ALKOL BAĞIMLILARINDA ALKOL ÇEKİLMESİ TEDAVİ SÜRECİNDE ASİMETRİK DİMETİLARJİNİN DÜZEYİ DEĞERLENDİRİLMESİ

T.C. TRAKYA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ RUH SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI ANABİLİM DALI Tez Yöneticisi Prof. Dr. Ercan ABAY ALKOL BAĞIMLILARINDA ALKOL ÇEKİLMESİ TEDAVİ SÜRECİNDE ASİMETRİK DİMETİLARJİNİN DÜZEYİ DEĞERLENDİRİLMESİ (Uzmanlık Tezi) Dr. Firdes Sonnur YILMAZ EDİRNE-2010 1

TEŞEKKÜR Uzmanlık eğitimim ve tez aşamam süresince bilgi ve becerimin gelişmesinde katkılarından dolayı Prof. Dr. Ercan ABAY a, eğitimim süresince bilgilerinden faydalandığım Doç. Dr. Cengiz TUĞLU ya, Doç. Dr. Erdal VARDAR a ve Doç Dr. Okan ÇALIYURT a, rotasyonum boyunca eğitimime katkılarından dolayı Yrd. Doç. Dr. Işık GÖRKER e, çalışmamın laboratuvar aşamasında yardımlarından dolayı Prof. Dr. Hakan KARADAĞ a ve çalışmaktan mutluluk duyduğum tüm Psikiyatri Anabilim Dalı çalışanlarına teşekkür ederim. 2

İÇİNDEKİLER GİRİŞ VE AMAÇ... 1 GENEL BİLGİLER... 3 ALKOL KULLANIMININ TARİHÇESİ... 3 ALKOL BAĞIMLILIĞI TANIMI... 4 ALKOL BAĞIMLILIĞININ YAYGINLIĞI... 6 ALKOL ÇEKİLMESİ... 7 ALKOL BAĞIMLILIĞI TEDAVİSİ... 8 ALKOL BAĞIMLILIĞI NÖROBİYOLOJİSİ... 13 GEREÇ VE YÖNTEMLER... 19 BULGULAR... 24 TARTIŞMA... 35 SONUÇLAR... 39 ÖZET... 40 SUMMARY... 41 KAYNAKLAR... 43 EKLER 3

SİMGE VE KISALTMALAR ADH ADMA AOA CIWA-AR CLO DSM-IV DSÖ GABA GHB cgmp enos ICD-10 HPCL L-NAME L-NMMA NA NMDA NO N20 : Antidiüretik hormon : Asimetrik dimetilarjinin : Antioksidan aktivite : Alkol yoksunluğu değerlendirme ölçeği : Klormetiazol : Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-Fourth Edition (Ruhsal Bozuklukların Tanısal ve Sayımsal Elkitabı, Dördüncü baskı) : Dünya Sağlık Örgütü : Gama aminobütirik asit : Gama hidroksibütirat : Siklik guanozin monofosfat : Endotelyal nitrik oksid sentaz : International Classification of Diseases-10 (Uluslarası Hastalık Sınıflandırması, Onuncu baskı) : High performance liquid chromatography : Nω-nitro-L-arjinin metil ester : N G monometil-l-arjinin : Noradrenalin : N-metil-D-aspartat : Nitrik oksit : Nitröz oksit 4

NOx NOS nnos PRMT SCID-I SDMA WHO 7-NI : Nitrit/nitrat : Nitrik oksit sentaz : Nöronal nitrik oksit sentaz : Protein arjinin metil transferaz : Structured Clinical Interview for DSM-IV Clinical Version (DSM-IV Eksen I Bozuklukları İçin Yapılandırılmış Klinik Görüşme Formu) : Simetrik dimetilarjinin : World Health Organization (Dünya Sağlık Örgütü) : 7-Nitroindazol 5

GİRİŞ VE AMAÇ Alkol bağımlılığı, beden ve ruh sağlığını, aile, sosyal ve iş uyumunu bozacak derecede fazla ve tekrarlayıcı biçimde alkollü içki içme, alkol alma isteğini ve davranışını kontrol edememe ve durduramama ile belirli bir bozukluk olarak tanımlanmaktadır (1). Alkol kullanımı trafik kazalarına, alkolle ilişkili kaza ve ölümlere, doğum anomalilerine, şiddete, suç işlemeye, ailelerin parçalanmasına ve iş kayıplarına yol açabilmektedir (2). Alkol bağımlılığı olan hastaları tedavi etmede üç genel basamak kullanılmaktadır: müdahale, arındırma ve rehabilitasyon (1). Alkol bağımlılığı tedavisinin başlıca formlarını, yardım ve destek grupları ve çeşitli rehabilitasyon programlarındaki psikososyal tedaviler oluşturmaktadır. Ancak, alkol bağımlısı kişilerde psikososyal tedavinin alkol kullanımını azaltmaktaki başarısı sınırlıdır. Alkol detoksifikasyon tedavileri, alkol sensitizasyon ilaçları, alkol aşermesini giderici ilaçlar ve eşlik eden psikiyatrik bozukluğu tedavi ederek alkol kullanımını ortadan kaldıran ilaçlarla ilgili çeşitli çalışmalar mevcuttur (3). Alkol yoksunluğu, alkol bağımlılarında alkolün azaltılması ya da tamamen kesilmesiyle ortaya çıkar. Genellikle birkaç saat içinde başlayan, 2-3. günlerde zirveye ulaşan, 4-5. günlerde hafifleyen ve eğer organik harabiyet oluşmamışsa çoğu kez bir hafta içinde tamamen düzelen, uyku bozukluğu, korku, anksiyete, algılama bozuklukları, depresif belirtiler ve irritabilite gibi psikiyatrik, tremor, başağrısı, nöbet gibi nörolojik, terleme, kan basıncı değişiklikleri, taşikardi, taşipne, iştahsızlık gibi otonomik belirtiler ile seyreden bir tablodur. Alkol çekilmesi sinir sisteminin aşırı uyarılganlığı olarak tanımlanır (4). 1

Nitrik oksit (NO), son zamanlarda psikiyatride sıkça sözü geçen bir nöromodülatördür. Psikiyatrik bozuklukların nörobiyolojisinin açıklanmasında NO ile ilgili deneysel ve klinik çalışmalar önemli yer tutmaktadır (5). Çalışmalar NO nun alkol bağımlılığında önemli bir görev üstlenebileceğini göstermektedir. Nitrik oksit sentaz (NOS) inhibitörlerinin alkol çekilmesini düzenleyerek çekilmenin birçok bulgusunu hafiflettiği gözlenmiş. NO nun çekilme bulgularının açığa çıkmasında rol oynadığı ve bu bulguların birçoğunun gelişmesinde NO nun aracılık ettiği düşünülmüştür. Alkole kronik olarak maruz kalındıktan sonra NMDA reseptörüne bağlı NO uyarımının fazla çalışmasının alkol bağımlılığına, alkol çekilmesine ve alkole bağlı beyin hasarına neden olduğu ileri sürülmüştür (6). Nitrik oksit sentezini katalizleyen ve NOS enzimini inhibe eden ilaçların deney hayvanlarında oluşturulan alkol çekilmesi sendromu semptomlarının şiddetini azalttığı gösterilmiştir (7). Asimetrik dimetilarjininin (ADMA), NOS un endojen inhibitörüdür ve NO oluşum hızını düzenler (8). Bu çalışmada, alkol çekilmesi sürecinde serum ADMA düzeylerinin yoksunluk belirtileri ile ilişkili olarak değişiklik gösterip göstermediği araştırıldı. Bu çalışmada, Ruhsal Bozuklukların Tanısal ve Sayımsal El Kitabı Dördüncü Baskı (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-Fourth Edition; DSM-IV) tanı ölçütlerine göre alkol bağımlılığı tanısı konan 20 hastada alkol çekilme sürecinde, serum ADMA düzeyinin high performance liquid chromatography (HPLC) yöntemi kullanılarak 0., 3., 5., 7. ve 14. günlerde ölçümleri yapıldı. Eş zamanlı olarak alkol yoksunluğu, alkol yoksunluğu değerlendirme ölçeği (CIWA-AR) ile değerlendirilerek karşılaştırıldı. 2

GENEL BİLGİLER ALKOL KULLANIMIN TARİHÇESİ Alkol kullanımı ve onunla ilgili sorunlar tarihin çok eski dönemlerine kadar dayanmaktadır. Anadolu, Mezopotamya, Mısır ve diğer Akdeniz bölgelerinde yaşamış ulusların alkol kullandıkları tarihsel kayıtlara geçmiştir. Etil alkol, meyve tahıllarındaki karbonhidratların fermentasyonu sonucu kolayca elde edilebilmektedir. Bu nedenle, hemen her toplumda alkollü içecekler bilinmekte ve kullanılmaktadır. Eski Mısır, Yunan, Roma tarihçilerinin alkollü içkilerden söz ettikleri bildirilmektedir (9). Dünyanın varoluşunu anlatan insanlık tarihinin ortak Nuh efsanesinde; tufan sırasında Nuh un gemisinde bulunan üzümün önce üzüm suyuna sonra şıraya ve şaraba dönüştüğü, tufandan sonra gemide bulunan insanların şarap içerek karaya ayak bastığı ve şarabı dünyaya yaydığı belirtilmiştir (10). İlk çağ dinleri alkolü yasaklamıştır. Musevilik te, Hiristiyanlık ta sarhoş olunmayacak düzeyde alkol alınması serbest bırakılmıştır. Şarabın İsa nın kanı olarak kutsal sayıldığı, dinsel törenlerin aracı durumuna geldiği bildirilmiştir. Tevrat, şarabı kullanılan en eski ilaç olarak tanımlamıştır (9). İslamiyet alkole karşı önce esnek davranmış, sonra alkole bağlı sorunlar nedeniyle yasaklamıştır (11). Hipokrat ın suyla karıştırılmış şarabın baş ağrısına, sindirim bozukluklarına, siyatik ağrılarına ve daha pek çok hastalığa karşı kullanılmasını önerdiği, Plutark ın şarabı içkilerin en faydalısı, ilaçların en tatlısı ve yemeklerin en lezizi olarak tanımladığı bildirilmiştir. Geleneksel en eski Türk içkisi kımız eski çağlarda Türklerin tanrılara sundukları tanrılar içkisi ola- 3

rak kabul edilmiştir. Kımız, beşikten mezara kadar herkesin içkisi olup, birçok hastalığın, yaşlılık ve dermansızlığın yegane ilacı olarak nitelenmiştir (9). Orta çağda Avrupalılar Araplardan gelişmiş damıtma tekniklerini almış ve şarap yapımı manastırların egemenliğine geçmiştir. Bu durum din adamları arasında alkolizmin artmasına yol açmıştır. Damıtma teknolojisinin daha da gelişmesiyle 18. yüzyıl Avrupa sında aşağı sınıf arasında alkol kullanımı giderek yayılmış, 19. yüzyılda Amerika da zirveye ulaşmıştır. Dr. Benjamin Rush, 1790 da aşırı alkol kullanımını bir hastalık olarak tanımlamış, tedavisini de alkolden tamamen uzak durmak olarak belirlemiştir (12). 1849 da İsveç li Dr. Magnuss Huss ilk kez alkolizm terimini kullanmıştır (13). ALKOL BAĞIMLILIĞININ TANIMI Alkol kötüye kullanımı ve bağımlılığı, bireyin alkole bağlı olarak birden fazla yaşamsal işlevsellikte tekrar tekrar başarısız olduğunu gösteren kanıtlara rağmen, alkol kullanımına geri dönmesidir (1). Alkol kullanımı trafik kazalarına, alkolle ilişkili kaza ve ölümlere, doğum anomalilerine, suç işlemeye, ailelerin parçalanmasına ve iş kayıplarına yol açmaktadır. Olumsuz sonuçlar hem tek bir içme dönemine hem de uzun süreli içiciliğin tıbbi, psikolojik ve sosyal etkilerine bağlıdır. Alkolün olumsuz sonuçları sadece içenleri değil tüm çevresini de etkilemektedir (14). Çoğu insan ilk defa erken veya orta ergenlik döneminde alkol almaktadır. Özellikle de ergenlik döneminin ortası ile yirmili yaşların ortalarına kadarki yaşlarda olan insanların azımsanmayacak bir kısmının yaşamlarının bir döneminde alkolle bağlantılı sorunlar ile karşılaşmaları şaşırtıcı değildir (15). Tüm maddeler ile ilişkili bozukluklarda, DSM-IV de bağımlılık ve kötüye kullanımına ilişkin genel ölçütler bulunmaktadır. DSM-IV, alkol ile ilgili bozuklukları Alkol kullanım bozuklukları ve Alkolün yol açtığı bozukluklar olarak ayırmıştır. Alkol kullanım bozuklukları Alkol bağımlılığı ve Alkol kötüye kullanımı dır (16). Hastalıkların ve Sağlık Sorunlarının Uluslararası Sınıflama Standardı (International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems ICD-10) alkol kullanım bozukluklarını ise Alkol bağımlılık sendromu ve Alkol zararlı kullanımı olarak ayırmaktadır. ICD-10 a göre zararlı kullanımda, alkol kullanımının fiziksel ya da ruhsal sağlığa zarar verecek şekilde oluşu, tanı koymak için yeterlidir. Alkol bağımlılık sendromu ya da alkol kullanımına bağlı başka bir bozukluk varsa zararlı kullanım tanısı konamayacağı bildirilmektedir (17). 4

Aşağıda ICD-10 ve DSM-IV tanı ölçütleri yer almaktadır. Ruhsal Bozuklukların Tanısal ve Sayımsal El Kitabı, Dördüncü Baskıya göre Alkol Bağımlılığının Tanı Ölçütleri 12 aylık dönemde herhangi bir zamanda ortaya çıkan aşağıdakilerden herhangi üçü (ya da daha fazlası) ile kendini gösteren klinik olarak belirgin bir bozulmaya ya da sıkıntıya yol açan uygunsuz bir alkol kullanımı örüntüsü: 1. Aşağıdakilerden biri ile tanımlandığı üzere tolerans gelişmiş olması: a. Entoksikasyon ya da istenen etkiyi sağlamak için belirgin olarak artmış miktarlarda alkol kullanma gereksinmesi. b. Sürekli olarak aynı miktarda alkol kullanılması ile belirgin olarak azalmış etki sağlanması. 2. Aşağıdakilerden biri ile tanımlandığı üzere yoksunluk gelişmiş olması: a. Alkole özgü yoksunluk sendromu. b. Yoksunluk semptomlarından kurtulmak ya da kaçınmak için aynı madde ya da yakın benzeri alınır. 3. Alkol, çoğu kez tasarlandığından daha yüksek miktarlarda ya da daha uzun bir dönem süresince alınır. 4. Alkol kullanımını bırakmak ya da denetim altına almak için sürekli bir istek ya da boşa çıkan çabalar vardır. 5. Alkol sağlamak, alkol kullanmak ya da alkolün etkilerinden kurtulmak için çok fazla zaman harcama 6. Alkol kullanımı yüzünden önemli toplumsal, mesleki etkinlikler ya da boş zamanları değerlendirme etkinlikleri bırakılır ya da azaltılır. 7. Alkolün neden olmuş ya da alevlendirmiş olabileceği, sürekli olarak var olan ya da yineleyici bir biçimde ortaya çıkan fizik ya da psikolojik bir sorunun olduğu bilinmesine karşın alkol kullanımı sürdürülür. (Örneğin, alkolün yol açtığı depresyonun olduğunu bilmesine karşın alkol kullanıyor olma) Varsa belirtiniz: Fizyolojik Bağımlılık Gösteren: Tolerans ya da yoksunluğun kanıtı vardır. Fizyolojik Bağımlılık Göstermeyen: Tolerans ya da yoksunluğun kanıtı yoktur (16). 5

Uluslararası Hastalık Sınıflandırması, Onuncu Baskıya Göre Alkol Bağımlılığı Sendromunun Tanı Ölçütleri Alkol kullanımı sırasında ortaya çıkan ve kişinin önceden değer verdiği davranışlara öncelik kazanan birçok fizyolojik, davranışsal ve bilişsel değişikliklerle belirli bir durumdur. Bağımlılık sendromunun ana tanımlayıcı özelliği alkol almak için arzu (sıklıkla güçlü, bazen önüne geçilmez) duymadır. Aşağıdakilerden üç ya da daha fazlası son bir yıl içinde bulunuyorsa kesin bağımlılık tanısı konabilir. 1. Alkolü almak için çok güçlü bir istek veya zorlantı, 2. Alkol alma davranışını denetlemede güçlük (başlangıç, bırakma ve kullanım miktarı bakımından) 3. Alkol kullanımı azaltıldığında ya da bırakıldığında fizyolojik bırakma sendromu ortaya çıkması ya da bırakma belirtilerini giderebilmek için alkol kullanma 4. Dayanıklılık (tolerans) belirtileri, daha düşük dozlarda ortaya çıkan etkilerin ortaya çıkabilmesi için daha yüksek madde dozlarına gereksinim duyulması, 5. Alkolü elde etmek, kullanmak, etkilerinden kurtulmak için harcanan zamanın diğer ilgi ve uğraşlara yer bırakmayacak şekilde giderek artması, 6. Aşırı alkol nedeniyle fizik ve ruh sağlığının bozulması gibi zarar gördüğüne ilişkin açık verilere karşı alkol kullanımını sürdürme (17). ALKOL BAĞIMLILIĞININ YAYGINLIĞI Yaşam boyunca herhangi bir zamanda alkol bağımlılığının gelişme riski erkekler için yaklaşık %10-15 ve kadınlar için %3-5 arasındadır (1). Alkol kötüye kullanımı veya bağımlılığının herhangi birinin görülme oranı ise erkeklerde %20 kadınlarda %10 dur. Alkolizm, ABD de en sık görülen madde kötüye kullanım bozukluğudur ve yaşamlarının herhangi bir döneminde nüfusun yaklaşık %7.4 ünü etkilemektedir. Her yıl 100.000 kişinin hayatını kaybetmesine ve 185 milyon dolara mal olmaktadır (3). Alkol bağımlılığı en çok 22-35 yaşları arasında görülür. Bütün dünyada kadınlarda çok daha seyrek görülmekle birlikte gelişmiş ülkelerde kadın ve erkeklerdeki oranın farkı daha azdır. Ülkemizde kadınlarda seyrek görülmekle birlikte artış dikkat çekmektedir (11). Çalışmalar toplumu oluşturan bireylerin %90 ının yaşamlarının bir döneminde alkol aldığını, alkol 6

bağımlılığı ve kötüye kullanımının en sık rastlanan psikiyatrik bozukluklardan biri olduğunu göstermektedir (18). Orta Doğu ve Asya ülkelerinde oranın düşük olduğu anlaşılmaktadır. Fakat bu ülkelerde de hızlı bir artış söz konusudur. Türkiye Ruh Sağlığı Profili ve onu izleyen Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) çalışmaları ülkemizde alkol bağımlılığı yaygınlığında özellikle kadınlarda olmak üzere bir artışa dikkat çekmektedir. 2000-2001 yıllarında yapılmış olan bir DSÖ araştırmasında 18 yaş üstü nüfusta ICD-10 ölçütlerine göre alkol bağımlılığı yaygınlığı %1.3 (erkeklerde %1.7, kadınlarda %0.7) olarak saptanmıştır. DSÖ tarafından değişik ülkelerde yürütülen 2003 Dünya Sağlık Taraması Çalışmasına göre ise Türkiye de 18 yaş üstü nüfusta yaşam boyu alkol kullanım oranı %18.9, alkol kullanım bozukluğu ise %1.1 olarak saptanmıştır (19). Son yıllarda ülkemizde madde kullanımımı yaygınlığı ile birlikte alkol kullanımı da hızla artmaktadır (20). Ülkemizde alkol kullanımının ve bağımlılığının yaygınlığına ilişkin, ergen ve erişkinlere yönelik ve psikiyatrik tanı kriterleri veya ölçeklerinin kullanıldığı, genel toplum örneklemlerine dayalı, çok merkezli, geniş çaplı bir çalışma yoktur. Türkcan ve ark. (21), İstanbul da 12-65 yaşları arasındaki 1550 kişi ile yaptıkları bir çalışmada, alkol kullanım yaygınlığını %33.5 olarak saptamışlardır. ALKOL ÇEKİLMESİ Alkol bağımlılığı olan çoğu insanda içmeyi bıraktıktan sonra saatler içinde yoksunluk belirtileri ile birlikte endişe ve gerginlik hali görülmektedir. Etanolün etkisi tek bir nörotransmiter sistem üzerinden olmaz. Pek çok nörotransmiter sistemin etkileşimi ile vücutta çeşitli semptomlara neden olur. Sürekli alkol alımı sırasında, alkolün beynin dengelerini bozucu etkilerine karşı telafi edici uyumsal değişiklikler meydana gelir. Bu uyumsal değişikliklere bağlı olarak, alkol çekilmesi sürecinde gama aminobütirik asit (GABA) düzeyinde azalma, glutamat, noradrenalin (NA) ve dopamin düzeylerinde ise artma olur. Alkol bağımlılarında alkolün azaltılması ya da tamamen kesilmesiyle ortaya çıkan yoksunluk tablosu, noradrenerjik ve adrenokortikal aktivitede artış ile birlikte nöronal aşırı uyarılganlık sendromuyla ilişkilidir. Nükleus akumbensden dopamin salınımındaki azalma, anksiyete, disfori, stres ve olumsuz emosyonel duygulanıma yol açar (22). Alkol çekilmesi genellikle aşamalı bir şekilde başlar, fakat ani başlangıç da görülebilir. Alkol miktarını azaltma veya kesme sonrası saatler içinde semptomlar başlar ve ortalama 2-7 gün sürer (23). Çok şiddetli olgularda ajitasyon, oryantasyon bozukluğu, görsel, işitsel 7

varsanılar ya da bilinçte dalgalanmalarla seyreden deliryum tablosu görülür. Deliryum tremens ortalama hastaların %5 inde ortaya çıkar ve genelde hastaların son alkol alımından 2-4 gün sonrasına kadar devam eder. Ek streslerin örneğin kafa travması veya infeksiyon halinde ise süreç 7 güne kadar uzayabilir (24). Deliryum tremens; bilinçte dalgalanma, yönelim bozukluğu, taşikardi, yüksek tansiyon, düşük derecede ateş, huzursuzluk, terleme ve varsanılarla seyreder. Alkol çekilmesinde sıvı elektrolit dengesinde önemli değişiklikler olur. Hemen tüm hastalarda çekilme döneminde terleme nedeniyle dehidratasyon olur, taşipne, hipertermi ve kusma görülür. Aldesteron düzeyindeki değişim ve hücre membranındaki potasyum değişimi ve böbrek dışı kayıplar nedeniyle hipopotasemi gelişir, hipomagnezemi sıklıkla görülür. Hipofosfotemi beslenme bozukluğuna bağlı gelişebilir ve eğer ciddi seyrederse kardiyak yetmezliğe ve rabdomiyolize yol açabilir. Deliryum tremensin mortalite oranı %1-5 tir. Ölüm, genellikle aritmi veya pnömoni gibi tabloya eşlik eden nedenlerden olur (25). Alkolizm ile birlikte görülen bazı tıbbi bozukluklar, örneğin kalp yetmezliği, alkole bağlı karaciğer hastalığı, pankreatit, infeksiyon hastalıkları, sindirim sistemi kanamaları, nörolojik hastalıklar çekilmenin semptomlarını arttırır veya tedavisini güçleştirirler (26). ALKOL BAĞIMLILIĞI TEDAVİSİ Alkol bağımlılığı kronik ve tekrarlayan tıbbi bozukluktur. Tedavide başlangıç olarak hastanın durumu değerlendirilmeli, alkolü bırakma konusunda isteğini arttıracak sosyal destek sağlanmalıdır. Alkolün bırakılmasından sonra ortaya çıkabilecek belirtilerin sağaltımı yapılmalı ve son olarak hastaya uygun bir sağaltım planı belirlenerek tedaviye devam edilmelidir. Alkol bağımlılığı uzun dönem tedavisi gereken ve nükslerle giden kronik bir hastalıktır. Alkol bağımlılığı tedavisinde nüksü önlemek önemlidir. Genetik, stres ve çevresel etkenler alkol bağımlılarında nükse en sık neden olan etkenlerdendir (26,27). Farmakolojik tedavi girişimlerinin alkol içimi, aşermesi ve çekilme sürecinde önemli rolleri mevcuttur. Alkol bağımlılarının tedavi sonrası nüks oranının %50 olduğu göz önüne alınacak olursa yeni farmakolojik tedavi modellerinin gelişmesinin gerekli olduğu fikri kaçınılmazdır (28). Alkol bağımlılığı psikososyal tedavi ile birlikte etkin ve uygun ilaç tedavisi uygulandığında tedavi edilebilir bir bozukluktur (29). Alkol çekilmesi sürecinde öncelikle sıvı elektrolit dengesi gözden geçirilmelidir. Tiamin eksikliğinin neden olabileceği Wernicke ensefalopatisi gelişimini önlemek amacıyla kas ya da damar içi tiamin verilmeli ve damar yolu ile sıvı verilecekse dekstrozun hücre içine 8

geçerken tiamin kullanması nedeniyle, tiamin dekstroz solüsyonundan önce verilmelidir. Alkol bağımlılarında beslenme bozukluğuna bağlı folik asit eksikliği gelişir. Hücre yapı taşlarının, kan hücrelerinin, sinir dokularının oluşumunda etkili olan folik asit takviyesi yapılmalıdır (24). Benzodiazepinler; alkol yoksunluğunun bulgu ve belirtilerinin önlenmesi ve tedavisinde en iyi tedavi seçeneğidir. Benzodiazepinler etkilerini GABA reseptörleri üzerinden gösterirler. GABA nın klor iyonoforu üzerindeki etkilerini belirgin olarak arttırmaktadırlar. Açılan klor kanalı sayısını arttırırlar ve hücre uyarılmasını güçleştirirler (3). Yarı ömürleri kısa olan benzodiazepinler kan düzeyinde hızlı ve ani değişimlere yol açmaları nedeniyle, genellikle uzun etkili benzodiazepinler tedavide tercih edilir. Farmakokinetik perspektiften bakıldığında çoğu benzodiazepinin aktif metaboliti mevcuttur ve bu nedenle plasma yarı ömürleri de uzar. Etkileri hızlı başlangıç gösteren diazepam ve lorazepamın daha yavaş etki başlangıcı gösteren klordiazepoksit ve oxazepam ile karşılaştırıldığında hastalarda kötüye kullanım olasılığının daha yüksek olduğu tespit edilmiştir (25). Lorazepam, oxazepam ve temazepam yarı ömürleri kısa olması ve aktif metabolitlerinin olmaması nedeniyle dört saatte bir uygulanarak karaciğer hastalığı ve ensefalopatisi olanlarda tercih edilebilir (25,26). Hastanın tedaviyi oral olarak alması tercih edilir. Eğer hastanın yönelimi bozuk ve ajitasyonu varsa parenteral yol tercih edilir. Kas içine uygulanması ilacın emiliminin bu yolla önceden kestirilebilir olmadığı, belirsiz olduğu için önerilmemektedir (30). Yaşlı ve kardiyopulmoner risk etkenleri olanlar ağır çekilme stresini tolere edemeyecekleri için genellikle yoğun bakım ünitelerinde monitörize edilerek takip edilmelidir. Bu hasta grubu, genç ve komorbid hastalığı olmayanlara göre daha çok sedatize edilmeleri gerekir (26). İlaç tedavisi hastanın yoksunluk döneminde gösterdiği semptomları ve öncesindeki deliryum öyküsüne göre planlanır. Şiddetli çekilme belirtileri gösteren hastalarda yüksek düzeyde benzodiazepin kullanılır. Bu hastalarda düşük endojen GABA düzeyleri nedeniyle benzodiyazepinlerin etkinliği azalır. Bu hastalarda fenobarbital benzodiazepinlere ek olarak verilebilir. Bu kombine tedavi benzodiazepinlerin GABA klorür kanalının açılma frekansını ve barbitüratların ise kanalın açılma süresini artırarak terapötik cevabı artırırlar. Diğer bir alternatif ise propofoldür. Fenobarbütal ve propofol kullanımı yoğun bakım şartlarını ve mekanik ventilasyonu gerekli kılar. Etanol, alkol yoksunluk tedavisinde kullanılmamalıdır (26). Baklofen, GABA-B reseptörünün selektif agonistidir. Addolorato ve ark. (31), baklofeni alkol çekilmesinde benzodiazepinlerle karşılaştırdıklarında eşit etki gösterdiği ve 9

benzodiazepin ve baklofen alan gruplarda tedaviye yanıt olarak belirgin farklılığın saptanmadığı gösterilmişler. Bununla birlikte baklofenin nöbet eşiğini düşürdüğü bildirilir, bu nedenle rutin kullanımı için daha ileri çalışmalara ihtiyaç olduğunu belirtmişlerdir. Antipsikotikler, fenotiazinler ve bütirofenonlar nöbet eşiğini düşürürler. Bu nedenle alkol yoksunluğunda etkileri şüphelidir ve çok dikkatli kullanılmalıdır (32). Akut alkol yoksunluğu tedavisinde antiepileptikler kullanılmaktadır. Karbamazepin, benzodiazepinlerle karşılaştırıldığında akut alkol yoksunluğu tedavisi sırasında kullanıldığında çekilme semptomlarını azaltmadaki etkinliği karşılaştırılmış ve alkol yoksunluğundaki semptomları en az lorazepam kadar azalttığı saptanmıştır, fakat yine de karbamazepin ile ilgili akut alkol yoksunluğu tedavisinde yeteri kadar kanıt bulunmamaktadır. Çalışmalarda antiepileptiklerin en az benzodiazepinler kadar etkili olduğu gösterilmiş fakat alkol yoksunluğu tedavisi için rutin kullanımı önerilmemektedir (33). Nitröz oksit (N20), Güney Afrika ve bazı Avrupa ülkelerinde alkol yoksunluk tedavisinde uygulanmaktadır. Alho ve ark. (34), çift kör, randomize, plasebo kontrollü bir çalışmalarında hastaları üç gruba ayırmışlar. Birinci gruba %30 N20 ve %70 oksijen, ikinci gruba %30 normal hava ve %70 oksijen ve diğer gruba normal hava verilerek 30 dakika uygulandıktan sonra 5 dakika %100 oksijen verilmiş. Hastaların CIWA-AR skorları 10 un üzerinde olmaları halinde 10 mg. diazepam oral olarak verilmiş. Uykusuzluktan yakınanlara ise yatmadan önce Temazepam 20 mg. oral verilmiş. Normal hava ile tedavi olan bir kişide taşikardi gelişimi dışında yan etki olarak farklılık gözlenmemiş. Üç grup arasında CIWA-AR skorları ve benzodiazepin kullanımı arasında farklılık saptanmamış. N2O kullanımı alkol yoksunluk tedavisinde önerilmemiştir. Klormetiazol (CLO), yapı olarak tiamin ile ilişkili bir ilaçtır fakat sedatif, hipnotik, kas gevşetici, antikonvulzan gibi etki eden CLO, GABA nın pozitif modülatörüdür. Alkol yoksunluğu tedavisindeki yeri henüz tam olarak saptanmamıştır. Avrupa da bazı merkezlarde uygulanmıştır. Bu ajanın IV infüzyonu kardiyak aritmilere ve hepatotoksisiteye neden olduğu yayınlanmıştır. Benzodiazepinlere üstünlüğü saptanmamıştır (27). Nimmerrichter ve ark. (35), çift kör kontrollü gamahidroksibütirat (GHB) ve CLO alkol çekilme sürecinde karşılaştırdıkları bir çalışmada, GHB nin CLO grubu ile eşit etki sağladığını göstermişler. Lucht ve ark. (36), tiaprid ve karbamazepin kombinasyonu, CLO ve diazepam alkollü ve alkolsüz olarak ayrılan hasta gruplarına alkol çekilmesi tedavisi sürecinde uygulanmış. Sonuç olarak, tiaprid ve karbamazepin kombinasyonunun deliryum gelişmemiş alkol çekilme- 10

si sürecinde, alkollü ve alkolsüz hastalarda solunum depresyonu ve kötüye kullanım olasılığının olmaması nedeniyle tercih edilebileceğini önermişlerdir. Alkol çekilmesi tedavisinde kullanılan benzodiazepin olmayan GABAerjik ilaç tedavilerinden literatürde en çok çalışma yapılanlar karbamazepin, gabapentin ve valproik asit dir. Her ne kadar alkol çekilmesi tedavisinde halen altın standart benzodiazepinler olsa da benzodiazepin dışında en uygun GABAerjik ajanın karbamazepin olduğu belirtilmiştir (37). Alkol Bağımlılığı Tedavisinde Kullanılan Diğer İlaçlar Disülfiram, etil alkolün yıkılmasında anahtar bir enzim olan aldehit dehidrogenazı inhibe eder. Alkol disülfiram reaksiyonu, alkol kullanımından sonra asetaldehitin yüksek kan seviyelerine ulaşmasını sağlar. Bu nedenle disülfiram alkolle birlikte alındığında asetaldehit kan konsantrasyonu 5-10 katına çıkmakta ve asetaldehit zehirlenmesi oluşmaktadır. Asetaldehit ateş basması, taşikardi, hipotansiyon, bulantı, kusma ve fiziksel huzursuzluk oluşturan toksik bir maddedir. Bu ilaç, hepatik olarak aktiftir ve alkol bağımlılığı veya aşermede nörokimyasal etkinliği yoktur (38). Alkol kullanma arzusuna karşı geliştirilen ajanlar Naltrekson, opioid reseptörlerle yarışmacı bağlanma yolu ile opioidlerin etkilerini bloke eder (39). Garbutt ve ark. (40), uzun salınımlı enjeksiyon formu ile yaptıkları çok merkezli çalışmalarında, 6 ay 627 alkol bağımlısını 380 mg. ve 190 mg. naltrekson veya plasebo vererek takibe almışlar. 380 mg lık enjeksiyon olanlar plasebo alan kişilerden daha az alkol kullandıklarını gözlemişler. Naltrekson grubunda plasebo grubuna göre daha düşük nüks oranı, daha az alkol kullanma günü ve alkol tüketim arzusunda azalma göstermişler. Kanıtlar, naltreksonun güçlü bir psikososyal rehabilitasyon programıyla birlikte kullanıldığında relaps oranlarını azalttığı öne sürülmektedir. Naltreksonun tablet formunun günlük kullanımının çok yaygın olmamasının nedeninin hastaların düzenli kullanma ile ilgili uyum sorunu yaşamasından kaynaklandığı saptanmış, fakat uzun salınımlı formu ile yapılan çalışmalarda tedaviye uyumun daha iyi olduğu gözlenmiştir. µ-opioid reseptör geninde spesifik genetik polimorfizm saptananlar ve ailede alkol bağımlılığı ve kötüye kullanım öyküsü olanlarda naltreksona yanıtın daha iyi olduğu gözlemlenmiştir (41). Akamprosat, yapısal olarak bir aminoasit olan taurine benzer ve GABA reseptör agonisti gibi davranır (42). Kan beyin bariyerini geçer. İnhibitör etkili nörotransmiter olan GABA nın işlevini uyarırken, başta glutamat olmak üzere eksitatör nörotransmiterlerin işlevi- 11

ni de antagonize ederek GABA ile glutamat arasındaki dengeyi sağlar. Akamprosat zayıf bir N-metil-D-aspartat (NMDA) antagonistidir ve NMDA reseptör kompleksini korteks ve hipokampüste glutamaterjik etki ile upregüle ettiği gösterilmiştir. Akamprosat santral serotonerjik aktiviteyi uyarır ve noradrenerjik aktiviteyi de antagonize eder. Mezolimbik dopaminerjik ödül sistemini aktive ederek alkol alımını azaltır (43). Akamprosat her ne kadar alkol bağımlılığı tedavisinde arındırma sonrası başlanması için endikasyon almış olsa da alkol bağımlılığı tedavi sürecinde tekrar alkol alma ihtimali de göz önüne alınmalıdır. Akamprosatın fizyolojik ve motor performansa hiçbir olumsuz etkisi olmadığı gösterilmiştir. Akamprosat alkolün farmakokinetiğinde, taşikardi ve alkolün diğer subjektif etkilerinde, alkole bağlı davranış bozukluklarında değişiklik yaratmadığı gözlemlenmiştir (42). Patkar ve ark. (44), plasma NA ve serotonin seviyeleri ve aşermenin alkol çekilmesi sürecindeki değişimini araştırmışlardır. NA ve 5-HT seviyelerinde değişimler saptamışlar, fakat NA değişimi çekilmenin geç döneminde normale dönse de 5-HT deki değişim sabit kalmış ve bu değişimlerin aşerme veya alkolün subtipleri ile ilişkisi gösterilememiştir. Johnson ve ark., ritanserinle ilgili yürüttükleri çok merkezli bir çalışmada alkol bağımlılığı tedavisinde ritanserinin plaseboya üstün olmadığını saptamışlardır (45). Topiramat, alkolün ödüllendirici etkisine aracılık ettiği düşünülen, ventral tegmental alan ve nükleus accumbenste, dopamin düzeylerini düşürme özelliği olması nedeniyle alkolizm tedavisinde olasılık dahilinde olabileceği düşünülen farmakoterapötik bir ajandır. Johnson ve ark. (46), topiramatın plaseboya üstün olduğunu göstermişler. Hem erken başlangıçlı hem de geç başlangıçlı alkol bağımlılarında alkolden uzak kalma sürelerini arttırdığını ve alkole bağlı ortaya çıkan zararlı durumların azalmasına neden olduğunu belirtmişler. Lamotrijin alkol bağımlılığı ve bipolar bozukluğu olan hastalarda alkol isteğini ve kullanımını azalttığı gösterilmiştir (47). Bromokriptin gibi düşük dozda dopamin agonistlerinin hayvanlarda etanol tüketimini azalttığı gözlenmiştir. Her ne kadar bazı eski yayınlarda bromokriptinin alkol içme isteğinin azalttığını bildirmiş olsa da daha sonraki yeni yapılan çalışmalarda alkol içme isteğine veya benzer davranışlara etkisinin olmadığı bulunmuştur. Günümüzde, dopamin agonistleri alkol bağımlılığı tedavisinde kullanılmamaktadır (48). Selektif serotonin geri alım inhibitörlerinin etkisi daha çok geç başlangıçlı Tip A alkol bağımlılarında etkili oldukları gözlenirken, Tip B erken başlangıçlı alkol bağımlılarında 5 HT3 antagonisti olan ondansetronun daha etkili olduğu gösterilmiştir (41). İleri moleküler ve 12

genetik çalışmalar serotonerjik ajanlardaki farklı bu etkilerin nedenlerini açığa çıkarmada faydalı olacaktır (49). ALKOL BAĞIMLILIĞI NÖROBİYOLOJİSİ Alkolün nörokimyasal sistem üzerinde, doza bağlı etkileri vardır. Entoksikasyon ve yoksunluk sırasında birbirlerini ters etkilerler. Alkol yoksunluk sendromu, beynin uzun süredir alınmakta olan alkole uyum sağlamasına bağlı olarak gelişen birçok nörotransmiter, nöropeptid ve hormon sisteminde değişikliklerle giden bir tablodur. Alkol yoksunluk döneminde beyin birçok baskılayıcı ve uyarıcı nörotransmiter sistemlerinde birbirleriyle ve diğer nörotransmiter ve nöropeptid sistemleriyle çok karmaşık bir biçimde ilişkili değişiklikler olmakta ve bunun sonucunda uyarılmışlık, anksiyete, otonomik aşırı aktivite bulguları, uyku bozuklukları, depresif duygudurumu ve epileptik nöbetler ortaya çıkmaktadır (50). Alkol yoksunluğunda NA, asetilkolin ve dopamin artışı, GABA, serotonin azalması, artmış NMDA duyarlılığı, azalmış GABA reseptör duyarlılığı saptanır. ADH, aldosteron ve büyüme hormonu düzeyleri ise bu dönemde artar. Ancak bu sistemlerin içinde yoksunluk belirtilerinin oluşmasında daha çok sorumlu olanlar GABA ve glutamat sistemleridir (25,27). Alkol anksiyolitik, sedatif, antikonvülzan, motor koordinasyon bozukluğu gibi akut merkezi etkilerini GABA A reseptörleri üzerine yaptığı agonistik etki ile oluşturur. Kronik alkol alımı sonucunda GABA A reseptöründe zamanla aşağı ayarlama olur. GABA A reseptöründeki aşağı ayarlanmanın, akut alkol yoksunluğundaki merkezi inhibisyondaki yetersizlik ve dolayısıyla aşırı uyarılmışlık belirtilerinin nedeni olduğu düşünülmektedir. Tekrarlayan yoksunluk dönemlerinin yoksunluk sırasındaki GABA reseptör işlev azlığını giderek arttırdığı, bu şekilde yoksunluk belirtilerinin her yineleyen yoksunlukta arttığı da bildirilmektedir (50). Glutamat, beynin asıl uyarıcı nörotransmiteridir. Glutamat sistemi alkolün akut davranışsal etkileri, alkol bağımlılığının gelişmesi, alkol yoksunluk sendromu ve alkol bağımlılığına ailesel yatkınlıkta rol oynadığı bilinmektedir (51). Alkolün kronik olarak alınması sonucunda gelişen tolerans, maddenin akut etkilerini azaltarak beyin homeostazisini sağlamaya yönelik nöroadaptif bir süreçtir. Etanolün beyindeki çeşitli nöronlarda, glutamat reseptörlerinin iyonotropik olanlarının alt tiplerinden biri olan NMDA reseptörleri üzerinde baskılayıcı etkisi vardır. Etanolün kronik olarak alınması ise NMDA reseptör işlevlerinde bir artışa yol açmaktadır. Sürekli alkol alımı sonucunda bu reseptörlerde telafi edici bir uyum yani yukarı doğru ayarlama olmaktadır (52). 13

Alkol glutamatın kapı görevi gördüğü iyonoforik reseptörler üzerinde, özellikle N- metil-d-aspatratı bağlayanlar üzerinde güçlü etkileri vardır ve bu reseptörlerin aktiviteleri entoksikasyon sırasında azalmakta, alkol yoksunluğu sırasında ise bu reseptörler aşırı aktif hale gelmektedirler. Alkol opiyat ile bağlantılı beyin sistemlerinin işlevselliğini arttırmakta ve adenozin, nörosteroidler ve asetilkolin üzerinde çeşitli etkiler yaratmaktadır. Akut alkol alımı, NMDA reseptörleri, glutamat reseptörleri ve voltaj kapılı Ca kanallarını da baskılamaktadır. Dolayısıyla sürekli alkol alımıyla bunlarda da bir yukarı ayarlama olmakta ve yoksunluktaki aşırı uyarılmışlık belirtilerinden bu yollar sorumlu tutulmaktadır. Kronik alkol alımı sonucu gelişen glutamat etkinliğinde artış ise alkol yoksunluğundaki aşırı uyarılma, anksiyete, epileptik nöbetler gibi belirtilerden sorumludur. Alkol yoksunluğunda glutamat salınışı, NMDA reseptör aktivitesinin artışı yoksunluğun birçok belirtisinden sorumludur (53). Nitrik oksit, NMDA reseptörlerinin fizyolojik ve patolojik etkileri için önemli bir aracı olduğu ileri sürülmektedir. Alkol yoksunluğunda artmış olan NMDA etkinliği ile ilişkili olarak NO da artmakta ve yoksunluğun yol açtığı eksitotoksisiteye katkıda bulunduğu gibi belki yoksunluğun bazı belirtilerine de yol açmakta olabilir (54). Alkol, akut olarak dopamin ve metabolitlerini arttırmaktadır. Beyin görüntülemede, beynin ilgili alanlarında artmış etkinlik gösterilmektedir ve kronik alkol kullanımı dopamin reseptör sayısı ve duyarlılığını değiştirmektedir (55). Önemli bir diğer nörotransmiter serotonindir. Alkol bu nörotransmiterin ve bağlantılı reseptörlerinin önemli özelliklerini değiştirmekte ve serotonin düzeyleri tüketilen alkol miktarlarını etkilemektedir (53). Alkolün GABA tip A reseptör üzerindeki etkisiyle akut sedasyon, uykuyu indükleme, antikonvülzif ve kas gevşetici etkilerini arttırdığı da gözlenmektedir (56). Alkol bağımlısı olan kişiler uzamış yoksunluk dönemi denen, akut yoksunluk döneminin bitmesinden sonra aylarca sürebilen uyku bozukluğu, depresif duygulanım ve enerji azlığı gibi belirtilerin görülebildiği bir dönem yaşarlar. Bu uzamış yoksunluk döneminde nükslerin de olabileceği bilinir. Uzun süre alkol alımı ventral tegmental alandaki NMDA reseptör sayısını arttırmaktadır. Bu mezolimbik dopamin yolaklarında aşırı uyarılmaya ve uzun dönemde de depolarizasyon blokajına neden olmaktadır. Bu nedenle uzamış yoksunluktaki aşırı glutamat etkinliği, her yoksunlukta artan biçimde dopamin salınışının azalmasına neden oluyor, bu da bu dönemdeki depresyona katkı sağlıyor olabilir (50). Erken alkol yoksunluk döneminde NA etkinliğinin artışı, GABA işlevi azalması ve glutamat işlevi artışı paralel seyreder ve belki de onların bir sonucudur. Beyinde NA etkinliği 14

artışının yanı sıra, bunun çevre organlardaki yansıması olarak yoksunlukta sempatik etkinlik artar ve çarpıntı, hipertansiyon, terleme ve tremor gibi bulgular ortaya çıkar. Bu NA işlev artışının nedeni NA nöronlarının artmış glutamat tarafından aşırı uyarılması ve presinaptik α2- adrenoreseptör işlevindeki azalmaya bağlı olarak NA otoinhibisyonunun kaybı olabilir (53). Adenozin, beyinde bulunan ve daha çok GABA gibi baskılayıcı ve anksiyolitik etki gösteren pürin yapısında bir nörotransmiterdir. Alkol yoksunluğunda adenozin miktarı azalmaktadır. Adenozin miktarının azalması yoksunluktaki nöbetler ve uyku bozukluğu ile ilişkili olduğu düşünülmektedir. Alkol bağımlılığı tedavisinde ve yinelemelerin önlenmesinde adenozin reseptör antagonistlerinin yeri olabilir (57). Glutamat ve NO, bağımlılığın oluşumundan çok yoksunluk sendromu belirtileri ile ilişkili gibi görünmektedir. Yoksunluk sendromu esnasında karşılaşılan istenmeyen belirtilerin çoğu bu sistemlerin aktivasyonu ile ilişkilidir. Gerek glutamat antagonistleri gerekse NOS inhibitörleri deney hayvanlarında alkol ve morfin yoksunluk sendromu esnasında gözlenen yoksunluk sendromu belirtilerini tedavi edici etkilere sahiptir. Ancak bu tür ilaçların yoksunluk sendromunun kontrolünde kullanılabilmesi için kontrollü klinik çalışmaların sonuçlarına gereksinim vardır. Özellikle NOS inhibitörlerinin deney hayvanlarında ciddi yan etkilere sahip olması, bu ilaçların preklinik çalışmalara girişini geciktirmektedir (56). Alkol yoksunluğunda artmış olan NMDA etkinliği ile ilişkili olarak NO de artmakta ve yoksunluğun yol açtığı eksitotoksisiteye katkıda bulunduğu gibi, belki yoksunluğun bazı belirtilerine de yol açmakta olabilir. Hayvanlarda, nöronal kültürlerin uzun süreli alkole maruz bırakılmaları sonucunda NMDA ya bağlı, NOS aktivitesinin arttığı gösterilmiştir (54). Glutamat ve dopamin sistemleri alkolün fiziksel bağımlılığında önemli rol oynarlar. Beyin dopaminerjik sistemindeki değişiklikler alkole bağlı fiziksel bağımlılık ve alkol çekilmesiyle ilişkilidir. Dopaminerjik bir agonist olan bromokriptin alkol çekilmesinin tedavisinde kullanılmaktadır. NO sistemi de bu iki sistemin düzenlemesinde etkili olmaktadır. NO nun dopaminerjik sistemle etkileşimi, alkol çekilmesinde NOS inhibitörlerinin etkilerini açıklayıcı ek bir mekanizma olabilir (6). Beyin ödüllendirme sistemi içinde etkin nörotransmiterler olan dopamin, NA ve serotonin madde bağımlılığının gerek oluşumunda gerekse sürdürülmesinde önemli role sahip nörotransmiter sistemleridir (54). Entoksikasyon ve sonrasında oluşan arama davranışının altında yatan mekanizmalar hakkında teorilerden bir tanesi dopaminde görülen değişiklikler üzerinde yoğunlaşarak, alkolün etkilerini limbik sistemdeki haz merkezlerine bağlamaktır (1). 15

Gama aminobütirik asit sistemi ve endojen opioid peptidlerin de bağımlılık oluşumunda önemli ölçüde katkıları söz konusudur. Bu nörotransmiterler ve ilişkili oldukları sistemler gerek birbirleri gerekse glutamaterjik sistem gibi başka sistemlerle de etkileşebilmektedir. Bu durum madde bağımlılığının altında yatan santral farmakolojik mekanizmaların anlaşılmasını güçleştirmekte ve etkili bir farmakolojik tedavinin geliştirilmesinde önemli engel teşkil etmektedirler (56).. Nitrik oksit Nitrik oksit vücutta bulunan bir aminoasit olan L-Arjininden sentez edilir. Bu metabolik yolda rol alan enzim ise nitrik oksit sentaz (NOS) enzimidir. NO depolanmayan ve etki bölgesine serbestçe difüze olan 2 atomlu bir gazdır. Yarılanma süresi sadece 3-5 saniyedir. Translasyon sırasında proteinlerin yapısına giren arginin postranslasyonel modifikasyonla metillenebilir ve metillenmiş çeşitli arjinin türleri (ADMA, SDMA, L-NMMA) oluşabilir. Bu metillenme protein arjinin metil transferaz (PRMT) enzimi aracılığı ile gerçekleşir. Asimetrik dimetil arjininin (ADMA), NOS`un endojen bir inhibitörüdür (58). Merkezi sinir sisteminde serebellum, hipokampüs, sitriatum, korteks, hipotalamus, orta beyin ve medulla gibi tüm önemli beyin bölgelerinde NOS etkinliğinin sürdüğü bir L-arjinin- NO yolağı bulunmaktadır. En yüksek NOS etkinliği serebellumda, en düşük ise medulladadır (59). Nitrik oksit, birçok etkisini guanilat siklazı uyararak, siklik guanozin monofosfat (cgmp) yoluyla gerçekleştirir. Düz kas hücresine geçen NO, guanilat siklazı uyararak, guanozin trifosfatın, cgmp ye dönüşümünü sağlar. Artan cgmp de protein kinazı ve iyon kanallarını aktif hale getirir. 3 farklı NOS formu vardır; nöronal NOS (nnos), indüklenebilir NOS (inos) ve endotelyal NOS (enos). enos ve nnos kalsiyum bağımlı iken, inos kalsiyumdan bağımsızdır (5). Nitrik oksit, merkezi sinir sistemine zarar veren bir kimyasal olmakla suçlanmıştır. Alzheimer hastalığında, Huntington hastalığında ve serebral iskemide görülen nörotoksisitede görev aldığı, ayrıca alkol ve serebral inmenin yol açtığı nöral hasardan sorumlu olabileceği düşünülmüştür. NO ağrının algılanması, öğrenme ve bellek, anksiyete, nöbet aktivitesi, beslenme, içme ve dopamin gibi nörotransmiterlerin salınması ve geri alınmasının düzenlenmesi ve diğer beyin işlevlerinden de sorumlu tutulmuştur. Alkolün etkisi altında, NOS inhibitörleri ile dopaminerjik reseptörler arasında olası bir etkileşimi gösteren kanıtlar da bulunmaktadır. 16

NO santral sinir sisteminde önemli yeri olan bir habercidir. Alkolün çeşitli etkilerine aracılık ettiğine dair pek çok kanıt bulunmaktadır (53). Kronik alkol tüketiminin ve alkol çekilmesinin cgmp düzeyi üzerindeki olası etkileri sıçan beyninde serebral korteks, striatum, hipokampus ve hipotalamusta araştırılmıştır. Serebral korteks, striatum ve özellikle hipokampusta cgmp düzeylerinin değişmesinin, sıçanlarda alkol bağımlılığı ve alkol çekilmesi mekanizmalarına katıldığı öngörülmektedir. cgmp oluşumunu katalizleyen çözünebilir guanilat siklazın beyinde NO tarafından etkinleştirildiği görülmüştür (5). Nitrik oksidin sadece etanolün nörotoksik etkisinde rol oynamadığı, aynı zamanda alkol arama davranışı üzerinde de güçlü bir etkisi olduğu ileri sürülmektedir. NOS enziminin inhibe edilmesi, etanolün motor koordinasyon üzerindeki bozucu etkisine hızlı bir şekilde gelişen tolerans engellenebilmektedir. Etanol çekilmesi nedeni ile oluşan davranışsal belirtiler nonspesifik NOS enzim inhibitörü olan Nω-nitro-L-arjinin metil ester (L-NAME) ile engellenebilmekte, NO donörü olan izosorbid dinitratla ise bu belirtiler şiddetlenmektedir. L- NAME sıçanlarda etanol tüketimini azaltmaktadır (60). Ayrıca NO üretiminde prekürsör olan L-arjinin in NOS enzim inhibitörleri ile birlikte uygulandığı deneysel hayvan çalışmalarında, L-arjinin NOS enzim inhibitörlerinin etanol kullanımı ve etanol çekilme belirtileri üzerine olan olumlu etkilerini engellediği de ortaya konmuştur (5). Akut ve kronik alkol alımı periferik dokularda NO sentezini inhibe eder ve nefes verirken NO atılmasını azaltır. NOS inhibisyonunun alkolün etkisini güçlendirmesi gerekir ve artan NO yapımının alkolün etkisini azaltması beklenebilir (61). Adams ve ark. (62), alkol yoksunluk döneminde erkek sıçanlara NOS inhibitörü olan NAME enjeksiyonunun hiperaktivite belirtilerinin şiddetini, gerginlikleri ve tremoru azalttığını fakat konvülziyon gelişimine etkisi olmadığını gözlemişler. NO donörü olan izosorbid dinitrat, bu dönemde uygulandığı zaman ise yoksunluk belirtilerinde artış gözlenmiştir. Bu sonuçlar NO in alkol bağımlılığındaki rolünü desteklemektedir. Asimetrik Dimetilarjinin Asimetrik dimetilarjinin (ADMA), esas olarak endojen NOS inhibitörüdür (60). L- Arjininden NO sentezinin sağlanmasında rol oynar. ADMA, NO oluşum hızını düzenler. N G - monometil-l-arjinin (L-NMMA) ve asimetrik N G,N G -dimetil-l-arjinin (ADMA) olmak üzere iki tip endojen NOS inhibitörü vardır (59). ADMA, endotelyal hücrelerden sentezlenen ve 17

insan idrar, plazma ve dokularında bulunan bir maddedir. ADMA ve L-NMMA, L- arjininden NOS un uzaklaştırılması yoluyla NO oluşumunu yarışmalı olarak baskılayabilir. ADMA, NOS aktivitesinin endojen modülatörü olarak rol oynar (63). Dolaşan konsantrasyonu L-NMMA dan 10 kat fazla olan ADMA, insanda NO biyosentezinin majör inhibitörüdür. ADMA metile nukleer proteinlerin proteolizi sırasında ortaya çıkan aktif bir moleküldür. Simetrik dimetil arjinin (SDMA) ise biyolojik olarak etkisizdir (59). Bugün; ateroskleroz, tütün kullanımı, ileri yaş, hipertansiyon, karotis arter intimamedia kalınlığı, konjestif kalp yetmezliği, inme, hiperkolesterolemi, hipertrigliseridemi, diabetes mellitus, preeklampsi, hiperhomosisteinemi, akut inflamasyon, karaciğer yetmezliği, erektil disfonksiyon, periferik arter hastalığı, orak hücreli anemi, hipertiroidizm gibi birçok durumda ADMA nın arttığı bilinmektedir (64). Alkol Bağımlılığında Nitrik Oksit ve Asimetrik Dimetilarjinin Yeri Akut ve kronik alkol alımı periferik dokularda NO sentezini inhibe eder ve nefes verirken NO atılmasını azaltır. NOS inhibisyonunun alkolün etkisini güçlendirmesi gerekir ve artan NO yapımının alkolün etkisini azaltması beklenebilir (65). Bütün çalışmalar, NOS inhibisyonunun alkolün etkilerini arttırdığını göstermemektedir (6). Alkol bağımlısı 40 erkek hasta alkol çekilmesi sırasında 14 sağlıklı kontrolle karşılaştırılarak serum Nitrit/Nitrat (NOx) düzeylerinin ölçüldüğü bir çalışmada alkol bağımlısı hastalarda sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında, alkol çekilmesi sırasında NOx düzeyinin ve lipid peroksidasyonunun anlamlı ölçüde yükseldiği gözlenmiştir (66). Bu sonuç NO nun alkol kötüye kullanımı ve çekilme sendromuyla ilişkili olabileceğini gösteren ilk kanıt olarak gösterilebilir (6). Yakın zamanda yürütülen çalışmalar NO nun alkol bağımlılığında önemli bir görev üstlenebileceğini göstermektedir. NOS inhibitörleri alkol çekilmesini düzenleyerek çekilmenin birçok bulgusunu hafifletir. Bu veriler, NO nun aracılık etmesi olasılığına açıklık getirmez. Bugüne dek elde edilen veriler glutamat nörotransmisyonunun NOS inhibitörlerinin çekilme bulguları üzerindeki yararlı etkileriyle ilişkili olabileceğini göstermektedir. Nitrik oksit sistemlerinin modülasyonu alkol kötüye kullanımı ve bağımlılığında potansiyel bir tedavi hedefi olabilir (6). 18

GEREÇ VE YÖNTEMLER Bu çalışma, Aralık 2008-Aralık 2009 tarihleri arasında Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Ruh Sağlığı ve Hastalıkları servisinde yatarak ve ayaktan takip edilen, DSM-IV tanı ölçütlerine göre alkol bağımlılığı tanısı konulan hastalarda yapıldı. Çalışma Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurulu tarafından 29. 12. 2008 tarihinde TÜTFEK 2008/195 protokol kodu ile onaylandı (Ek 1). Hastalar çalışma hakkında ayrıntılı olarak sözlü bilgilendirildi ve etik kurul şartlarına uygun olarak hazırlanmış Bilgilendirilmiş Gönüllü Olur Formu ile yazılı onayları alındı (Ek 2). Hastaların yaşları, cinsiyetleri, meslekleri, medeni halleri, yaşadıkları yerler, aile tipleri, öğrenimleri, gelirleri, ilk alkol alma yaşları, günlük aldıkları alkol miktarları sorgulandı. Hastaların verdikleri bilgi ve aldıkları içki tipine göre aşağıdaki hesaplama yöntemi ile günlük alkol alım miktarları belirlenmiştir (67). f = 0.05B + 0.I2W + 0.45S B grubu içecekler (biralar): Hacmen %5 alkol içerenler W grubu içecekler (şaraplar): Hacmen %12 alkol içerenler S grubu içecekler (yüksek alkollü): Hacmen %40 alkol içerenler f: günlük alkol tüketim miktarı 19

Araştırmaya olguların dahil edilme ve dışlanma ölçütleri aşağıdadır: Araştırmaya Dahil Edilme Ölçütleri 1. 25 yaş üstünde ve 65 yaş altında olma, 2. DSM-IV Alkol bağımlılığı ölçütlerinin karşılanması. Araştırmadan Dışlanma Ölçütleri 1. 25 yaş altında ve 65 yaş üstünde olma, 2. Metabolizmayı etkileyen bir ilacın kullanılması, 3. Kronik olarak bir ilacın kullanılması, 4. Şizofreni, iki uçlu duygudurum bozukluğu, majör depresyon, yaygın anksiyete bozukluğu gibi bir diğer eksen I psikiyatrik bozukluğun olması, 5. Endokrin bir hastalığın olması, 6. Kanama bozukluğunun olması, 7. Demans ve diğer organik ruhsal bozukluğun olması, 8. Nikotin dışında madde bağımlılığının olması. Çalışmaya TÜTF Ruh Sağlığı ve Hastalıkları AD a alkol bağımlılığı nedeniyle başvuran ayaktan 7 ve yatarak tedavi gören 14, toplam olarak 21 hasta dahil edildi. Hastalara sosyodemografik form ile SCID-I uygulandı. Dahili ve nörolojik muayeneleri yapıldı, rutin biokimyasal tetkikleri değerlendirildi. Bir olgu genel tıbbi durum nedeniyle çalışmadan çıkarıldı. Yatan hastalardan yatışının ilk gününde yani bıraktıkları gün (sıfırıncı gün), üçüncü, beşinci, yedinci ve ondördüncü gün sabah aç karna kanları alındı ve ADMA, SDMA ve L- Arjinin düzeyleri ölçüldü. Eşzamanlı olarak alkol yoksunluğunu değerlendirme ölçeği olan CIWA-AR ölçeği uygulandı. Yatarak tedavi gören hastalara ise yoksunluk belirtilerinin şiddetine göre, 0-15 mg arası diazepam verildi ve çalışma hastalarının hiçbirinde deliryum tremens gelişmedi. On gün içerisinde diazepam dozları azaltılarak kesildi. Tedavi sürecinde yatarak tedavi gören tüm hastalara kombine B vitamini verildi. Hiçbir hastaya alkol içme isteğine yönelik veya diğer ek ilaçlar verilmedi. 20

Ayaktan tedavi gören hastalar, alkolü bıraktıkları ilk gün, üçüncü, beşinci, yedinci ve ondördüncü gün sabahı poliklinikte takip edilerek değerlendirildi, CIWA-AR ölçeği uygulandı ve ilaç tedavisi verilmedi. Tüpe alınan 4 cc venöz kan örneği ile hastaların serum ADMA düzeyi Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Farmakoloji Anabilim Dalı Laboratuvarı nda HPLC yöntemi ile ölçüldü. High Performance Liquid Chromotography Yöntemi ile Asimetrik Dimetilarjinin Ölçümü Ekipman: ADMA düzeyleri Waters Alliance 2690 XE seperation modül ve Model 474 fluorescence dedektör ve Millenium 32 Software kullanılarak ölçüldü. Örneklere solid faz ekstraksiyonu (20 kolon kapasiteli vakum manifoldlu SPE, Waters ) uygulandı. Standart solüsyonlar: Arjinin, homoarjinin, ADMA ve simetrik dimetil arjinin (SDMA) in 1 mm lık stok solüsyonları 10 mm HCl solüsyonu içinde hazırlanarak, bu stok solüsyonlardan 10 mm HCl içinde, 100 mm arjinin ve 10 mm homoarjinin, ADMA ve SDMA içeren bir kombine working standart oluşturuldu. 1 mm lık bir monometil arjinin (MMA) internal standart stok solüsyonu 10 mm HCl içinde hazırlanarak, 40 mm lık bir working solüsyon internal standarttan PBS (10 mm sodyum fosfat, 140 mm NaCl, Ph 7.0) ile dilüe edilerek elde edildi. Derivatizasyon reageni: 10 mg ortoftaldialdehid (OPA) 0.2 ml metanol içinde çözündürülüp, 1.8 ml 200 mm potasyum borat buffer (ph 9.5) ve 10 ml 3- merkaptopropionik asit eklenerek bir stok solüsyon oluşturuldu. Derivatizasyondan kısa bir süre önce stok solüsyon borat bufferla 5 kez dilüe edilerek, bir miktar çalışma solüsyon hazırlandı. Örneğin temizlenmesi ve derivatizasyon: Santrifüj ile elde edilen serum örnekleri ve standartlara katı faz ekstraksiyon uygulandı. Rutin protokol, 0.2ml örnek veya standart 1.0 ml internal standart ve 0.7 ml PBS ile karşılaştırılarak, ön koşullama yapılmaksızın Oasis MCX SPE kolonları kullanıldı. Tüm yıkama ve elution basamakları vakumlama ile gerçekleştirildi. Örneklerin uygulanmasından sonra kolonlar sırayla 0.1ml, 100 mm HCl ve 1.0 ml metanol ile yıkandı. Analitler 3.0 ml lik tüplere, 1.0 ml konsantre amonyak/su/metanol (10/40/50) ile 21