Boceprevir ve Telaprevirli rejimlerde yan etki yönetimi Örnek vakalar Ulus Salih Akarca
Boceprevir ve Telaprevirli tedavilerde dikkat edilmesi gereken hususlar Hastaları yakından izleyebilecek ve vakit ayırabilecek bir mekanizma oluşturmadan üçlü tedavilere başlanmamalıdır. İlaçların beklenen yan etkileri konusunda hazırlıklı ve uyanık olunmalıdır. İlaç etkileşimine dikkat edilmelidir.
Incivo ve Victrelis in KÜB leri Telaprevir ve Boceprevirin Kullanım şekilleri Etki oranları Yan etkileri Yan etki yönetimleri Direnç oranları İlaç etkileşimleri bütün ayrıtılarıyla kısa ürün bilgilerinde vardır.
C-G 70 y kadın İshal ve kilo kaybı nedeniyle değerlendirilirken transaminazlarının yüksek çıkması üzerine HCV infeksiyonu saptanan hasta. İshali metformin kesildikten sonra düzeliyor. Eşi müracaatından 15 gün önce ölmüş. Özgeçmiş: Safra kesesi ameliyatı, metforminle regüle olan diyabet Soygeçmiş: Özellik yok
C-G Boy: 1.48 m, Ağırlık: 53.2 kg KB. 120/60 mmhg FM: N US: Çölyak LAP lar Kan değerleri Seroloji: anti-hcv(+), HBsAg(-), anti-hbs(-), anti-hbc(-), anti,hav(+)
HCV RNA: 5 055 290 IU/ml HCV Genotip: 1b Karaciğer biyopsisi: Grade 8/16, stage: 5/6
Tedavinin seyri Hb Nötr Tr ALT HCV-RNA RBV doz Takip Bazal 12.5 3.05 238 76 5 055 290 5 1 hafta 13.9 2.05 209 55 5 Bulantı 2 hafta 9.7 2.01 166 51 4 Bulantı+Halsizlik+Peria nal Ş 3 hafta 7.4 1.35 122 33 0 Halsizlik+El sırtında kaşıntı+hemd kanaması 4 hafta 6.5 1.22 162 31 <12 0 Hastaneye yatış-4 ü ERT 5 hafta 11.1 0.75 117 31 3 Şik yok 6 hafta 10.1 1.24 135 35 3 Kaşıntı+Perianal şik artış 7 hafta 8.5 1.15 132 28 2 Kaşıntı+Perianal şik 8 hafta 7.0 1.37 138 34 0 Yatış-2 ü ERT Döküntüde artış 9 hafta 10.8 2.98 145 31 2
Klinik çalışmalarda Boceprevir ve Telaprevir yan etkileri Yan etkiler, % Boceprevir + PegIFN/RBV Tedavi almamış hastalar Anemi Nötropeni Tad bozukluğu Tedavi almış hastalar Anemi Tad bozukluğu (n = 1225) 50 25 35 (n = 323) 45 44 PegIFN/RBV (n = 467) 30 19 16 (n = 80) 20 11 Yan etkiler, % Telaprevir + PegIFN/RBV (n = 1797) PegIFN/RBV (n = 493) Raş 56 34 Anemi 36 17 Anorektal semptomlar 29 7
SPRINT-2 Tedaviyle ilişkili en sık görülen adverse olaylar Advers Olaylar Kol 1 (PR48); n=363 (%) Kol 2 (RGT); n=368 (%) Kol 3 (BOC/PR48); n=366 (%) Yorgunluk 59 52 57 Başağrısı 42 45 43 Bulantı 40 46 42 Anemi 29 49 49 Tad bozukluğu 18 37 43 Üşüme-titreme 28 36 33 Pireksi 32 33 30 Uykusuzluk 32 31 32 Alopesi 27 20 28 İştah azalması 25 26 24 Kaşıntı 26 23 25 Nötrofil 21 25 25 Grip benzeri semptomlar 25 23 22 Myalji 26 21 24 Döküntü 22 24 23 Irritabilite 24 22 22 Depresyon 21 23 19 Diyare 19 19 23 Kuru cilt 18 18 22 Dispne 16 18 22 Sersemlik 15 21 17
PROVE-1 Yan etkiler
S-U 55 y kadın, Tesadüfen anti-hcv pozitif bulunuyor. Şikayeti yok AST: 25 IU/l, ALT: 35 IU/l, HCV RNA: 3 200 000 IU/ml Genotip: 1b Karaciğer biyopsisi: Grade: 3/18, Stage: 1/6
S-U Boceprevir li bir çalışmaya alınıyor. Bunun için hastanın IL-28B genotipinin CC olması gerekiyor. HCV RNA ALT Hb Nötr Tr Bazal 6320000 29 13.9 4100 206000 1 2230000 33 12.5 3330 189000 2 1650 4 2650 11.0 1450 131000 8 0 10.3 2020 122000 12 17 10.1 2170 156000
Yaş: 56 Cinsiyet: Kadın Vücut ağırlığı: 82 Genotip:1b Hasta: GC Biyopsi sonucu: F4 (metavir) Önceki tedavi sonucu: Kısmi Yanıtlı Öncü tedavi başlangıç tarihi: 25.08.2011 Peginterferon dozu: 1,5 mcg/kg/hafta Ribavirin dozu: 1000 mg/gün Boceprevir başlangıç tarihi: 23.09.2011 Tedavinin 24. haftasında yan etki sebebi ile tedavi durduruldu.
GC Başlangıç 25/08/11 4. Hafta 23/09/11 8. Hafta 20/10/11 12. Hafta 21/11/11 24. Hafta 13/02/2012 HCV RNA* (IU/L) 4.300.000 235.007 <12 Negatif Negatif Hb (g/dl) 12,5 9,2 9,8 10,7 9,3 Nötrofil (mm 3 ) Trombosit (mm 3 ) Non- Hematolojik AE's 2760 1400 990 1350 1850 103.000 61.000 33.000 46.000 103.000 Halsizlik ve iştahsızlık Doz Azaltımı Yapılmadı Yapılmadı Yapılmadı 02.02.2012 Kesildi * Üniversitenin ölçülebilir alt limiti: 12 IU/mL
Epikrizinden notlar HCV ye bag lı karacig er sirozu tanıları olan hasta bilinç bulanıklıg ı nedeni ile hepatik ensefalopati tanısı ile yatırıldı. Hastanın takibinde pansitopenisi gelişti. Hastanın 1 ay o ncesine ait hemoglobin deg eri 11 gr/dl iken bu yatışında 5 gr/dl izlendi. Hasta Peginterferon+Ribavirin+Boceprevir tedavisi almakta olmasına rağmen hematoloji ile konsülte edildi. No tropenik oldug u do nemde ateşi olması nedeni ile hastaya tazocin 3x4.5 gr başlandı. Hastaya 2 kez G-CSF uygulandı. Takipte ateşi olmayan hastanın almakta oldug u antibiyotik kesildi. Hastanın ku ltu rlerinde vankomisin rezistan enterokok u remesi oldu. Kanda galaktomannan antijeni (-) saptandı. Takibinde hemogram deg eri normal olarak izlendi. Hastaya 3 gu n human albumin 100cc %20 2*1 replasmanı yapıldı.
Boceprevirli tedavilerde tedavi modifikasyonları BPR PR Tedavi kesilmesi %13 %12 (%2 lead-in) Doz değişikliği %39 %24 Ciddi yan etki %11 %8 BPR PR Anemiye bağlı doz azaltılması %26 %13 Anemiye bağlı tedavi sonlandırılması %1 %1 Eritropoetin kullanımı %43 %24 Kan transfüzyonu gerekliliği %3 <%1
Telaprevirli tedavilerde modifikasyon TPR (727) PR (361) Tedavi kesilmesi %10 %7 TPV döneminde tedavi kesilmesi %7 %4 Raş nedeniyle TPV kesilmesi %7 Raş nedeniyle bütün ilaçların kesilmesi %1 Anemi nedeniyle tedavi kesilmesi %2 <%1 Kan transfüzyonu 34 7 Ölüm 3 (1 i intihar) 1 (intihar)
Anemi ve yönetimi
Boceprevir ve Telaprevir çalışmalarında anemi yan etkisi BPR PR TPR PR 50 45 45 40 35 36 30 25 26 20 15 10 5 17 9 4 14 5 0 Hb 8.5-10 Hb<8.5
İleri karaciğer hastalarında Gerçek Hayat Verisi Boceprevirli üçlü tedavi Telaprevirli üçlü tedavi Hb 8-10 g/dl 28 32 Hb<8.0 g/dl 6 14 Eritropoetin kullanımı 51 56 Kan tr 6 19
Boceprevir ve telaprevir kullanımında temel kural Yan etkilerin yönetiminde Boceprevir veya Telaprevir dozu değiştirilmez. Peginterferon veya ribavirin kesilmek zorunda kalındığında Boceprevir/Telaprevir de kesilmelidir.
Üçlü tedavilerde anemi yönetimi Üçlü tedavilerde anemi 2 hafta içinde gelişmektedir. Bu nedenle hemogram takipleri 2nci haftada, 4üncü haftada ve sonra her 4 haftada bir yapılmalıdır. Boceprevir klinik çalışmalarında ribavirin dozu azaltılabilmiş, eritropoetin verilmiş, kan transfüzyonu yapılmıştır. Ancak hem boceprevir, hem telaprevir için anemi yönetiminde RBV doz azaltılması tavsiye edilmektedir.
Üçlü tedavilerde anemi yönetimi RBv doz azaltımı hastanın semptomlarına göre düzenlenmelidir. Semptomatik olmayan hastalarda Hb>10 g/dl olduğunda haftalık kontrollerle 200 mg azaltma uygundur. Hb<8.5 g/dl olduğunda RBV kesilmelidir. RBV kalıcı olarak kesilmek zorunda kalıyorsa DAA kesilir. Anemiden dolayı DAA kesiliyorsa ikili tedaviyle devam edilebilir.
KVY (%) Boceprevirli tedavi alan naive hastalarda anemi yönetimi 100 80 78 74 71 68 60 40 20 0 RBV doz azaltılması Eritropoetin Her ikisi Hiçbirisi
KVY (%) Boceprevirli tedavi alan, daha önce tedavi almış hastalarda anemi yönetimi 100 80 83 80 72 73 60 40 20 0 RBV doz azaltılması Eritropoetin Her ikisi Hiçbirisi
SPRINT-2 Anemi gelişimi ve KVY ilişkisi 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Naive 75,8 72,5 Anemi gelişenlerde KVY Tedavi almış 58,4 50,3 Anemi gelişmeyenlerde KVY
Telaprevir Anemi gelişimi ve KVY ilişkisi 80 70 60 50 40 30 20 10 0 76 Hb 3 g/dl azalanlar 55 Hb <3 g/dl azalanlar
ADVANCE ve ILLLUMINATE çalışmalarında RBV dozunu azaltmanın KVY a etkisi 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 76 54 RBV doz azaltılması T12PR PR 72 41 RBV doz azaltılması yok Ribavirin doz azaltılması telaprevirli kollarda olumsuz etki yaratmadığı halde, telaprevirsiz kollarda KVY ı azaltmaktadır.
Telaprevirli tedavilerde raş ve deri döküntüleri Telaprevirli tedavilerde %56 oranında raş görülmektedir. Egzema benzeri döküntüler olur. Beraberinde deri kuruması ve kaşıntı görülür. Bazen makulopapuler bir hal de alabilir. Raşın görünümü ve histolojisi PegIFN/RBV tedavilerinde görülenlere benzer, ancak çoğunlukla daha şiddetlidir. Raş genellikle tedavinin ilk 4 haftasında başlar (median görülme zamanı 25 gün). Ancak tedavinin herhangi bir yerinde de başlayabilir. Hemen hemen daima telaprevir kesildikten sonra birkaç haftada kaybolur. Bazen tedavi devam ederken bile şiddeti azalabilir.
Cilt döküntülerinin derecelendirilmesi Hafif VYA<%30 - lokalize ve/veya sınırlı cilt döküntüsü (en fazla vücutta birkaç izole bölgede) Orta Ciddi Vücut yüzey alanının %50 si veya azında diffüz döküntü Döküntü vücut yüzey alanının %50 sinden fazlasına yayılmışsa veya önemli sistemik semptomlar, mukoza ülserasyonu, hedef lezyonlar veya epidermal ayrılma ile beraber ise
Hafif Orta Ağır (Vücut yüzeyinin >%50)
Telaprevirli tedavilerde raş ve deri döküntüleri Ağır ve ciddi raş vakaların %4 ünde bildirilmiştir. Cilt yüzeyinin %50 sinden fazlasını kaplayan döküntüler Beraberinde derinin bütünlüğünün bozulması (vezikül ve ülserler) Potansiyel olarak hayatı tehdit edici deri reaksiyonları nadiren bildirilmiştir. (1200 vakada) Drug Reaction With Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS) sendromu 11 vaka (<%1) Stevens-Johnson sendromu 2 vaka (<%0.2) Hastaların tamamında bu bozukluklar telaprevirin kesilmesiyle düzelmiştir.
Telaprevirli tedavilerde deri döküntülerinin yönetimi Hafif (lokal) veya orta (derinin %50 den azının tutulması) döküntülerde Bütün tedavilere devam edilir. Hasta yakından takip edilir. Lokal kortikosteroidli merhemler ve sistemik antihistaminikler kullanılır. Sistemik steroid verilmez. Ciddi raşlarda (deri yüzeyinin %50 den fazlası) Telaprevir kesilir. İlk 7 gün yakından izlenir. Düzelme olmazsa PegIFN ve RBV de kesilebilir. DRESS veya Stevens Johnson sendromu gelişirse bütün tedaviler kesilir. Hasta hastaneye yatırılır. Dermatoloji konsültasyonu istenir. Hiçbir zaman telaprevir dozu azaltılmaz.
Telaprevirli tedavilerde anorektal problemler ve yönetimi Telaprevirli tedavilerde hastaların %29 unda anorektal problemler ortaya çıkmıştır. Hemoroid, anorektal rahatsızlık, kaşıntı, rektal yanma hissi, kanama Çoğunlukla hafiftir ve tedaviyi engellemez. Median başlama zamanı 9 gün, median süresi 57 gün.
Telaprevirli tedavilerde anorektal problemler ve yönetimi Yeterli lifli beslenme teşvik edilmeli Perianal bölgenin aşırı temizlenmesi ve sabunlanmasından kaçınılmalı Kuru tutulmalı Topikal lubrikanlar, hidrokortizon ve anestetikler kullanılabilir.
Yan etkilerle ilişkili olarak üçlü tedavi tavsiyeleri Tedavinin önemini kavrayamayacak hastalara tedavi başlama. İleri siroz hastalarına tedavi başlama. Hastaları çok yakından takip et (Örn: Telaprevirli tedavide her hafta) Oluşan yan etkilerle agresif mücadele et. Hastaneye yatır Kan transfüzyonundan çekinme RBV doz azaltmasından çekinme Hastayı sürekli motive et. Ancak hayatı tehdit edici yan etkilere müsaade etme.
SONUÇ Üçlü tedaviler KVY oranını artırmalarının yanında PegIFN/RBV tedavilerinde görülen bazı yan etkilerin şiddetini artırmakta ve bazı yeni yan etkilere sebep olmaktadır. Buna rağmen hastaların çok büyük kısmı ilaç kesilmesine gerek olmadan tedavilerini tamamlayabilmektedirler. Yan etkilerin yönetimi hekim ve hasta arasında çok yakın ve iyi bir iletişim ve işbirliği ve sabır gerektirmektedir.