İVF de Tüm Embriyoları Dondurma Stratejisi (Freeze-All) Semih Kaleli İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum ABD Üreme Endokrinolojisi Bilim Dalı ve Cerrahpaşa ÜYTEM
Freeze-all Stratejisinin Arkaplanı İVF de KOS ve taze ET güncel normdur, ancak gebelik oranı platoya ulaşmıştır Tek başına embriyo kalitesine yoğunlaşılmıştır Suprafizyolojik hormon, VGEF vb. oluşur KOS + taze ET riskleri: 1. implantasyon oranı (FET ne kıyasla) azalır 2. kötü obstetrik ve perinatal sonuçlar 3. ciddi OHSS riski Matheus Roque, Freeze-all policy: is it time for that? J Assist Reprod Genet (2015) 32:171 176 Weinerman. Frozen vs. fresh ET: translational rationale. Fertil Steril 2014
Suprafizyolojik hormonal durum İmplantasyonla ilgili yüzlerce gen ekspresyonunda değişiklik Horcajadas JA. Mol Hum Reprod 2005;11:195 205 Endometriyal Transformasyon Embriyo-endometriyum Asenkronizasyonu Endometriyumun erken maturasyonu, implantasyon oranında
Uyarılmış Sikluslarda Endometriyal Gen Ekspresyonunun İmplantasyon Penceresindeki Değişimi Weinerman. Frozen vs. fresh ET: translational rationale. Fertil Steril 2014
İVF Pratiğinde Endometriyal Reseptivite Endometriyal Reseptivitenin Değerlendirimesi Ultrasonografik görüntüleme Uterus kan akımının Doppler USG ile ölçülmesi Endometriyal pinopod değerlendirmesi Biyokimyasal belirteçler, ERA Embriyonik Yeterliliğin Değerlendirilmesi Morfolojik embriyo skorlama sistemi
Endometrial development in association with ovarian follicular waves during the menstrual cycle Ultrasound in Obstetrics and Gynecology 24(4):453-460, 2004
Ultrasound in Obstetrics and Gynecology 24(4):453-460, 2004
Normal Siklusta Pinopod Oluşumu Day 16 Day 18-19 Day 20 Day 21 Day 23-24 Uyarılmış siklusta 1.5 gün önce gerçekleşir Nikas G. Human Reproduction vol.14 no.3 pp.787 792, 1999
Doğal, HRT ve KOH Sikluslarında Pinopod Oluşumu Donmuş-HRT KOH Doğal KOH Doğal HRT Nikas G. Human Reproduction, Vol. 14, (Suppl. 2), pp. 99-106, 1999
Doğal (DS) ve Uyarılmış Siklusta (US) Endometriyal E2, P ile NK hücresi Oranı End. E2 End. NK oranı End. P End. NK oranı DS US DS US Junovich. American Journal of Reproductive Immunology 65 (2011) 146 153
Doğal (DS) ve Uyarılmış Siklusta (US) Endometriyal VEGF ve Doppler Damarlanma İndeksi End. VEGF (+) hücre yüzdesi End. Damarlanma indeksi End. VEGF DS US DS US Junovich. American Journal of Reproductive Immunology 65 (2011) 146 153
Kolibianakis. Endometrium in GnRH antagonist cycles. Fertil Steril 2002;78:1025 9 GnRH Analoğu, Gonadotropin ve hcg nin Endometriyal Maturasyona Etkisi
İlk Klinik Çalışma: Yavaş Gelişen Embriyolarda Dondurma ve Sonraki Siklusta ET Murata Y et al. Synchronous transfer of slow-growing embryos. RBMO, 2005
Prematür Lüteinizayonu Olan Olgularda Freeze-All Prematür Lüteinizasyon: hcg günü P>1.5 Roque. Freeze-all policy. Fertil Steril 2015
Prematür Lüteinizayonu Olan Olgularda Freeze All Shapiro. Rescuing cycles with premature luteinization. Fertil Steril 2010
Normal Yanıtlı Hastalarda Taze ve Dondurulmuş-çözülmüş ET Sonuçları Prospektif Randomize Kontrollü Çalışma * * p<0.01, ** p= 0.0001 ** Shapiro. Impaired endometrial receptivity. Fertil Steril 2011; 96:344 8
Normal Yanıtlı Tüm Olgularda Freeze-all? Roque M. J Assist Reprod Genet DOI 10.1007/s10815-016-0834-x
İVF de taze-donmuş ET Karşılaştırması Metaanaliz Devam eden gebelik oranı Klinik gebelik oranı Gebelik kayıp oranı Roque. Elective frozen-thawed embryo transfer. Fertil Steril 2013
Taze otolog, Donmuş otolog ve Donör Sikluslarında 5.Gün/6.Gün Blastokist Transferi - Gebelik Oranları * P<0.05 * ** p: 0.0001 ** Shapiro. Contrasting patterns in pregnancy rates. Fertil Steril 2008
Perinatal Sonuçlar-1 RR % 95 GA ART Tekil Gebelik spontan gebelik Preterm doğum 1.71 1.59-1.83 Perinatal mortalite 1.64 1.41-1.90 SGA 1.35 1.20-1.52 KOS-doğal siklus Düşük Doğum Ağırlığı 2.09 1.34-3.33 Palomba et al. Risk of adverse pregnancy and perinatal outcomes after high technology infertility treatment Reproductive Biology and Endocrinology (2016) 14:76
Perinatal Sonuçlar-2 Dondurulmuş ET-Taze ET RR % 95 GA Dondurulmuş-taze ET Preterm doğum 0.84 0.78-0.90 Düşük Doğum Ağırlığı 0.69 0.62-0.76 LGA 1.54 1.31-1.81 SGA 0.45 0.30-0.66 Makrozomi 1.64 1.26-2.12 Palomba et al. Risk of adverse pregnancy and perinatal outcomes after high technology infertility treatment Reproductive Biology and Endocrinology (2016) 14:76
Perinatal Sonuçlar-3 Vitrifikasyon-Taze ET (blast) RR % 95 GA Dondurulmuş-taze ET Preterm doğum 0.86 0.77-0.96 Düşük Doğum Ağırlığı 0.67 0.58-0.78 SGA 0.60 0.53-0.68 Palomba et al. Risk of adverse pregnancy and perinatal outcomes after high technology infertility treatment Reproductive Biology and Endocrinology (2016) 14:76
Dondurulmuş-çözülmüş Tek Blastokist ET nin Maternal Sonuçları 277,042 tek embriyo transferinin analizi transfer cycles Ishihara. Frozen BT and improved perinatal outcomes. Fertil Steril 2014
KOH Sikluslarında Maksimum E2 Düzeyi Anormal Plasentasyon İlişkisi E2 3450-4500 pg/ml vs. E2 < 3450 pg/ml OR GA SGA 9.40 3.22-27.46 Preeklampsi 4.79 1.55-14.84 SGA+Preeklampsiyi öngörmede kestirim değeri 3450 pg/ml PKD %37, NKD % 92, Eğri altı alan: 0.65 Imudia. Peak E2 level predicts adverse obstetric outcomes. Fertil Steril 2012
IVF de Perinatal Risk Artışının Olası Nedenleri Erken plasentasyon değişiklikleri endometriyal reseptivite bozukluğu implantasyonun genetik/epigenetik mekaniz. değişiklikler trofoblast invazyonunda değişiklikler Oosit/embriyoda biyolojik manipülasyona bağlı genetik/epigenetik değişiklikler uzamış kültür kültür medyumu dondurma teknikleri İmünolojik entolerans (oosit donasyonunda) Mansour et al. Hum Reprod. 2014; 29:1536 51
OHSS-free clinic? Segment A: GnRH antagonist siklusunda GnRH agonisti ile tetikleme Segment B: Optimum kriyoprezervasyon (oosit/embriyo) Segment C: Uyarılmamış doğal siklusta veya hazırlanmış reseptif bir endometriyuma ET
OHSS Açısından Yüksek Riskli Olgularda Birikimli Canlı Doğum Oranı 1. 4000 pg/ml 2. 11 mm folikül > 20 Agonist tetikleme 2PN düzeyinde yavaş dondurma Orta OHSS % 6 Ciddi OHSS % 2 Griesinger. OHSS prevention by agonist triggering. Fertil Steril 2011
Sonuç KOH endometriyumu erken matürasyona zorlar Maturasyon agonist KOH da 1-2 gün, antagonist KOH da 2-3 gün erken olur Freeze-all daha fizyolojik koşullarda ET sağlar Freeze-all un hafif KOH-IVF ye üstünlüğü belirlenmemiştir Vitrifikasyon yeni bir teknikdir Vitrifikasyonun embriyoda metilasyonu etkileyebilir DET de iri bebek gelişiminin nedeni araştırılmalıdır Güncel pratikde endikasyonları: 1. OHSS açısından yüksek risk 2. Prematür lüteinizasyon 3. PGT
Normal Yanıtlı Hastalarda Taze ve Dondurulmuş-çözülmüş ET Prospektif Randomize Kontrollü Çalışma Shapiro. Impaired endometrial receptivity. Fertil Steril 2011; 96:344 8