430 Bölüm Dört Üreme Endokrinolojisi ve nfertilite fiek L 37-1. Adet öncesi sendromlar n spekturumu Tablo 37-1. Adet öncesi disforik rahats zl klar için kriterler (PMDB) Semptomlar al fl lm fl fonksiyonlar /iliflkileri ciddi flekilde engeller Adet öncesi zamanlama art arda gelen iki adet döngüsünde takvimsel olarak teyit edilir. Kanama bafllad ktan sonra semptomlar çözülür. Semptomlar baflka bir rahats zl n fliddetli flekli de ildir. En az 5 adet öncesi semptom: 1. Afla dakilerden en az biri: Depresif yap Belirli endifle Belirli ve etkili karas zl k Belirli sinirlilik 2. Mümkün olan di er semptomlar: düzenli aktivitelerde azalan ilgi konsantrasyon bozuklu u uyuflukluk/bitkinlik ifltah de iflikli i/afl r yiyecek iste i uyku bozuklu u bask alt nda olma hissi fiziksel semptomlar (gö üs fliflmesi ve hassasiyet, kar nda flifllik hissi, kilo alma, ödem veya bafl a r s ) r c çizgi aç k de ildir. Mesela, PMDB hastalar n n %46 s n n öyküsünde major bir depresif süre görülmektedir. Bundan fazla olarak, PMDB li hastalar ve klinik depresyonlu hastalar benzer uyku elektroensefalogram (EEG) de ifliklerine sahiptir ve ikisi de selektif serotonin geri al m inhibitörü içeren (SSRI) antidepresanlara cevap vermektedir. PMS/PMDB hastalar nda ve kontrol gruplar nda seks steroidleri, gonadotropinler, prolaktin veya kortisol averaj döngü seviyelerinde farkl l k yoksa da, bu rahats zl klar n sadece psikolojik de il fakat hormonal oldu una dair kuvvetli delil vard r. Önce, adet döngüsünün gonadotropik-serbestlefltirci hormon (GnRH) agonistleri, gebelik, menapoz veya ani anovulasyon ile ortadan kald r lmas semptomatik rahatlama sa lar; fakat, hipogonadal hastalarda s ral overyan hormon terapisi PMS/PMDB semptomlar n bafllatabilir. kinci olarak, estradiol luteal faz seviylerinin daha yüksek de erlerinde daha fliddetli semptomlar görülür. PMS/PMDB oluflmas yla sonuçlanan fizyolojik mekanizma iyi anlafl lm fl de ildir. Deliller göstermektedir ki olay, k smi olarak, progesteronun santral sinir sistemi içinde, steroid allopregnanolone a atipik metabolizmas ndan kaynaklanmaktad r. Bunun sonucunda, allopregnanolone Á-aminobutrik asid (GABA) ve serotonin nöronlar yla iliflkiye girerek beynin duygu ve düflsel alg bölgelerini etkiler. Buna ek olarak, GABA ve serotoninerjik nöronlar PMS/PMDB li hastalarda do al olarak fonksiyonsuz olabilir; bu özellikle fliddetli depresif semptomlarda geçerlidir, ve bu flekilde PMDB ve klinik depresyon bulgular üst üste biner. Fakat MDD, adet döngüsüyle bir iliflki göstermeden haftalarca sürer. MDD, adet döngüsünün luteal faz s ras nda fliddetlenebilir ve hatta, baz kad nlarda, PMDB ile birlikte var olur. Bu durumlarda hem PMDB ve hem de MDD tedavi edilmelidir (tablo 37-2). Tablo 37-2. Adet öncesi disforik rahats zl k (PMDB), adet öncesi sendrom (PMS) ve major depresif rahats zl k (MDD) aras nda ay r m yapma Adet Öncesi Bask n Ruhsal Fiziksel Belirli Sosyal Semptomlar Semptomlar Zay fl k Ayl k Döngü PMS -/+ + - Evet PMDB + + + Evet MDD + - + Hay r
Bölüm 37 Menstruel Siklus Etkili Rahats zl klar 431 Bu rahats zl n en iyi tedavi yöntemini belirlemek için yap lan araflt rmalar problemlidir çünkü durumun tabiat özneldir ve semptomlar n fliddetini etkileyebilir. Son olarak, placebo müdahaleleri ço u PMS/PMDB çal flmalar nda önemli faydalar sa lar. Bütün bu düflünceler, pahall ve pek s k yap lmayan uzun çal flmalar n gerekli oldu unu gösterir. TEDAV PMS tafl d tahmin edilen kad nlar n ço u ile kiflisel ve dikkatli olarak ilgilenilmeli ve güven verilmeli ve kar nda fliflkinlik hissi gibi semptomlar için l ml diüretikler verilmelidir. PMS te görülen l ml gerilim buspirone gibi ajanlarla tedavi edilebilir. Hala haz rda, PMDB li kad nlar için çal fl lm fl en etkili tedavi SSRI s n f antidepresanlard r. Luteal faz s ras nda günde 20-60 mg olarak al nan fluoksetin hastalar n %50-60 nda önemli iyileflmelere yol açar. Günde 50-150 mg olarak verilen Sertr4aline de eflit flekilde etkilidir. SSRI lerin yan etkileri kifliye ba l d r ve uykusuzluk ve seksüel disfonksiyonu içerir. Di er preperatlar en az bir rastlant sal kontrol çal flmas nda etkili olmufltur. Bunlar flu durumlar içerir: ruhsal durumun kontrolu ve davran flsal semptomlar için günde 1200 mg kalsiyum karbonat, ruhsal durum ve kar nda flifllik hissi günde 100 mg spironalakton, adet öncesi endifle için günde 25-60 mg buspirone. Döngüsel meme a r s n n tedavisi için danocrine ve bromokriptin etkilidir. Günde 50-100 mg pridoksin (vitamin B6) klinik çal flmalarda kar fl k sonuçlar vermifltir. Estrojen ve progesteron geri ekleme ile birlikte kullan lan GnRH agonistleri PMS/PMDB semptomlar n elimine etmede etkilidir. Fakat bu pahall bir tedavi yaklafl m d r. Bu rejiminin deneme kullan m baflka terapilerin etkisiz oldu u hat safhadaki durumlarda ve hastan n yumurtal klar n ald rmay tasarlad zamanlarda düflünülmelidir. Rastlant sal kontrol denemelerinde etkisiz oldu- u gösterilen tedaviler, oral ve vajinal progesterone ve kombine oral kontraseptiflerin klasik kullan m - d r. Son bahsedilen s ras nda, hastalar placebo haftas nda PMS-benzeri semptomlar gösterirler. Baz hastalar sürekli oral kontraseptif kullan m nda rahatlama bulabilirler. ADET M GREN BAfiA RILARI Baflta, art arda gelen vazokonstriksiyon ve vazodilatasyon sonucu meydana geldi ine inan lan migren bafla r lar n n adet döngüsü taraf ndan etkilendi i bilinmektedir. Bunlar kad nda, erkekte görülenden 2-3 kat fazla s kl kta görülür. Hastalar n yaklafl k %80 inde gebelik s ras nda iyileflir fakat do um sonras tekrar bafllar. Genellikle migrenler menapoz bafllang c n takiben geçme e ilimi gösterirler. Migren çeken kad nlar n %60 ataklar adet döngüsüne ba larlar ve %7 sinin tamam adet bafllang c ndan 2 gün önce veya sonra migren bafla r - s çekerler. Migren bafla r s ve adet döngüsündeki hormon de ifliklikleri aras ndaki iliflkinin estrogen çekilmesi denilen olay oldu una inan lmaktad r. Bu konudaki deliller birçok gözlemden elde edilir: önce, adet migreni çeken kad nlar n küçük bir k sm yumurtlama öncesi estradiol yükselmesini takiben bafla r s s kl nda bir patlama yaflarlar; ikinci olarak, eksojen estrogen migren s kl n azalt r; üçüncü olarak, eksojen progesterone migren ataklar n önlemeden adet bafllang c n geciktirebilir. Estrogen çekilmesinin neden migren bafla r s na sebep oldu u hakk nda birçok aç klay c mekanizma ileri sürülmüfltür. Bunlar; anormal platelet agregasyonu, merkezi sinir sistemi endojen opioid disregülasyonu ve merkezi sinir sisteminde prostaglandin artan sentezinin uyar lmas d r. Migren bafla r s n n Standard tedavisi ergotnamine, nonsteroidal anti-inflamatuar ilaçlar ve antiemetiklerdir. Buna ek olarak, bafllang çta dilalt olarak al nan estradiol bafla r s n n ilerlemesini durdurabilir. Migren profilaksisi için kullan lan ilaçlar nonsteroidal inflamatuar ilaçlar, beta-blokerler, kalsiyum kanal blokerleri ve antidepresanlard r. Adet döngüsünün bazal vücut s cakl grafi i ile denetlenmesi veya bir luteinizan hormon yükselmesi dedektör kiti kullan m, daha etkili bafla r s önlemi için bu ajanlar n artan dozlarda bafllanmas - na müsaade eder. Adet migrenlerini önlemede çeflitli hormon protokolleri de etkili olabilir. Bunlar: beklenen kanamadan 48 saat önce bafllanan ve 3-6 gün devam eden transdermal veya oral estrogen, çekilme aral klar n-
432 Bölüm Dört Üreme Endokrinolojisi ve nfertilite da semptomatik tedavi ile desteklenmek üzere oral kontraspetiflerin 2-4 ay süre ile sürekli kullan m, ve geri ekleme ovarian hormon yenilenmesiyle birlikte GnRH agonistleri. En son yap lacak ve en etkili hormon tedavisi bilateral salpingoooferektomi ile birlikte histerektomi ve sadece estrogen içeren hormon terapisi. KATAMEN AL EP LEPS Epileptik kad nlar n %70 i adet öncesi ataklar n artan bir s kl n rapor etmifltir. Epileptik kad nlar n %14 ü katamenial epilepsiye sahiptir ve ataklar döngüde sadece kanama s ras nda oluflur. Bu bütün epilepsi çeflitlerini kapsar. Bu kad nlarda epilepsi krizinin bafllang c genellikle menarfl zaman nda veya k sa bir müddet sonrad r. Katamenial epileptiklerin %4-8 i önemli adet öncesi sendrom semptomlar gösterir ve bu, adet döngüsünün ataklarla korelasyon göstermedi i ve %22 oran nda PMS gösteren epileptiklerle karfl laflt r lmal d r. Katamenial epilepsi olay n n temelinde iki mekanizman n rol oynad düflünülmektedir. Birincisi, seks steroidlerinin beynin nöronlar üzerindeki do rudan etkisidir. Suni bir ortamda estradiol çeflitli nöronlar n kriz efli ini düflürür; fakat, progesterone efli i yükselterek krizi daha muhtemel yapar. Bunun sonucunda, katamenial epilepsi, adet döngüsünün geç luteal faz nda azalm fl progesterone konsantrasyonun etkisini veya progesteron/estradiol oran n gösterir. Bu birçok klinik gözlemle uyum içindedir: önce, katamenial epilepsili baz hastalar ovulasyon öncesi estradiol yükselmesi s ras nda ayn zamanda ciddileflmifl bir hastal k tablosu gösterirler; ikinci olarak, kriz aktivitesi ovulasyon d fl döngülerde artma e ilimindedir; ve üçüncü olarak, kriz aktivitesi menapoz s ras nda s kl k olarak azalma gösterir. Bu rahats zl aç klayan ikinci bir mekanizma geç luteal faz s ras nda antikonvülzan serum seviyelerindeki düflmedir. Bunun, azalm fl seks steroid seviyeleri sonucu oluflan artm fl hepatik monooksijenaz aktivitesinden ileri geldi ine inan lmaktad r. Bu, adet döngüsünü yak ndan takip etmek ve geç luteal fazda antikonvülzan konsantrasyonlar n tespit etmekten oluflan tedavi opsiyonun esas mant - d r. Bu flekilde ilaç dozu gerekli görüldü ü zaman de ifltirebilir. Progesteron un antikonvülzan etkisi, depoprovera, sadece progestin oral kontrseptifler, veya adet öncesi progestreon preperatlar n (50-400 mg BID) kriz aktivitesini azaltmak üzere kullan m n n esas - d r. Birbirini etkileyen durumlarda GnRH agonist tedavisi yard mc olmufltur. Kombine oral kontraseptifler tutars z etkiler verirler; baz hastalarda plasebo haftalar nda semptomlarda artma görülür. Bundan fazla olarak, antikonvülzanlarda ilaç tesiri azalm flt r ve bu düflük doz preperatlarda %6 kontraseptif yetersizlik oran yla sonuçlan r. D ER ADET ETK L RAHATSIZLIKLAR PREMENSTRUEL ASTIM Ast ml kad nlar %30-40 döngülerinin adet öncesi faz nda artan semptomlar veya azalm fl zirve soluk ak m h zlar rapor etmifllerdir. Hem estradiol hem de progesteronun bronfllar aç c etkisi vard r. Ek olarak, seks steroidlerin bu olay için sorumlu tutulabilecek immün sistem ayarlay c etkileri oldu u ileri sürülmüfltür. Di er döngü-etkili rahats zl klarda oldu u gibi, glukokortikoid veya di er inflamatuar ilaç dozlar n de ifltirmek için döngünün denetlemesi yard mc olabilir. D ABETES MELL TUS Tip I diabetik kad nlar n %70 i adet öncesi devrede glisemik kontrolda de ifliklikler rapor etmifllerdir. Bu etki için mümkün mekanizmalar PMS taraf ndan bafllat lm fl diyette bolluk ve fiziksel aktivitenin azalmas n içerir. Tavsiye edilen yönetim diyet kontroluna artan bir uyum, egzersiz ve glukoz ölçümleridir. PREMENSTRUEL AKNE Aknenin, polikistik over sendromunda gibi durumlarda oldu u gibi afl r androjen ile ilgili artm fl sebum üretimi ile daha da kötüleflti i bilinmektedir ve düzenli olarak döngü gören kad nda androgenin döngüsel de iflimi çok küçüktür. Adet öncesi aknenin mekanizmas aç k de ildir, fakat de iflmifl immün fonksiyona sekonder olabilir veya geç luteal fazda ya bezlerindeki kanal orifisinin hormona ba l daralmas sonucu oluflabilir. D ER DURUMLAR Baz kiflilerde afla daki flartlar adet döngüsü ile etkilenebilir: romatoid artirit, irritable ba rsak sendromu, herediter anjioödem, aftöz ülserler, Behçet sendromu, akut intermitent porfiria, paroksismal supraventriküler taflikardi, multiple sklerozis, glo-
Bölüm 37 Menstruel Siklus Etkili Rahats zl klar 433 kom, ürtiker, eritema multiforme ve myastenia gravis. lginçtir ki, son bahsedilen hastal kta kad n hastalar n %25-50 si adet öncesi iyileflme gösterir. Önerilen Okuma American College of Obstetricians and Gynecologists: Practice Bulletin on Premenstrual Syndrome, No. 15. Washington, DC, ACOG, 2000. Case AM, Reid RL: Menstrual cycle effects on common medical conditions. Comp Therapeutics 27:65 71, 2000. Kessel B: Premenstrual syndrome: Advances in diagnosis and treatment. Obstet Gynecol Clin North Am 27:625 631, 2000. Rapkin A, Mikacich J: Premenstrual syndrome: Gynaecology or psychiatry? Reprod Med Rev 9(3):223 239, 2001.