PALMOPLANTAR PÜSTÜLOZLU HASTALARDA ETİYOPATOGENEZDEN SORUMLU FAKTÖRLERİN ARAŞTIRILMASI VE SERUMDA ANTİGLİADİN ANTİKOR DÜZEYLERİNİN TESPİTİ

T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI HAYDARPAŞA NUMUNE EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ DERİ VE ZÜHREVİ HASTALIKLAR KLİNİĞİ KLİNİK ŞEFİ: DR. A. TÜLİN MANSUR PALMOPLANTAR PÜSTÜLOZLU HASTALARDA ETİYOPATOGENEZDEN SORUMLU FAKTÖRLERİN ARAŞTIRILMASI VE SERUMDA ANTİGLİADİN ANTİKOR DÜZEYLERİNİN TESPİTİ DR. ÇAĞDA ÇELİKTEN ÖNCEL (UZMANLIK TEZİ) İSTANBUL-2005

ÖNSÖZ Başhekimimiz sayın Prof.Dr. Yusuf Özertürk e; Uzmanlık eğitimim boyunca, değerli bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım, yetişmemde ve tezimin hazırlanmasında büyük emeği geçen,hiçbir zaman ilgi ve desteğini esirgemeyen klinik şefim, hocam ve tez danışmanım sayın Dr. Tülin Mansur a ve eğitimime olan katkılarından dolayı Şef Yardımcımız sayın Doç.Dr. İkbal Esen Aydıngöz e en derin saygı ve teşekkürlerimi sunarım. Asistanlığımın ilk gününden itibaren her zaman yakın ilgi ve yardımlarını gördüğüm, birlikte çalışmaktan zevk duyduğum uzmanlarımız Dr. Nurhan Kocaayan, Dr. Zehra Aşiran Serdar, Dr. Şirin Pekcan a ve tezimin istatistik çalışmalarında bana gösterdiği sabrından ve yardımlarından dolayı Dr. Fatih Göktay a; birlikte çalıştığımız süre içinde kendileri ile çalışma fırsatı bulduğum ve bu bakımdan kendimi şanslı saydığım emekli uzmanlarımız Dr. Sevil Gündüz ve Dr. Gaye Ünal a; bizlere araştırma ve düşünmeyi aşılayan, emekli klinik şefimiz Dr. Osman Güney e; Rotasyonlarım sırasında yardımlarından dolayı 2. Dahiliye klinik 2

şefi Dr. Yıldız Barut ve Enfeksiyon Hastalıları klinik şefi Doç.Dr. Paşa Göktaş a; Üç yıl boyunca acı, tatlı anıları paylaştığım tüm asistan arkadaşlarıma ve her zaman yardımlarını gördüğüm klinik hemşire ve personeline; Tezime olan katkılarından dolayı Düzen Laboratuvarları na; Tüm eğitim hayatım boyunca her zaman yanımda olan ve desteğini esirgemeyen, bu günlere gelmemi sağlayan sevgili annem, babam, kardeşim ve tüm sevgisi ile bana enerji, güç veren eşim Levent Öncel ve biricik oğlum Tuna Alp Öncel e İçten teşekkür ederim. 3

İÇİNDEKİLER Sayfa No: ÖNSÖZ 1 1.GİRİŞ VE AMAÇ 3-4 2.GENEL BİLGİLER.5-16 A)Palmoplantar püstüloz i. Tanım ii. Epidemiyoloji iii. Etiyopatogenez ve rol oynayan faktörler iv. Klinik v. Histopatoloji vi. Ayırıcı tanılar vii. Tedavi B) Antigliadin antikorlar 3.MATERYAL VE METOD...17-21 4.BULGULAR.. 22-31 5.TARTIŞMA 32-36 6.SONUÇ 37 7.ÖZET 38 8.KAYNAKLAR 39-44 4

1.GİRİŞ VE AMAÇ Palmoplantar püstüloz (PPP), avuç içleri ve ayak tabanlarında yerleşen, eritemli zemin üzerinde steril püstüllerle seyreden, nedeni bilinmeyen, kronik ve tedavisi oldukça zor olan bir dermatozdur. Psoriasis grubu hastalıklar içerisinde yer alabildiği gibi bazı otörlerce ayrı bir antite olarak da kabul edilebilmektedir. Etyolojisi bilinmemesine rağmen yapılan çalışmalarda sigara kullanımı ile PPP sıklığı arasında anlamlı bir ilişki saptanmıştır. PPP li hastaların yaklaşık %94-95 inin sigara kullandığı bulunmuştur. Sigaranın yanı sıra enfeksiyonlar, otoimmünite, stres ve tiroid hastalıkları ile ilişkisi de tespit edilmiştir. Bilindiği gibi deriyi ve bağırsakları birlikte tutan hastalıklar mevcuttur. Bunlara örnek olarak dermatitis herpetiformis, piyoderma gangrenosum ve akrodermatitis enteropatika sayılabilir. Son yıllarda literatürde çölyak hastalığı ilişkili antikorların varlığı ile psoriasisin aktivitesinde bir artış olup olmadığı ve bu ilişkinin mekanizması tartışılmaktadır. Serum antigliadin antikorları (AGA), çölyak hastalığı için kullanılan bir test olmasına rağmen, bu antikorlar IgA nefriti, orak hücreli anemi, hepatik hastalıklar, jüvenil romatoid artrit ve otoimmün tiroid hastalıklarında da saptanabilmektedir. Son yıllarda yapılan çeşitli çalışmalarda psoriasis ve psoriatik artritli hastaların %16 sında AGA IgA ve/veya AGA IgG nin pozitif olduğu gösterilmiştir. Hatta AGA pozitifliği bulunan hastalara glutensiz diyet uygulandığında PASİ (psoriasis alan ve şiddet indeksi) skorları ve artrit 5

semptomlarında belirgin gerileme olduğu gözlenmiştir. Bu ilişkinin nedenleri açık olmamakla birlikte deri ve bağırsak mukozasının ikisinde de bulunan bazı antijenlere karşı bir reaktivite olduğu öne sürülmektedir. Palmoplantar püstülozlu hastalarla yapılan kontrolsüz bir çalışmada ise, bu hasta grubunda AGA pozitifliği %16 olarak bulunmuştur. Bu çalışmalar ışığında, PPP li hastalarda, etyolojiye ışık tutabileceği düşünülerek mevcut semptomların sıklığı, şiddeti, sigara kullanımı, stres faktörleri, eşlik edebilecek tiroid hastalıkları veya gastrointestinal semptomların araştırılması, AGA varlığının olup olmadığı ve bunun sağlıklı bir kontrol grubu ile karşılaştırılması amaçlanmıştır. 6

2.GENEL BİLGİLER A) PALMOPLANTAR PÜSTÜLOZ A.1. TANIM: Palmoplantar püstüloz (PPP), avuç içleri ve ayak tabanlarında, çoğunlukla eritemli-skuamlı zeminde, simetrik ve bilateral yerleşim gösteren intraepidermal steril püstüllerle karakterize, etiyolojisi bilinmeyen, akropüstülozlar sınıfında değerlendirilen bir deri hastalığıdır. Hastalık nüksler ve iyileşme dönemleriyle kronik bir seyir izler (1,2,3,4). Hastaların %75 inde, ilk muayenelerinden 5 yıl sonra da püstüllerin çıkmaya devam ettiği gözlenmiştir. A.2. EPİDEMİYOLOJİ: PPP, kadınlarda ve 20-60 yaşlar arasında daha sık görülür (1, 2, 3). A.3. ETİYOPATOGENEZ: PPP li hastalarda bazen ön kol ve bacaklarda psoriasise benzer plaklar bulunabilir. PPP ve psoriasisin, nötrofilik disfonksiyonlar ve serumun kemokinetik etkileri bakımından benzerlikler gösterdiği ortaya konmuştur. Ayrıca her iki tabloda da serum eozinofilik katyonik protein düzeyleri yüksek bulunmuştur (5). PPP li hastaların lezyonlu derilerinde, hücreler arasında nötrofilleri aktive eden bir sitokin olan interlökin 8 (IL-8) saptanmıştır; buna karşılık bu hastaların sağlam derilerinde ve normal bireylerde bu birikimin olmadığı gösterilmiştir (6). Bütün bu ortak noktalara karşın, PPP nin psoriasisin bir alt grubu mu, yoksa psoriasisle ilişkisi olmayan ayrı bir hastalık mı olduğu konusu halen tartışmalıdır. PPP nin psoriasisden farklı bir hastalık olduğunu düşünen yazarlar, bunu PPP nin ileri yaş grubunda görülmesi, kadınlarda daha baskın olması, mevsimsel değişiklik göstermemesi, histopatolojik özelliklerinin farklı olması, psoriasisle ilişkili alloantijenlerin artmaması, beraberinde steril artroosteit veya osteomiyelit bulunabilmesi ile açıklamaktadır (5). PPP olgularında en çok sternokostoklaviküler veya manubriosternal eklemlerde, bunun dışında diz, ayak bilekleri ve omurgada osteit, artroosteit, kronik ve tekrarlayıcı noninfeksiyöz osteomiyelit ve 7

hiperostoza rastlanabilir. SAPHO sendromu (sinovit, akne, püstüloz, hiperostoz, osteit) olarak da bilinen bu tablo psoriasisdeki gibi seronegatif bir romatoid sendrom olmakla birlikte, doku gruplarıyla ilişkisi kesin değildir (1, 2, 7). PPP DE ROL OYNAYAN FAKTÖRLER a)genetik FAKTÖRLER: PPP, HLA-B8, HLA-Cw6 ve HLA-DR3 ile ilişkili bulunmaktadır (1,2, 4). b)sigara KULLANIMI VE TERLEME: Palmoplantar püstüloz sigara içenlerde daha fazla görülmektedir (7,8). PPP li erkeklerin % 74,7 sinin, kadınların ise % 32,9 unun günde 20 den fazla sigara içtiği ve bu oranların genel toplumdaki sigara bağımlılığı sıklığından anlamlı derecede yüksek olduğu ortaya çıkmıştır (8). Son zamanlarda yapılan bir diğer çalışmada ise, hastaların %95 i sigara kullandıklarını belirtmişlerdir (5). PPP de nötrofil ve eozinofil topluluklarından oluşan püstüller stratum korneumun en alt kısmında yerleşirler. Püstülün altındaki papiller dermiste mast hücreleri ve lenfositlerden oluşan yoğun bir infiltrat vardır ve bu bölgedeki ekrin ter bezlerinin son spiral kanalının (akrosiringiyum) normal yapısı bozulmuştur. Bu bulgular, terlemenin ve ter bezi biriminin PPP patogenezinde önemli olduğuna işaret etmektedir. Lezyonların, ter bezlerinin çok yoğun olduğu avuçlar ve ayak tabanlarını seçmesi de bu bulguyu desteklemektedir. Yüksek nem ve ısı artışı gibi mevsimsel değişiklikler PPP nin alevlenmesine neden olabilir. Temmuz ayında nem yüksek olduğu için PPP semptomlarında artış, Aralık ayında ise düşük nem nedeniyle azalma görüldüğü bildirilmiştir (8). Ayrıca bir çalışmada, hastaların %36 sı lezyonların, terlemenin çok olduğu sıcak ve nemli havada arttığını belirtmişlerdir (9). Ter bezlerini innerve eden sempatik lifler kolinerjiktir ve asetilkolin (AK), terlemenin temel uyarıcısıdır. Son yıllarda insan keratinositlerinin AK yaptığı, salgıladığı ve yıktığı anlaşılmıştır. AK, hücrelere farklı reseptörler üzerinden etki göstermektedir. Bunlar, nikotinik AK reseptörleri ve muskarinik AK 8

reseptörleridir. AK, nikotinik reseptörler aracılığı ile, hücre adezyonu ve motilitesi gibi çeşitli hücresel fonksiyonları değiştirebilir. Bu reseptörler, ekrin ter bezlerinde epidermise oranla daha yoğun bulunmaktadır. Nikotinik AK reseptörlerine agonist etki gösteren nikotin ise, AK esteraz tarafından parçalanamaz. Nikotinin AK reseptörlerinin alfa-3 ve alfa-7 subünitleri keratinositlerde de tespit edilmektedir (9). Sigaranın, insan beyninde nikotinin AK reseptörlerinin sayısını in vitro olarak, bronş epitelyum hücrelerinde in vivo ve invitro, polimorfonükleer hücrelerde in vivo olarak arttırdığı bildirilmiştir (10,11,12). Benzer şekilde nikotine maruz keratinositlerde de nikotinik AK reseptör proteinlerinde artış olduğu da bildirilmiştir (9). PPP li hastalar ve sigara içen bireylerde, sigara içmeyenlere oranla kolin asetiltransferaz (kat) immünoreaktivitesi gösteren akrosiringiyum sayısı anlamlı ölçüde az bulunmuştur. PPP lilerde ayrıca püstüller ve papiller dermisteki granülositlerde kat aktivitesi gösterilmiştir. Akrosiringiyumda AK esteraz aktivitesi ise en yoğun olarak püstüllerin yerleştiği, stratum korneumun en alt kısmında saptanmıştır. Bu bulgular PPP deki inflamatuar süreçte kolinerjik sistemin rol oynayabileceğini göstermektedir (13). c) OTOİMMÜNİTE: Sigara içen PPP li hastalarda, olayın sigara ile presipite olan bir otoimmün hastalık olabileceği hipotezi ortaya atılmıştır. PPP li ve kronik el ekzemalı hastalar üzerinde yapılan bir çalışmada, PPP li hastaların %42 sinde serumda nikotinik AK reseptörlerine karşı antikorlar yüksek düzeyde bulunurken, kontrol grubundaki hiçbir olguda buna rastlanmamıştır (8). PPP li tüm hastaların %47 sinde, nikotinik AK reseptör antikoru bulunanların ise %68 inde hastaların kendi serumlarıyla inkübe edilen deri örneklerinde, papiller dermis endotel hücrelerinde de pozitif boyanma saptanmıştır. Bu çalışma, PPP li hastaların akrosiringiyum ve papiller endoteldeki yapılara karşı otoimmün reaksiyonlar gösterdiğini ortaya koymaktadır. Sorumlu antijenlerin, sigara içimiyle daha fazla açığa çıkması muhtemeldir (14). 9

PPP de otoimmün tiroid hastalığı, çölyak hastalığı, tip I ve II diabetes mellitus, hipo ve hiperparatiroidizm sıklığı yüksek bulunmuştur (1,14). Hastalarda mide mukozasına yönelik otoantikorlar da saptanabilmektedir (4). PPP li hastalarda, başta hipotiroidi olmak üzere tiroid hastalıklarına sık rastlanmaktadır; çeşitli çalışmalarda, bilinen bir tiroid hastalığı insidansı %11-53 arasında değişmektedir. Daha önce tiroidle ilgili bir sorunu olduğu bilinmeyen hastalarda da TSH ve T4 düzeylerinde anormallikler bulunabilir. PPP olgularının %18-40 ında tiroglobulin ve tiroid peroksidaza karşı antikorlar saptanmıştır (15,16). Otoimmün tiroid hastalıklarıyla PPP arasındaki ilişkinin mekanizması açık değildir. Ancak tiroglobulin ve AK esteraz arasındaki benzerlikle, tiroid peroksidaz ve miyeloperoksidaz arasındaki benzerlik ipucu olabilir. Bunun dışında tiroid hormonlarıyla keratinositler arasında da bazı bağlar bulunmaktadır. Buna örnek olarak, tiroid hormonlarının bağlandığı nükleer tiroid hormon reseptörlerinin keratin genlerinin düzenlenmesinde rol oynaması gösterilebilir (5). Aşikar çölyak hastalığı olanların dışında, PPP li hastaların %13.7 sinde antigliadin antikor pozitifliği saptanmıştır. Az sayıda PPP olgusunun duodenal mukozasında, dermatitis herpetiformis ve psoriasiste görülen inflamatuar değişikliklere rastlanmıştır (5,7,16). Bu olgulardan birinde oldukça şiddetli olan PPP lezyonları glutensiz diyetle iyileşmiştir (5). d) STRES: PPP li hastalar sıklıkla lezyonlarının stresle arttığını belirtirler. Bu hastalarda anksiyetenin kontrol bireylerinden daha fazla olduğu gösterilmiştir (18). Deri lezyonlarında püstüllerin altında çok sayıda mast hücresi bulunmaktadır. Lezyonlu deride mast hücre sayısının ve mast hücreleriyle sinir lifleri arasındaki temasın arttığı, buna karşılık ter bezi innervasyonunun azaldığı ve sinirlerin parçalanmış olduğu gösterilmiştir (19). PPP de nöropeptitlerin, derideki sinir liflerinin ve bunların mast hücreleriyle bağlantılarının rolünü araştıran bir çalışmada, kontrol derisine oranla lezyonlu deride mast hücre sayısının ve mast hücreleriyle sinir lifleri arasındaki temasın arttığı, buna 10

karşılık ter bezi innervasyonunun azaldığı ve sinirlerin parçalanmış olduğu gösterilmiştir. Aynı çalışmada, püstüller içindeki ve papiller dermisteki nötrofillerde substans P saptanmıştır. Bu bulgular sinirsel iletilerin inflamasyonu etkileyebileceğini, ter bezleri çevresindeki sinir liflerinin de inflamasyon sonucunda tahrip olabileceğini düşündürmektedir (19). e) ENFEKSİYON: Andrews başta olmak üzere bazı araştırmacılar, PPP de döküntülerin tonsillit veya diş infeksiyonu gibi fokal infeksiyonlarla alevlenebildiğini ileri sürmüşlerdir (4,7,8,21). PPP li hastalar, deri içine verilen streptokoksik veya stafilokoksik antijenlere karşı abartılı bir reaksiyon gösterebilirler (1). Ağız boşluğuna ait kronik enfeksiyonları olan PPP li hastalarda, Escherichia coli ve Actinobacillus actinomycetemcomitans ın ısı şok proteinlerine karşı serum IgG düzeyleri artmış bulunmuştur. Bu olgularda periodontal tedavi ve periapikal infeksiyonu olan dişlerin çekimi lezyonlarda remisyon ve antikor titrelerinde anlamlı ölçüde düşme sağlamıştır. Bu sonuçlar ağız bakterileriyle oluşan ısı şok proteinlerine karşı antikorların bazı hastalarda PPP gelişimiyle ilgili olabileceğini düşündürmektedir (21). Bunun dışında PPP ile midedeki Helicobacter pylori infeksiyonu arasında da ilişki olduğu ileri sürülmüştür (22). f)allerji: Hastalığın atopik bireylerde daha fazla görüldüğü bildirilmiş olsa da, bu konuda çelişkili yayınlar vardır (1, 23). PPP de hastalığı alevlendiren diğer bir faktör metal allerjenlerdir. Metal allerjisi olan PPP li hastalara bu allerjenlerin yerel olarak uygulanması test yerlerinde püstüllerin gelişmesine yol açabilir. Psoriasiste olduğu gibi PPP patogenezinde de IL-8 ve C5a gibi birçok kemoatraktan, mediatör olarak rol oynamaktadır. Çok güçlü bir lökosit kemotaktik aktiviteye sahip olan lökotrien B4 (LTB4) ün yerel olarak uygulanması polimorfonükleer lökositlerden (PNL) oluşan intraepidermal mikroapselerin oluşumuna yol açabilir. Metal yama 11

testleriyle lezyonları alevlenen hastalarda, plazma ve bül sıvısında LTB4 düzeylerinin test öncesine göre artmış olduğu gözlenmiştir (24). g)diğer FAKTÖRLER: Püstüler psoriasis olgularında derideki proteaz-antiproteaz sisteminin dengesizliği de suçlanmıştır. Bu olgularda elafin/skalp ( antilökoproteaz: lökosit kaynaklı elastaz ve proteinaz 3 inhibitörü) aktivitesi düşük bulunmuştur. Bu durumun püstül oluşumunda rolü olabileceği düşünülmektedir (25). Buna karşıt olarak, psoriasis vulgaristeki subkorneal mikroapselerin yakınlarında ve lokalize püstüler psoriasisin subkorneal püstülü altında elafine karşı yoğun boyanma saptanmıştır. Bu gözlemler elafin gen ekspresyonunun epidermis içine nötrofil göçüyle yakın ilişkisi olduğu ve elafinin deriyi, lökositlerin yaratacağı hasardan koruduğunu düşündürmektedir (26). Jeneralize püstüler psoriasiste olduğu gibi, PPP de de lityum ve hidroksiklorokin gibi ilaçların, güneş ışığının, katran gibi tahrişe yol açabilen tedavilerin ve gebeliğin hastalığı presipite edebileceği ileri sürülmektedir (4,27). A.4. KLİNİK: PPP, erişkinlerde, nadiren de çocuklarda görülen bir hastalıktır. Genellikle beşinci ve altıncı dekadlarda başlamasına rağmen daha erken de görülebilmektedir. Birçok seride kadın hastaların baskınlığı dikkati çekmektedir. En yaygın tutulan alanlar ellerdeki tenar kabarıklıklardır. Daha az olarak hipotenar kabarıklıklar ve avuç içlerinin ortaları tutulur. Ayakların plantar bölgesinin medial ve lateral kenarları sık tutulan alanlardır. Parmak yerleşimli lezyonlar nadirdir. Lezyonlu alan eritemli ve sıklıkla skuamlıdır. Oluşan plak üzerinde 2-5 mm çok sayıda püstüller bulunur. Taze püstüller sarı, eski püstüller ise kuru ve sarı-kahverengi ya da koyu kahverengidir. Püstüller ayrıştığında eksfoliye olurlar. Kaşıntı olabileceği gibi, sıklıkla hastalar yanmadan şikayetçidirler (4). Psoriasisli hastalardakinin aksine, tırnak tutulumu PPP li hastalarda belirgin 12

değildir. Lineer tırnak büyüme hızı da normal bireylere göre artmamıştır. Ön planda PPP li hastaların tırnak tutulumları arasında subungual püstülasyonlar yer almaktadır. Tırnak destrüksiyonları daha az görülmekle birlikte, tırnaklarda pitting ve onikoliz sadece birkaç hastada görülmüştür (28). PPP nin bu klinik özelliği de psoriasisden ayırımında bir diğer önemli bulgudur (28). A.5. HİSTOPATOLOJİ: Epidermis içinde sponjiyotik değişiklikler ile birlikte polimorfonükleer lökositler ile dolu intraepidermal kaviteler mevcuttur. Stratum korneum tabakası içinde yoğun nötrofil birikintileri görülebilir. Üst dermisteki damarlar etrafında çoğu nötrofilleden oluşan yoğun mononükleer hücre infiltrasyonu bulunur. Kesitsel histopatolojik incelemelerde püstül oluşumunun çeşitli evrelerinde, mononükleer hücrelerin epidermis invazyonu, sponjiyöz özellik göstermektedir (25). A.6. AYIRICI TANI: İnflamatuar - vezikülopüstüler tinea pedis ve manum: Sıklıkla asimetrik veya tek taraflıdır. Parmak araları tutulabilir (1). Sıcak havalarda sıktı. Mikroskopi ve kültür pozitifliği tanıyı doğrular (4). Sekonder enfekte ekzema: Püstüler olabilir. Ancak çok ağrılıdır. Gram boyama ve kültür tanı koydurucudur (4). Dishidrotik dermatit: Daha çok parmaklardan başlar. Histopatolojik incelemesinde nötrofil infiltrasyonun PPP'ye göre daha az, sponjiyozun ise yoğun olması ayırıcı tanıda yardımcı olur (1). Kronik allerjik kontakt dermatit: Ayırıcı tanısı zordur. Tipik olarak ayak tabanında yerleşir (4). Kronik akropüstülozlar: Siyah süt çocuklarında görülür. Erişkinlerde meydana gelmez. Avuç içleri ve ayakta tabanları kadar, parmaklar ve ekstremitelerin dorsal yüzeyleri de etkilenir (4). 13

A.7. TEDAVİ: PPP etiyopatogenezinde birçok faktörün rol oynaması nedeniyle tedavi yaklaşımları da çeşitlidir. Tedavi seçeneklerinin çokluğuna karşın, sonuçlar hem hasta hem de hekim için sıklıkla hayal kırıklığı yaratır; bu nedenle PPP de halen etkili tedavi arayışları sürmektedir. A.7.1. LOKAL TEDAVİLER: Genellikle etkisizdir ya da kısa süreli düzelmeler sağlar. 1. YEREL KORTİKOSTEROİDLER: Polietilen eldiven veya hidrokolloid membranlar altında uygulanmaları geçici yarar sağlayabilir (27). 2. ANTRALİN: Kısa süreli uygulamalar (dakika tedavisi) yararlı olabilir, ancak irritasyondan kaçınılmalıdır (27,29). 3. KALSİPOTRİOL: PPP veya lokalize püstüler psoriasis için kullanımına ait bir kaynağa rastlanmamış olmakla birlikte, jeneralize püstüler psoriasisi olan 3 hastada kalsipotriol kullanılmış ve başarılı sonuç alınmıştır (30). 4. YEREL METOKSALEN+UVA: Yaklaşık 15-20 uygulamadan sonra gerek deskuamasyon ve eritemde, gerekse püstül oluşumunda azalma olmaktadır, ancak hastaların çoğunda idame tedavisi gerekmektedir (30). Ortalama iyileşme süresi 2.8 ay (2 hafta-7 ay), ortalama seans sayısı ise 27.3 dür (31). A.7.2 SİSTEMİK TEDAVİLER: 1.TETRASİKLİN: Günde 3 defa 250 mg yeterli olmaktadır. Ayrıca plaseboya üstün olduğu çalışmalarda tespit edilmiştir (33). 2.ASİTRETİN: Günde 25 mg asitretin verilen PPP li hastalarda LTB4 ile 14

oluşan intraepidermal PNL birikiminde bir değişiklik saptanmamıştır. Buna rağmen 35 mg/gün dozu PNL birikiminde anlamlı oranda azalma sağlamıştır. Daha yüksek ilaç dozları da bu etkiyi arttırmaktadır. PNL birikimi üzerindeki bu doza bağımlı bu değişikliklere karşın, 25-55 mg/gün dozlarında verilen asitretinin klinik bulgular üzerinde hemen hemen aynı etkilere yol açtığı görülmüştür. Bu dozlarda asitretin püstül oluşumunda hızlı bir azalma, daha sonra eritem ve deskuamasyonda bir gerileme yaratmaktadır (34). Asitretinin 1 mg/kg/gün dozunda da çok etkili olduğu bildirilmektedir, ancak tedavi bırakıldığında lezyonlar eskisinden de şiddetli olarak ortaya çıkabilir. Ayrıca, deskuamasyon ve püstülasyonun ortadan kalkması sonucu açığa çıkan parlak kırmızı, ağrılı yüzey hastaları çok daha fazla rahatsız etmektedir (2,25). 3.LİARAZOL: Bu ilaç vücutta all-trans retinoik asidin yıkımını sağlayan 4- hidroksilaz enzimini inhibe ederek endojen retinoik asidin plazma ve derideki düzeylerini yükselten, imidazol benzeri bir bileşiktir. PPP li hastalarda yapılan çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma sonucunda günde 2 kez 75 mg, 12 hafta süreyle verilen liarazol plaseboya üstün bulunmuştur (35). 4.METOTREKSAT: Psoriasis vulgaris ve jeneralize püstüler psoriasisdekinden daha az etkilidir, ancak bazen başarılı olmaktadır (32). Haftada 15-25 mg metotreksat şiddetli formlarda verilebilmektedir (25). 5.SİKLOSPORİN: 1,25-3,75 mg/kg/gün gibi düşük dozlarda siklosporin de PPP de etkili olmaktadır. PPP li 40 hastaya 2,5 mg/kg/gün oral siklosporin veya plasebo verilerek yapılan 4 haftalık çift kör bir çalışmada, siklosporin grubunda %89, plasebo grubunda %21 oranında yanıt sağlanmıştır. Yine aynı çalışmada 1,25 mg/kg/gün oral siklosporin verilen hastaların yaklaşık yarısında yanıt alınmıştır. 2,5 mg/kg/gün dozda yan etki olarak baş ağrısına çok sık rastlanmasına rağmen, 1,25 mg/kg/gün dozda belirgin bir yan etki görülmemiştir. Buna karşılık düşük dozla relaps oranı daha fazla bulunmuştur (36). Aynı araştırmacı tarafından yürütülen daha yeni bir çalışmada ise 1 mg/kg/gün gibi daha düşük bir dozun da büyük oranda etkili olduğu gösterilmiştir (37). 15

6.SİSTEMİK KORTİKOSTEROİDLER: PPP deki değerleri tartışmalıdır. Günde en az 40-50 mg dozda verilen prednizolon püstül oluşumunu baskılar; ancak ilacın kesilmesiyle çoğunlukla püstüllerin ön kollar ve ayak bileklerine yayılması şeklinde bir rebaund fenomeni ile karşılaşılabilir (25). Triamsinolon asetonid 40-60 mg, intramüsküler yolla uygulandığında da hastalarda kısa süreli bir rahatlama sağlanabilmektedir (2). 7.SİSTEMİK PUVA: Etkili olmakla birlikte yerel psoralen-uva uygulamasına üstün bulunmuştur. PUVA ya da UVA+yerel 8-MOP (metoksipsoralen), sistemik retinoidlerle kombine edilebilir (38). PPP li 36 hastaya uygulanan PUVA tedavisinden sonra, 31 inin palmar lezyonları tamamen gerilemiştir. Olguların 18 inde haftada 3 seans ile 10 hafta sonrasında iyileşme görülmüştür. Palmar lezyonların kaybolmasını sağlayan ortalama total UVA dozu 191 J/cm² olarak bulunmuştur. İki yıl sonra 31 hastanın 9 unun tam iyilik halini sürdürdüğü gözlenmiş ve ortalama remisyon süresi 15 ay ve üzeri olarak belirlenmiştir. Plantar lezyonlar için PUVA tedavisinin sonuçları palmar bölge kadar iyi değildir. 34 hastanın sadece 5 i iyileşmiştir (39). PPP li 5 hastaya uygulanan haftada 3 defa, toplam 18 seans PUVA+8-MOP tedavisi ile 4-6 haftada klinik bulguların şiddetinde (infiltrasyon ve skuam) plasebo tedavisi alan hastalara göre anlamlı bir gerileme saptanmıştır (40). 8.KOLŞİSİN: PPP de kolşisinin kısa süre kullanımıyla farklı sonuçlar alınmıştır. 1-2 mg/gün dozunda kolşisin 32 hastanın 13 ünde etkili bulunurken, 1 mg/gün 6-12 hafta kullanımı etkisiz bulunmuştur (33). 1 yıl süre ile uzun dönem 2 mg/gün dozunda kolşisin tedavisinin püstül çıkış sıklığını ve püstül sayısını anlamlı ölçüde azaltmıştır (41). 9.İTRAKONAZOL: 100 mg/gün dozunda, 2 hafta süreyle kullanılan itrakonazol püstül çıkışını durdurmaktadır. Ancak ilaç kullanıldığı sürece iyilik hali devam etmekte, kesildiğinde yeni püstül çıkışları başlamaktadır (42). 10.RADYOTERAPİ: 4 Gy grenz ışını 10 kv 1 hafta arayla 6 kez verilen hastalarda kontrol grubuna göre daha iyi sonuçlar elde edilse de yanıtın orta derecede olduğu görülmüştür. Grenz ışını tedavisinin diğer tedavilere ek olarak PPP de yararlı olabileceği sonucuna varılmıştır (43). Ancak uzun 16

dönem yan etkileri göz önünde tutulduğunda radyoterapinin son çare olarak ele alınması gerektiği de açıktır. 11.YENİ VE DENEYSEL TEDAVİLER: Granülosit-monosit adsorbsiyon aferezi lokalize ve jeneralize püstüler psoriasis olgularında kullanılmış ve deri lezyonlarında belirgin iyilik elde edilmiştir. Bu tedavinin aktive granülositlerin rol oynadığı hastalıkların tedavisinde değerli bir yöntem olabileceği ileri sürülmektedir (44). B)ANTİ GLİADİN ANTİKORLAR: Gliadin, buğday depo proteini olan glutenin alkol içinde çözünen bir komponentidir. Serumda gliadine karşı gelişmiş antikorlar ELİSA yöntemi ile tespit edilmektedir. Esas olarak serum IgA ve IgG AGA lar, tedavisiz Çölyak hastalarında artmış olarak saptanmaktadır. Ancak bu testlerin sensitivite ve spesifitesinin orta derecede olması nedeniyle son yıllarda Çölyak hastalığı tanısında başka testler (anti-transglutaminaz IgA, anti-endomisyum IgA) ön plana geçmiştir. Aşağıdaki tabloda Çölyak hastalarındaki AGA IgA ve IgG antikorlarının sensitivite ve spesifite değerleri görülmektedir (Tablo 1). Serum AGA-IgA, AGA-IgG ye göre daha spesifik ve sensitiftir (45). Tablo 1 Serum Testleri Sensitivite Spesifite IgA anti-gliadin antikorlar 75 90% 82 95% IgG anti-gliadin antikorlar 69 85% 73 90% Çölyak hastalarının % 1-3 sinde IgA eksikliği olduğu bilinmektedir. Bu hastalarda tüm IgA sınıfı antikorlar negatif olabilmektedir. Bu durumda IgG-AGA ve/veya anti-transglutaminaz ölçülmesi daha değerlidir (45,46). Yalancı pozitiflik 17

nadirdir ve IgG sınıfı AGA larda daha fazla görülmektedir (45). Çölyak hastalığı dışında çeşitli gastrointestinal hastalıklarda, örneğin inflamatuar barsak hastalıkları (Crohn hastalığı), eozinofilik enterit, tropikal sprue, inek sütü intoleransı ile IgA nefropatisinde ve düşük oranda normal bireylerde AGA lar pozitif olarak saptanabilmektedir (46). Normal populasyonda yapılan bir çalışmada da IgG-AGA pozitifliği % 2 nin altında bulunmuştur (45). 18

3.MATERYAL VE METOD: Vaka-kontrol şeklinde planlanan çalışmamıza 2003-2005 yılları arasında, Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi Dermatoloji Polikliniği ne başvuran palmoplantar püstülozlu 43 hasta, hasta grubunu oluşturmak üzere dahil edildi. Nevus, tinea pedis, seboreik dermatit gibi, AGA pozitifliği ve otoimmünite ile ilişkili olmayan, minör dermatolojik sorunları olan 40 hasta ise kontrol grubunu oluşturmak üzere çalışmaya alındı. Hasta grubuna dahil edilme kriterleri: 1) Klinik ve histopatolojik incelemeler sonucunda Palmoplantar Püstüloz tanısı alan hastalar, 2) Anti gliadin antikorlarının pozitif saptanabildiği Çölyak hastalığı, IgA nefriti, orak hücreli anemi, karaciğer hastalıkları, sistemik lupus eritematozus, romatoid artrit ve Sjögren sendromu gibi diğer otoimmün hastalıklar ile Crohn hastalığı, protein intoleransı, postenfeksiyöz malabsorbsiyon gibi diğer gastrointestinal hastalığı bulunmayanlar, 3) Antikor yapımını baskılayabilecek herhangi bir sistemik tedavi (oral steroid, immünsupresan ajanlar, oral retinoid ve fototerapi) kullanmayanlar şeklinde belirlendi. HASTA GRUBUNUN DEĞERLENDİRİLMESİ Çalışmaya, yaşları 21 ile 77 arasında değişen, 33 kadın ve 10 erkek olmak üzere toplam 43 hasta alındı. Bu hastaların çoğu polikliniğimize başvurmadan önce çeşitli topikal steroid ve nemlendirici ürünler kullanmıştı. Topikal steroid kullanan hastalarda, biyopsiden 1 hafta öncesinde tedavi kesildi. İntradermal %2 lidokain - %0,125 epinefrin ile lokal anestezi sonrasında 4 mm punch biyopsi aleti ile sağlam püstülden bir adet biyopsi alındı. %10 19

formol içinde fikse edildi. Hematoksilen-eozin ile boyanarak hazırlanan kesitlerin histopatolojik incelemeleri Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji Bölümü nde tek bir patolog tarafından yapıldı. Hastalardan alınan anamnezde lezyonların süresi, palmoplantar alanlarda aşırı terleme olup olmadığı, karın ağrısı, kronik ishal, kanlı dışkılama, bulantı, kusma gibi gastrointestinal semptomların bulunup bulunmadığı, eklemlerinde ağrı ve şişlik olup olmadığı sorgulandı. Özgeçmişinde tanısı kesin olarak konmuş psoriasis, herhangi bir tiroid hastalığı ve gastrointestinal hastalık, soygeçmişinde ise 1. ve 2. derece akrabalarında, tanısı bilinen psoriasis, herhangi bir tiroid hastalığı ya da gastrointestinal hastalık olup olmadığı sorgulandı. Olgu grubunda sigara kullanımı, hastalık gelişene kadarki sürede içilen toplam sigara miktarı olarak hesaplandı. Stres faktörleri maddi, ailesel, iş ve diğerleri şeklinde sorgulandı. Bunlardan herhangi birisine evet yanıtı veren olguda psikolojik stresin var olduğu kabul edildi. Dermatolojik muayenede lezyonların lokalizasyonu, sağlam püstül sayısı, eritem ve skuam derecesi notedildi. Lokalizasyon: Sağ el, sol el, sağ ayak, sol ayak olarak belirlendi. Sağlam püstül sayısı: Her bir yerleşim bölgesi için, püstül hiç yok ise 0, 5 sağlam püstül sayısı için 1, 6-9 arası sağlam püstül sayısı için 2, 10 sağlam püstül sayısı için 3 değeri verildi. Eritem derecesi: Hiç eritem yoksa 0, eritem derecesi az ise 1, orta ise 2, şiddetli ise 3 değeri verildi. Skuam derecesi: Benzer şekilde 0-1- 2-3 olarak skorlandı. Skorlama değerleri özet olarak tablo 2 de verilmiştir. 0 1 2 3 Sağlam püstül sayısı Yok 5 6-9 10 Eritem derecesi Yok Hafif Orta Şiddetli Skuam derecesi Yok Hafif Orta Şiddetli Tablo 2. Dermatolojik muayenede kullanılan skorlama 20

Toplam şiddet skoru: Bilateral el ve ayaklardaki toplam sağlam püstül sayısı, eritem derecesi ve skuam derecesi toplanarak her hasta için toplam skor elde edildi. Bu skor hastalığın şiddetini belirlemek için kullanıldı. KONTROL GRUBUNUN DEĞERLENDİRİLMESİ Polikliniğimize başvuran ve palmoplantar püstülozla ilişkisi olmadığı düşünülen tinea pedis, onikomikoz, pitriazis versikolor, seboreik keratoz, nevüs ve folikülit tanıları almış hastalardan, hasta grubunun yaşına ve cinsiyetine uygun olarak 31 i kadın, 9 u erkek toplam 40 olgu kontrol grubu olarak çalışmaya dahil edildi. Hasta grubuna uygulanan dahil edilme kriterleri kontrol grubu için de uygulandı. Kontrol grubunu oluşturan hastalardan da hasta grubundakine benzer şekilde öykü alındı. Kontrol grubunda sigara kullanım miktarı yaşam boyunca içilen sigara miktarı olarak hesaplandı. LABORATUVAR TETKİKLERİ: Hasta ve kontrol grubundaki olgulardan, hemogram (Hemoglobin-Hb ve lökosit sayısı), serbest T3, serbest T4, tiroid stimülan hormon (TSH), serum C3, C4 düzeyleri ile serum total immünglobulin (Ig) IgG, IgM, IgA ve IgE değerleri istendi. Normal aralıklar aşağıda belirtilmiştir. Hemogram flow sitometre ile, serum TSH, serbest T3, T4, C3 ve C4 elektrokemilüminesans yöntemi ile, Ig ler ise türbidimetrik yöntemle bakıldı. Tüm hastaların laboratuvar değerlendirmesi Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi Merkez Biyokimya ve Mikrobiyoloji Laboratuvarları nda yapıldı. 21

Hemogram normal aralıkları: Hemoglobin (Hb) 11,5-16 gr dl Lökosit sayısı 4500 11000 / µl Serum immünglobulinlerin normal aralıkları: IgG 540-2034 mg/dl IgM 22-240 mg/dl IgA 65-421 mg/dl IgE 1,5-100 IU/mL Tiroid fonksiyon testlerinin normal aralıkları: Serbest T3 Serbest T4 TSH 1,80-4,60 pg/ml 0,93-1,70 ng/dl 0,27-4,20 µiu/ml Serum C3 ve C4 normal aralıkları: Serum C3 Serum C4 79 152 mg/dl 16 38 mg/dl Tüm hastaların serum antigliadin antikor seviyeleri AGA- IgG ve AGA-IgA olmak üzere Düzen Laboratuarları Ankara Merkez Şubesi nde değerlendirildi. AGA lar İngiltere de Binding site firması tarafından üretilen kit kullanılarak (5 farklı seviyede lineer logaritmik eğri ile standardize, 3 farklı seviyeden kontrollü) ELİSA yöntemi ile ölçüldü (Eksternal kontrol programı CAP-UKNeqas). AGA ların referans aralıkları aşağıda belirtilmiştir. AGA ların referans aralıkları: Negatif Pozitif Serum AGA IgA <5 U/ml 5 U/ml Serum AGA IgG <10 U/ml 10 U/ml 22

İSTATİSTİKSEL DEĞERLENDİRMELER: İstatistiksel değerlendirmeler bilgisayar ortamında SPSS programı ile yapıldı. Hasta ve kontrol grubundaki kategorik veriler Fischer s exact testiyle, ölçümsel (sayısal) veriler ise normal dağılıma uygun olup olmadıkları göz önünde bulundurularak bağımsız iki grupta t-test ya da Mann-Whitney U testiyle karşılaştırıldı. PPP de risk faktörü olabilecek verilerden sigara kullanımı, palmoplantar hiperhidroz ve serum IgE düzeyleri bir araya getirilerek lojistik regresyon modeli oluşturuldu. Analizlerde hesaplanan P değeri < 0,05 ise gruplar arasında anlamlı farklılık olduğu kabul edildi. 23

4. BULGULAR : Hasta grubu ile kontrol grubu hastalarının yaş ve cinsiyetleri birbiri ile uyumluydu (Tablo 3). HASTA GRUBU KONTROL GRUBU Kadın/Erkek 33/10 32/8 Yaş Aralığı 21-77 22-72 Yaş ortalaması 44 ± 12,52 SD 42 ±11,21 SD Tablo 3. Grupların yaş ve cinsiyetlerinin karşılaştırılması HASTA GRUBUNUN SONUÇLARI (n=43) A) ANAMNESTİK VE KLİNİK SONUÇLAR: Çalışmaya dahil edilen hasta grubunun 33 ü kadın (%76,7), 10 u erkek (%23,3)ti. Kadın:erkek oranı 3,3 bulundu. Hastaların yaşları 21 ile 77 arasında değişmekteydi ve yaş ortalaması 44 ± 12,52 SD olarak saptandı. Hastalık süresi 1 hafta ile 240 ay arasındaydı. Ortalama 28,64 ± 50,72 SD ay olarak bulundu. Lezyonların yerleşim yerlerine göre hastalar değerlendirildiğinde hastaların 3 ünde (%7) sadece ellerde, 12 sinde (%27,9) sadece ayaklarda, 28 inin (%65,1) ise, el ve ayaklarda tutulum vardı. Beş hastanın kendisinde (%11.6) psoriasis öyküsü vardı. Bu hastalarda psoriatik lezyonlar muayene ile de tespit edildi. Mevcut tiroid hastalıkları açısından hastalar değerlendirildiğinde, 5 hastanın (%11.6) tiroid hastası olduğu öğrenildi. Bu hastalardan 1 i multinoduler guatr nedeniyle opere olmuştu. Soygeçmişlerine bakıldığında, 4 (% 9,3) hastanın 1. ve 2. derece akrabalarında psoriasis, 9 (%20,9) hastanın 1. ve 2.derece akrabalarında tiroid hastalığı, 6 hastanın (%13,95) ise ailesinde GİS hastalığı mevcutu. Toplam 11 (%25,58) hastada gastrointestinal şikayetler saptandı. Hastaların 6 sında (%13,95) konstipasyon, 2 sinde (%4,65) karın ağrısı, 1 inde (%2,32) gastroözefajiyal reflü, 1 nde (%2,32) meteorizm şikayetleri mevcuttu. Bir hastanın geçmişinde 1 kez 24

kolit geçirme öyküsü vardı. 12 (%27,9) hasta, artrit olmaksızın artralji tanımladı. 5 (%11,6) hastada diz ağrısı, 2 (%4,65) hastada omuz ağrısı, 2 (%4,65) hastada bel ağrısı, 3 (6,97) hastada sternoklavikuler eklem ağrısı vardı. Sternoklavikuler eklemlerinde artralji tanımlayan 3 hastanın radyoloji kliniğinde çekilen grafileri normal olarak saptandı. Semptomatik olarak palmoplantar kaşıntı sorgulandığında, 15 hastada (%34,9) kaşıntı yoktu. 12 hastada (%27,9) hafif, 14 hastada (%32,6) orta, 2 hastada (%4,7) şiddetli derecede kaşıntı vardı. 26 hasta (%60,5) palmoplantar terleme tariflemezken, 17 hastada (% 39,5) lokalize hiperhidroz mevcuttu. Bunlardan 10 hasta (%23,3) hafif şiddette, 3 hasta (%7) orta şiddette, 4 hasta (%9,3) şiddetli palmoplantar hiperhidroz tarifledi. Hastaların bölgesel taze püstül sayısı, eritem derecesi ve skuam derecesinin toplamı ile elde edilen değer şiddet skoru olarak alındı. Toplam şiddet skoru minimum 1, maksimum 18 idi. Ortalama 9,3 ± 3,57 SD olarak bulundu. Hastalardan sadece 3 ü (%7) sigara kullanmıyordu. Sigara kullanan 40 hastanın (%93) yaşamları boyunca içtikleri sigara sayısı minimum 88040 adet, maksimum 296000, ortalama 102490 ± 88040 SD tespit edildi. Sekiz hasta (%18,6) lezyonlar çıkmadan önce herhangi bir stres tanımlamazken, hastaların 35 inde (%81,4) stres faktörü vardı. Bunların dağılımı ise, 10 u (%23,3) iş, 21 i (%48,8) ailesel, 3 ü (%7) maddi ve 1 i (%2,3) diğer stres faktörleri olarak dağılmıştı. Anamnestik ve klinik değerlendirmeler Tablo 4 de özetlenmiştir. B) LABORATUVAR SONUÇLARI: Hemogram tetkikinde 4 hastada (%9,3) anemi saptanırken, 39 hastanın (%90,7) hemoglobin düzeyi normaldi. Lökositoz ise 6 hastada (%14) tespit edildi. TSH düzeyleri 35 hastada (%81,4) normal sınırlardayken 6 hastada (%14) düşük, 2 hastada (%4,7) yüksekti. Tüm hastaların serum total IgG seviyesi normaldi. 39 unda (%90,7) serum total IgM normal, 4 ünde (%9,3) ise artmıştı. Serum total IgA düzeyi, 41 hastada (%95,3) normal, 1 inde (%2,3) düşük, 1 inde (%2,3) yüksek bulundu. Serum total IgE düzeyi, 25 hastada (%58,1) normal, 18 inde (%41,9) yüksek tespit edildi. İstatistiksel hesaplamalarda Ig değerlerinin ortalamaları alındı. Tüm hastaların C3 ve C4 25

seviyeleri normal sınırlardaydı. Serum AGA-IgA düzeyleri 42 hastada (% 97,7) normal, 1 hastada (% 2,3) pozitif saptandı. Serum AGA-IgG düzeyleri, tüm hastalarda negatifti. KONTROL GRUBUNUN SONUÇLARI (n=40) A) ANAMNESTİK VE KLİNİK SONUÇLAR: Kontol grubuna dahil edilen hastaların 32 si (% 80) kadın, 8 i (% 20) erkekti. Yaşları 22-72 arasında değişmekteydi. Yaş ortalaması 42 ±11,21 SD olarak hesaplandı. Kontrol grubu hastalarından 3 üne daha sonra ulaşılamadığı için anamnestik sorgulaması yapılamadı. Hastaların hiçbirisinde psoriasis mevcut değildi. Tiroid hastalıkları açısından hastalar sorgulandığında sadece 1 hastanın (% 2,7) tiroid nodülü nedeniyle opere olduğu öğrenildi. Soygeçmişlerinde (1. ve 2. derece akrabalar ele alındığında) sadece 1 hastanın (% 2,7) teyzesinde psoriasis, 1 inin (% 2,7) annesinde ülseratif kolit, 5 hastanın (% 13,5) ise akrabalarında tiroid hastalığı öyküsü vardı. 4 hastanın (% 10,8) palmoplantar kaşıntısı mevcuttu. Bunlardan 3 ü (% 8,1) hafif, 1 i (% 2,7) hafif şiddetliydi. Polikliniğimize tinea pedis ve onikomikoz nedeniyle başvuran bu hastaların ellerinde ise kuru tip ekzema ile uyumlu lezyonlar mevcuttu. Hastalardan 5 inde (% 13,5) lokalize palmoplantar hiperhidroz vardı. Hiperhidroz, 4 ünde (% 10,8) hafif, 1 inde (% 2,7) orta şiddetteydi. Hastalar emosyonel faktörlerle terlemede artış ifade ettiler. Gastrointestinal şikayetler sorgulandığında 6 (% 16,2) hastada çeşitli gastrointestinal semptomlar saptandı. Bunlardan 5 inde (% 13,5) konstipasyon, 1 inde (% 2,7) dispeptik şikayetler mevcuttu. 10 (% 27) hastada çeşitli eklemlerinde artralji şikayetleri vardı. Hepsi 45 yaş üzerinde olan bu hastaların 6 sında (%16,2) diz, 2 sinde (% 5,4) omuz ve diğer 2 sinde (% 5,4) bel ağrısı mevcuttu. Sternoklaviküler eklem ağrısı olan hasta yoktu. 20 hasta (% 54,1) sigara kullanmamıştı. Sigara kullanan hasta sayısı 17 (%45,9) idi. Bu hastaların yaşamları boyunca içtikleri sigara sayısı minimum 21900 adet, maksimum 26

328500 adetti. Ortalama sayısı 46104 ± 71618 SD olarak hesaplandı. Stres faktörleri sorgulandığında 29 (% 78,4) hastada stres mevcuttu. 12 hastada (% 32,4) iş ile ilgili, 14 ünde (% 37,4) ailesel, 3 ünde (% 8,1) ise maddi problemler vardı. Toplam 37 hastanın anamnestik değerlendirmesi aşağıdaki tablo 5 de özetlenmiştir. B) LABORATUVAR SONUÇLARI: Kontrol grubundaki 40 hastanın 37 sinde laboratuar değerlendirme yapılabildi. 3 (% 8,1) hasta anemikti. 36 (% 97,3) hastanın lökosit sayısı normal sınırlarda iken, 1 (% 2,7) hastada lökopeni saptandı. TSH düzeyleri 34 (% 91,9) hastada normal, 2 (% 5,4) hastada düşük, 1 (% 2,7) hastada yüksek olarak bulundu. Serbest T3 düzeyleri tüm kontrol grubunda normaldi. Serbest T4 seviyeleri 35 (% 94,6) hastada normal iken, 2 (% 5,4) hastada yüksekti. Serum total Ig lerinden IgG, tüm hastalarda normal, IgM düzeyleri 35 (% 94,6) hastada normal, 1 (% 2,7) hastada düşük, 1 (% 2,7) hastada yüksekti. Serum total IgA, 36 (% 97,3) hastada normal, 1 (% 2,7) hastada yüksek olarak saptandı. IgE düzeyleri 30 unda (% 81,1) normal, 7 sinde (% 18,9) yüksek olarak bulundu. Serum C3 ve C4 düzeyleri kontrol grubundaki tüm hastalarda normal sınırlardaydı. Serum AGA lar kontrol hastalarının hepsinde (n=40) bakıldı. Serum AGA-IgA, 38 (% 95) hastada negatif bulunurken, sadece 1 (% 2,3) hastada pozitifti. Serum AGA-IgG, 36 (% 90) hastada negatif, 4 (% 10) hastada pozitif saptandı. 27

HASTA GRUBU Hastanın cinsiyeti 33 Kadın /10 Erkek % 76,7 K/ % 23,3 E Hastanın yaşı 21-77 Ort: 44 ± 12,52 SD Hastalık süresi 1 hf 240 ay Ort: 28,64 ± 50,72 SD ay Lezyon lokalizasyonu El 3 % 7 Ayak 12 % 27,9 El + Ayak Palmoplantar kaşıntı Hafif Orta Şiddetli Palmoplantar hiperhidroz Hafif Orta 28 28 12 14 2 17 10 3 % 65,1 % 65,1 % 27,9 % 32,6 % 4,7 % 39,5 % 23,3 % 7 Şiddetli 4 % 9,3 Şiddet skoru 1-17 Ort: 9,3 ± 3,57 SD Gastrointestinal şikayetler 11 % 25,58 Artralji 12 % 27,9 Psoriasis varlığı 5 % 11,6 Tiroid hastalığı varlığı 5 % 11,6 Ailede GİS hastalığı 6 % 13,95 Ailede psoriasis 4 % 9,3 Ailede tiroid hastalığı 9 % 20,9 Sigara içenlerin sayısı 40 % 93,02 Adeti (Yaşam boyu) Stres İş Ailesel Maddi Diğer 14600-296000 adet 35 10 21 3 1 Ort: 102490 ± 88040 SD % 81,4 % 23,3 % 48,8 % 7 % 2,3 Tablo 4. Hasta grubunun anamnestik ve klinik sonuçları (n 43) 28

KONTROL GRUBU Hastanın cinsiyeti 32 K/ 8 E % 80 / % 20 Hastanın yaşı 22-77 Ort: 42 ±11,21 SD Palmoplantar kaşıntı 4 % 10,8 Hafif Orta Şiddetli Palmoplantar hiperhidroz Hafif 3 1 0 5 4 % 8,1 % 2,7 % 0 % 13,5 % 10,8 Orta Şiddetli 1 0 % 2,7 % 0 Gastrointestinal şikayetler 6 % 16,2 Artralji 10 % 27 Psoriasis varlığı 0 % 0 Tiroid hastalığı varlığı 1 % 2,7 Ailede GİS hastalığı 1 % 2,7 Ailede psoriasis 1 % 2,7 Ailede tiroid hastalığı 5 % 13,5 Sigara içenlerin sayısı 17 % 45,9 Adeti (Yaşam boyu) Stres İş Ailesel Maddi Diğer 21900-328500 adet 29 12 14 3 0 Ort: 46104 ± 71618 SD % 78,4 % 32,4 % 37,8 % 8,1 % 0 Tablo 5. Kontrol grubunun anamnestik ve klinik sonuçları (n 37) 29

EK C4 2 0H 13 03 0 ra ia k d n e sı kn s t ia y es ta y ı s ı İSTATİSTİKSEL SONUÇLARI Çalışmamıza alınan PPP li hastaların cinsiyet dağılımı şekil 1 deki grafikte gösterilmiştir. Kontrol grubu hastaları da yaş ve cinsiyet açısından kontrol grubu ile benzer olacak şekilde seçildi. Yaş ve cinsiyet açısından PPP li hasta ve kontrol grubu arasında istatistiksel açıdan anlamlı bir farklılık yoktu. Yaş için p değeri t-test kullanılarak 0,486 olarak hesaplanırken, cinsiyet için ise ki-kare test kullanıldı. P= 0,719 olarak hesaplandı. Şekil 1. Hastaların cinsiyet dağılımları Hasta ve kontrol grubundaki olguların sorgulamalarında tespit edilen parametreler tek tek karşılaştırıldığında; gastrointestinal semptomlar, eklem şikayetleri, tiroid hastalıkları, stres faktörleri, ailede psoriasis, tiroid ve 30

gastrointestinal hastalık varlığı arasında anlamlı farklılık saptanmadı. P değerleri tablo 6 da verilmiştir. Semptomlar arasında sorgulanan kaşıntı, kontrol grubundaki minör dermatolojik hastalığı bulunan bireylere sorulduğu ve bunların da mevcut hastalığına bağlı kaşıntısı olması sebebiyle istatistiksel değerlendirmeye alınmadı. Parametreler P değeri İstatistiksel Test Eklem şikayetleri 0,930 Ki-kare Gastrointestinal semptomlar 0,307 Ki-kare Tiroid hastalıkları 0,205 Fisher s exact test Stres 0,737 Ki-kare Ailede psoriasis varlığı 0,366 Fisher s exact test Ailede tiroid hastalığı 0,384 Ki-kare Ailede gastrointestinal hastalıklar 0,116 Fisher s exact test Tablo 6. İstatistiksel olarak iki grup arasında anlamlılık saptanmayan parametreler ve p değerleri İki grup arasında ki-kare test ile anlamlı farklılık saptanan parametreler ise palmoplantar hiperhidroz ve sigara kullanımı idi. Her iki parametre, hiperhidrozu olan (hafif, orta, şiddetli) ve olmayan, sigara kullanan ve kullanmayan hastalar şeklinde gruplandırıldıktan sonra ki-kare test ile karşılaştırıldı. Kullanılan günlük sigara miktarı ile hastalık şiddet skoru karşılaştırıldığında anlamlı farklılık yoktu (p>0,05). P değerleri tablo 7 de verilmiştir. Anlamlı bulunan bu 2 parametre, daha sonra lojistik regresyon modeli ile karşılaştırıldı. 31

Parametreler P değeri İstatistiksel test Palmoplantar hiperhidroz 0,009 Ki-kare Sigara kullanımı < 0,001 Ki-kare Tablo 7. İstatistiksel olarak iki grup arasında anlamlı bulunan parametreler ve p değerleri Laboratuar sonuçları karşılaştırıldığında ise, sadece serum IgE düzeyi ile ilgili p değeri, Mann-Whitney U test ile 0,05 bulundu. Diğer tüm laboratuar parametreleri açısından hasta ve kontrol gruplarında arasında anlamlı farklılık bulunmadı. Serum Ig lerinin istatistiksel sonuçları tablo 8 da açıklanmıştır. Serum IgE düzeyinin anlamlı kabul edilmemesine rağmen, sınırda olan bu değerin diğer anlamlı parametrelerle ilişkisini saptamak amacıyla lojistik regresyon modeline alındı. Lojistik regresyon modeline dahil edilen parametreler ve sonuçları tablo 9 de bulunmaktadır. IgG (mg/dl) Ortalaması IgA (mg/dl) Ortalaması IgM (mg/dl) Ortalaması Ortancası IgE (IU/ml) Ortalaması Ortancası HASTA KONTROL İstatistiksel test Student T-test 1159,39±256,80 1167,78±290,687 p=0,891 SD SD Student T-test 231,56±90,26 SD 203,75±85,56 SD p=0,163 Mann-Whitney 140,02±128,21 SD 100,14±48,93 SD U 116,00 91,00 p=0,063 Mann-Whitney 234,74±374,07 SD 115,58±255,47 SD U 60,27 38,60 p =0,055 Tablo 8. Hasta ve kontrol grubunun serum total Ig ortalamaları ve p değerleri 32

P değeri Olasılıklar Güven Aralığı oranı (%95) Sigara kullanımı (Kategorik veri) < 0,001 17,98 3,994-80,973 Palmoplantar hiperhidroz 0,016 5,88 1,397-24,807 (Kategorik veri) Serum IgE (Ölçümsel veri) 0,582 - - Tablo 9. Hasta ve kontrol grubunun lojistik regresyon modeli ile serum IgE, sigara kullanımı ve palmoplantar hiperhidrozun değerlendirme sonuçları Tablo 7 de görüldüğü gibi, PPP li hastalar ve kontrol grubu tek başına palmoplantar hiperhidroz açısından karşılaştırıldığında p değeri 0,009 anlamlı iken diğer faktörler ile birlikte karşılaştırıldığında p değerinin biraz daha arttığı görüldü (p=0,016). Ancak anlamlılığı kaybolmadı. Olasılıklar oranı 5,88 olarak bulundu. Serum IgE değerleri, ölçümsel veri olduğu için olasılıklar oranı ve güven aralığı hesaplanmadı. Mann-Whitney U test ile serum IgE değerleri karşılaştırıldığında bulunan ve sınırda kabul edilen değer (P=0,05), lojistik regresyon modelinde anlamsızlaştı (P=0,582). Sigara kullanımı ise, ki-kare ile yapılan istatistiksel çalışmadaki gibi ileri derecede anlamlı bulundu (p < 0,001). Olasılık oranı, sigara içenlerde içmeyenlere göre 17,98 kat artmıştı. Hasta ve kontrol grubunun AGA seviyeleri karşılaştırıldığında, AGA-IgA ve AGA- IgG ler arasında anlamlı farklılık saptanmadı. Sonuçlar tablo 10 da özetlenmiştir. AGA-IgA AGA-IgG POZİTİF NEGATİF POZİTİF NEGATİF HASTA 1 42 0 43 KONTROL 2 38 4 36 İstatistiksel test P değeri Fischer s exact 0,607 Fischer s exact 0,050 Tablo 10. AGA-IgA ve AGA-IgG değerlerinin karşılaştırılması 33

5.TARTIŞMA Palmoplantar püstüloz, genellikle eritemli ve skuamlı deri üzerinde yerleşmiş intraepidermal steril püstüller ile karakterize kronik bir deri hastalığıdır. Kadınlarda erkeklere göre, sigara içenlerde ise içmeyenlere göre daha sık görülmektedir (5,8). Çalışmamızda da literatürdeki bilgiler ile uyumlu olarak, kadın hastaların, erkek hastalara oranı 3,3 olarak bulundu. Son yıllarda PPP nin etiyopatogenezi ile ilgili araştırmalarda genetik faktörler, sigara, ter bezlerinin yapısında bozulma, tiroid hastalıkları, stres ve AGA lar üzerinde durulmaktadır. Sigara içimi ve deri hastalıkları arasındaki en dikkati çeken bağlantı PPP de tespit edilmiştir (47). 59 PPP li hasta üzerinde yapılan bir çalışmada, PPP li hastalarda sigara kullanımı %95 olarak bildirilmiştir (5). Bizim çalışmamızda ise, bu oran %93,2 olarak bulundu. Bu oran kontrol grubunun sigara içme oranıyla karşılaştırıldığında, aradaki fark ileri derecede anlamlı idi. Diğer faktörler ile birlikte değerlendirildiğinde ise, PPP li olgularda, kontrol grubundaki hastalara göre 17 kat artmış risk saptandı. Şimdiye kadar yapılan araştırmalarda, sigara miktarı ile hastalık şiddeti arasında bir ilişki olup olmadığına dair bir bilgiye rastlamadık. Bizim çalışmamızda, kullanılan sigara miktarı ile hastalığın şiddeti arasında bir korelasyon yoktu. Belki de bu durum otoimmünite ile açıklanabilir. Sigaranın PPP de immün mekanizmaların tetiğini çektiği düşünülmektedir. Doğrudan toksik etki göstermediği için doz ile şiddet arasında bir bağlantı olmaması doğal olabilir. Şimdiye kadar yapılan çalışmalarda sigaranın bırakılmasının, hastalık üzerinde, iyileştirici etkisi olup olmadığına dair bir çalışma henüz yapılmamıştır. Gelecekte böyle bir çalışmanın yapılmasının faydalı olacağı görüşündeyiz. PPP ile nikotin maruziyeti arasındaki bu ilişki ekrin ter bezi kanallarındaki kolin asetil transferaz ve asetilkolin esteraz aktivitesi ile açıklanmaktadır. PPP li 20 hasta, sigara içen 7 sağlıklı ve sigara içmeyen 8 sağlıklı gönüllü üzerinde 34

yapılan bir çalışmada, sigaranın nikotinik AK reseptör ekspresyonunu etkileyebildiği gözlenmiştir. Reseptörlerin alfa-3 ve alfa-7 birimlerine karşı antikorlarla yapılan immünohistokimyasal bir çalışmada, sigara içen sağlıklı bireylerde, içmeyenlere oranla epidermisteki alfa-3 boyanması daha güçlü, ter bezi kanallarındaki alfa-3 boyanması daha zayıf bulunmuştur. PPP ile etkilenen deride, çoğu granülosit olmak üzere, birçok inflamatuar hücrede de güçlü bir alfa-3 boyanması saptanmıştır. PPP li hastaların lezyonlu derisinde, epidermisteki alfa-7 boyanmasının normaldeki düzeninin ortadan kalktığı, bunun yerini ağ şeklinde güçlü bir yüzey boyanmasının aldığı ve bu durumun en belirgin şekilde akrosiringiyum yakınında ortaya çıktığı gözlenmiştir. Endoteldeki alfa-7 boyanmasının ise, PPP li deride, sigara içen ve içmeyen sağlıklı kontrollere göre daha yoğun olduğu görülmüştür. Bu bulgularla, PPP li hastalarda nikotine karşı anormal bir yanıt olduğu ve bunun inflamasyona yol açtığı kanısına varılmıştır (9). Palmoplantar hiperhidroz, PPP li hastalarda kontrol grubuna göre belirgin olarak artmış bulundu. Lojistik regresyon modeli ile yapılan istatistiksel hesaplamada PPP li hastalarda aşırı terleme 5,8 kat artmıştı. Bu durum şöyle açıklanabilir: PPP de püstülün altındaki papiller dermiste mast hücreleri ve lenfositlerden oluşan yoğun bir infiltrat vardır ve bu bölgedeki akrosiringiyumun normal yapısı bozulmuştur. Bu bulgular, terlemenin ve ter bezi biriminin PPP patogenezinde önemli olduğuna işaret etmektedir (9). PPP de inflamasyonun başlıca ekrin üniteyi etkilediği de ileri sürülmektedir (5). Hastalarımızda serum IgE düzeylerinin artmış olduğunu saptadık. Ancak, kontrol grubu olguları ile karşılaştırdığımızda anlamlı bir fark bulunmadı. Literatürde sigaranın serum IgE düzeyini arttırdığına dair yayınlar bulunmaktadır. Japonya da 981 gebe kadın üzerinde yapılan bir çalışmada, günde 15 den fazla ve 8 paket-yıl ve üzerinde sigara kullanımı ile serum IgE seviyesinde istatistiksel olarak anlamlı bir artış olduğu saptanmıştır. Bu hastalarda Odd ratio 3,4-2,51 olarak bulunmuştur (48). PPP li 59 hasta üzerinde yapılan bir çalışmada serum total IgM seviyesi 35