Schering-Plough ve Infinite Biological Technologies in bir konsültan d r. Dr. Robinson un herhangi bir beyan yoktur. Dr. French UCB Pharma, Johnson and Johnson, Eisai, Novartis, Valeant, Icagen, Intranasal, Sepracor ve Marinus un bilimsel tavsiye kurulunda çal flmaktad r. Bulgular n sunmak veya ders vermek için UCB Pharma, Kyowa, Eisai, Johnson and Johnson, Valeant ve GlaxoSmithKline den seyahat ücreti almaktad r. Epilepsy Currents de yard mc editör ve Epileptic Disorders de supplement editörü olarak çal flmaktad r. Dr. French, çok say da ilaç flirketinden maddi destek alan (GlaxoSmithKline, UCB Pharma, Johnson and Johnson, Cyberonics, Schwarz Pharma, Ortho McNeil, Eisai, Jazz Pharmaceuticals, Ovation Pharmaceuticals, Endo Pharmaceuticals, Bial Pharmaceuticals, Neurovista, Valeant Pharmaceuticals, Icagen, Supernus, Intranasal, SK Pharmaceuticals, Taro Pharmaceuticals, Neurotherapeutics, Sepracor ve Novartis) Epilepsy Study Consortium un baflkan d r ve konsorsiyum ad na konsültasyonlar yapmaktad r. Dr. French Johnson and Johnson, Eisai, UCB Pharma, SK Pharmaceuticals, Valeant, Pfizer, NIH ve Epilepsy Research Foundation dan araflt rma fonu almaktad r. Dr. Wiebe Neurology, Epilepsia, Epilepsy & Behavior ve Canadian Journal of Neurological Sciences in editöryal kurulunda çal flmaktad r. Dr. Wilner GlaxoSmithKline nin bilimsel tavsiye kurulunda çal flmakta ve seyahat ücreti almaktad r. Demos Publications dan Epilepsy: 199 Answers ve Epilepsy in Clinical Practice için telif ücre- 328 Neurology 73 July 14, 2009

ti alm flt r. GlaxoSmithKline den direktör kurul tazminat almaktad r. Dr. Vazquez Eisai, UCB, GSK ve Ortho McNeil bilimsel tavsiye kurullar nda çal flmaktad r. UCB, GSK, Ortho McNeil ve Eisai den honoraria almaktad r. Dr. Vazquez Eisai, GSK, Ortho McNeil, UCB ve Novartis in konuflmac bürolar nda çal flmaktad r. Dr. Holmes Abbott Labs, Eisai, Novartis, Ortho McNeil ve Pfizer den araflt rma deste i almaktad r. Dr. Krumholz Commercial Drivers and Epilepsy Department of Transportation Uzman Panelinde ve The Neurologist ve Clinical EEG and Neuroscience editöryal kurulunda çal flmaktad r. Robert Wood Johnson Medical School dan grand rounds için honoraria almaktad r. Dr. Finnell NEAD study at Emory University, the University of Houston Center for Life Sciences Technology, NIH ve NIEHS National Advisory Environmental Health Sciences Council bilimsel tavsiye kurullar nda çal flmaktad r. Fundacion BBVA, NIEHS National Advisory Environmental Health Sciences Council, IKMC Steering Committee, European Epilepsy Meeting, NIH ve AES den seyahat ücreti almaktad r. Dr. Finnell Birth Defects Research Part A için dergi editörü olarak çal flmaktad r ve folat reseptör otoantikor assay n patentini alm flt r. McGill University-Montreal Neurological Institute den honoraria almaktad r ve Centers for Disease Control and Prevention for the National Birth Defects Prevention Study ve Methodist Hospital Research Institute den araflt rma fonu almaktad r. Dr. Finnell uzman dan flmanl k yapm fl, affadavitler haz rlam fl ve bu tasla n bafll ile ilgili kanuni takibat aç s ndan tan kl k yapm flt r. Bn Shafer GlaxoSmithKline nin bilimsel tavsiye kurulunda çal flmakta, Epilepsy Therapy Project den seyahat ücreti almaktad r ve Epilepsy & Behavior ve Epilepsia için de erlendirmecilik yapmaktad r. Medscape, American Epilepsy Society ve Cyberonics Nursing Advisory Board dan honoraria almaktad r. Bn Shafer Epilepsy Foundation of Massachusetts and Rhode Island n konuflmac bürolar nda bulunmaktad r, Epilepsy Therapy Project için konsültanl k yapmaktad r ve epilepsy.com da yard mc yazard r. Bn Le Guen in herhangi bir beyan yoktur. AÇIKLAMA Bu derleme American Academy of Neurology nin bir e itim hizmetidir. Güncel bilimsel ve klinik bilginin gözden geçirilmesine dayal - d r. Belli bir nörolojik problemin tüm olas do ru bak m yöntemlerinin ve belli bir ifllemi seçmek için tüm geçerli ölçütlerin sunulmas amaçlanmam flt r. Ayn zamanda mant kl alternatif metodolojilerin d fllanmas da istenmemifltir. AAN, belli hasta bak m kararlar n n tüm koflullarda hastaya ve onunla ilgilenen doktora kald n kabul eder. Kan ta dayal k lavuz(lar)u güncel uygulama al flkanl klar ve zorluklarla birlikte bir perspektife sokmak için klinik ba lam k sm oluflturulmufltur. Hiçbir resmi uygulama tavsiyesinde bulunulmam flt r. Rapordaki bulgu ve yorumlar yazarlara aittir ve Centers for Disease Control and Prevention n resmi duruflunu temsil etmez. 13 Ocak 2009 da al nd. Son haliyle 23 Mart 2009 da yay na kabul edildi. KAYNAKLAR 1. United States Department of Health and Human Services, Centers for Disease Control and Prevention, National Center for Health Statistics, Bridged-Race Population Estimates, United States. July 1st resident population by state, county, age, sex, bridged-race, and Hispanic origin on CDC WONDER On-line Database. Available at: http://wonder.cdc.gov. Accessed June 2008. 2. Hirtz D, Thurman DJ, Gwinn-Hardy K, et al. How common are the common neurologic disorders? Neurology 2007;68:326 337. 3. Yerby MS. Quality ofl ife, epilepsy advances, and the evolving role of anticonvulsants in women with epilepsy. Neurology 2000;55:S21 31. 4. Harden CL, Hopp J, Ting TY, et al. Practice Parameter update: management issues for women with epilepsy focus on pregnancy (an evidence-based review): obstetrical complications and change in seizure frequency: report of the Quality Standards Subcommittee and Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology and American Epilepsy Society. Neurology 2009;73:126 132. 5. Holmes LB, Harvey EA, Coull BA, et al. The teratogenicity of anticonvulsant drugs. N Engl J Med 2001;344: 1132 1138. 6. Betts T, Fox C. Proactive preconception counseling for women with epilepsy: is it effective? Seizure 1999;8: 322 327. 7. Kaaja E, Kaaja R, Hiilesmaa V. Major malformations in offspring of women with epilepsy. Neurology 2003;60: 575 579. 8. Vajda FJ, O Brien TJ, Hitchcock A, et al. The Australian registry of anti-epileptic drugs in pregnancy: experience after 30 months. J Clin Neurosci 2003;10:543 549. 9. Vajda FJ, O Brien TJ, Hitchcock A, et al. Critical relationship between sodium valproate dose and human teratogenicity: results of the Australian register of anti-epileptic drugs in pregnancy. J Clin Neurosci 2004;11:854 858. 10. Wyszynski DF, Nambisan M, Surve T, Alsdorf RM, Smith CR, Homes LB. Increased rate of major malformations in offspring exposed to valproate during pregnancy. Neurology 2005;64:961 965. 11. Czeizel AE, Dobó M, Vargha P. Hungarian cohortcontrolled trial of periconceptional multivitamin supplementation shows a reduction in certain congenital abnormalities. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2004; 70:853 861. 12. Recommendations for the use off olic acid to reduce the number of cases of spina bifida and other neural tube defects. Morb Mortal Wkly Rep 1992; September 11/ 41(RR-14):001. 13. Kaaja E, Kaaja R, Matila R, Hiilesmaa V. Enzymeinducing antiepileptic drugs in pregnancy and the risk of bleeding in the neonate. Neurology 2002;58:549 553. 14. Choulika S, Grabowski, Holmes LB. Is antenatal vitamin K prophylaxis needed for pregnant women taking anticonvulsants? Am J Obstet Gynecol 2004;190:882 883. 15. American Academy of Pediatrics Vitamin K Ad Hoc Task Force. Controversies concerning vitamin K and the newborn. Pediatrics 1993;91:1001 1003. 16. Kuhnz W, Koch S, Helge H, Nau H. Primidone and phenobarbital during lactation period in epileptic women: total and free drug levels in the nursed infants and their effects on neonatal behavior. Dev Pharmacol Ther 1988; 11:147 154. 17. NauH,RatingD,Häuser I, Jäger E, Koch S, Helge H. Placental transfer and pharmacokinetics of primidone and its metabolites phenobarbital, PEMA and hydroxyphenobarbital in neonates and infants of epileptic mothers. Eur J Clin Pharmacol 1980;18:31 42. 18. Nau H, Rating D, Koch S, Hauser I, Helge H. Valproic acid and its metabolites: Placental transfer, neonatal pharmacokinetics, transfer via mother s milk and clinical status in neonates of epileptic mothers. J Pharmacol Exp Ther 1981;219:768 777. 19. Takeda A, Okada H, Tanaka H, et al. Protein binding of four antiepileptic drugs in maternal and umbilical cord serum. Epilepsy Res 1992;13:147 151. 20. Ishizaki T, Yokochi K, Chiba K, et al. Placental transfer of anticonvulsants (phenobarbital, phenytoin, valproic acid) and elimination from neonates. Pediatr Pharmacol 1981;1:291 303. Neurology 73 July 14, 2009 329

21. Gomita Y, Furuno K, Akaki Y, et al. Phenobarbital in sera of epileptic mothers and their infants. Am J Ther 1995;2: 968 971. 22. Yerby MS, Friel PN, McCormick K, et al. Pharmacokinetics of anticonvulsants in pregnancy: alterations in plasma protein binding. Epilepsy Res 1990;5:223 228. 23. Tomson T, Palm R, Ka llén K, et al. Pharmacokinetics of levetiracetam during pregnancy, delivery, in the neonatal period, and lactation. Epilepsia 2007;48:1111 1116. 24. Johannessen SI, Helde G, Brodtkorb E. Levetiracetam concentrations in serum in breast milk at birth and during lactation. Epilepsia 2005;46:775 777. 25. Ohman I, Vitols S, Tomson T. Pharmacokinetics of gabapentin during delivery, in the neonatal period and lactation: does fetal accumulation occur during pregnancy? Epilepsia 2005;46:1621 1624. 26. Ohman I, Vitols S, Tomson T. Lamotrigine in pregnancy: pharmacokinetics during delivery, in the neonate, and during lactation. Epilepsy 2000;41:709 713. 27. Myllynen P, Pienimaki P, Jouppila P, et al. Transplacental passage of oxcarbazepine and its metabolites in vivo. Epilepsia 2001;42:1482 1485. 28. Ohman I, Vitols S, Luef G, et al. Topiramate kinetics during delivery, lactation, and in the neonate: Preliminary observations. Epilepsia 2002;43:1157 1160. 29. Kuhnz W, Koch S, Jakob S, Hartmann A, Helge H, Nau H. Ethosuximide in epileptic women during pregnancy and lactation period: Placental transfer, serum concentrations in nursed infants and clinical status. Br J Clin Pharmacol 1984;18:671 677. 30. Nau H, Helge H, Luck W. Valproic acid in the perinatal period: decreased maternal serum protein binding results in fetal accumulation and neonatal displacement of the drug and some metabolites. J Pediatr 1984;104:627 634. 31. Froescher W, Eichelbaum M, Niesen M, et al. Carbamazepine levels in breast milk. Ther Drug Monit 1984;6:266 271. 32. Kuhnz W, Jager-Roman E, Rating D, et al. Carbamazepine and carbamazepine-10, 11-epoxide during pregnancy and postnatal period in epileptic mothers and their nursed infants: clinical and pharmacokinetic effects. Pediatr Pharmacol 1983;3:199 208. 33. Mirkin BL. Diphenylhydantoin: placental transfer, fetal localization, neonatal metabolism and possible teratogenic effects. J Pediatr 1971;78:329 337. 34. Steen B, Rane A, Lonnerholm G, et al. Phenytoin excretion in human breast milk and plasma levels in nursed infant. Ther Drug Monit 1982;4:331 334. 35. Pennell PB, Peng L, Newport DJ, et al. Lamotrigine in pregnancy: clearance, therapeutic drug monitoring, and seizure frequency. Neurology 2008;70:2130 2136. 36. Tran TA, Leppik IE, Blesi K, et al. Lamotrigine clearance during pregnancy. Neurology 2002;59:251 255. 37. Pennell P, Newport DJ, Stow ZN, et al. The impact of pregnancy and childbirth on the metabolism ofl amotrigine. Neurology 2004;62:292 295. 38. Tomson T, Lindbom U, Ekqvist B, et al. Epilepsy and pregnancy: a prospective study of seizures control in relation to free and total plasma concentrations of carbamazepine and phenytoin. Epilepsia 1994;35:122 130. 39. Battino D, Binelli S, Bossi L, et al. Plasma concentrations of carbamazepine and carbamazepine 10, 11-epoxide during pregnancy and after delivery. Clin Pharmacokinet 1985;10:279 284. 40. Bernus I, Hooper WD, Dickinson RG, et al. Metabolism of carbamazepine and co-administered anticonvulsants during pregnancy. Epilepsy Res 1995;21:65 75. 330 Neurology 73 July 14, 2009