Birinci ve İkinci Trimester Biyokimyasal Belirteçlerin ve Ultrason İncelemelerin Bebeğin Doğum Kilosu Üzerine Etkilerinin Araştırılması

J Kartal TR 2016;27(3):187-194 doi: 10.5505/jkartaltr.2015.012144 künyeli yazının Türkçe çevirisi KLİNİK ÇALIŞMA ORIGINAL ARTICLE Birinci ve İkinci Trimester Biyokimyasal Belirteçlerin ve Ultrason İncelemelerin Bebeğin Doğum Kilosu Üzerine Etkilerinin Araştırılması Investigation of the Effects of First and Second Trimester Biochemical Markers and Ultrasonographic Measurements on Birth Weight Yeliz ÇEÇEN DÖNMEZ, Önder SAKİN, Zehra Meltem PİRİMOĞLU, Ömer Talip TURHAN, Gülçin Şahin ERSOY, Seda SUBAŞI Kartal Dr. Lütfi Kırdar Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniği, İstanbul Özet Amaç: Gebelerde baş-popo mesafesi (CRL), ense kalınlığı (NT), gebelik ilişkili plazma protein A (PAPP-A), beta human koryonik gonadotropin (beta hcg), alfa fetoprotein (msafp) ve uterin arter Doppler ölçümlerinin bebeğin doğum kilosu ile ilişkisinin araştırılması ve intrauterin gelişme geriliğini (İUGG) tahmin edebilme derecesini değerlendirmektir. Gereç ve Yöntem: Haziran 2010 Haziran 2011 tarihleri arasında hastanemiz gebe polikliniğine rutin kontrol için gelen ilk trimesterdeki 103 hasta çalışmaya alındı. Doğum ağırlığı 10. persentilin altında olanlar İUGG olan grup, diğerleri ise kontrol grubu olarak ikiye ayrıldı. Seksen üç gebelik normal doğum ağırlıklı bebek, 20 gebelik düşük doğum ağırlıklı (SGA) bebek doğumu ile sonlandı. Bulgular: Düşük doğum ağırlıklı doğan bebeklerin annelerinin ortalama vücut kitle indeksleri (VKİ), kontrol grubuna göre anlamlı olarak düşük bulundu (p=0.03). İlk trimesterdeki ortalama CRL ölçümlerinde SGA lı bebeklerde normal kilolu bebeklere göre anlamlı bir farklılık saptanmadı. Anne serumlarındaki ortalama PAPP-A ve βhcg ortalama değerleri ve hemoglobin değerleri de her iki grupta aynı bulundu. Fetusların biyofizik ölçümleri arasında fark gözlenmedi. Uterin arterde çentik daha yüksek oranda SGA lı gebeliklerde olmasına rağmen, istatistiksel olarak iki grup arasında fark saptanmadı. İkinci trimesterde baktığımız ortalama AFP MoM (ortalamanın katları) SGA lı gebeliklerde anlamlı olarak yüksek bulundu (p=0.009). Aynı bulgular Pearson korelasyon testinde de gösterildi (p=0.028, r=-0.327). Sonuç: İlk trimester serum belirteçlerinin İUGG olan grupta normal gruba göre farklı olmadığı; buna karşılık 20 24. hafta uterin arter Doppler çentik varlığı değerlerinin İUGG yi tahmin etmede etkili olabileceğini gösterildi. Ayrıca msafp MoM değeri yüksekliğinin SGA bebeklerle ilişkili olduğunu belirledik. Anahtar sözcükler: Doppler renkli ultrasonografi; HCG-beta; nukal kalınlık ölçümü; PAPP-A; intrauterin gelişme geriliği. İletişim: Dr. Önder Sakin. Kartal Dr. Lütfi Kırdar Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniği, Cevizli, İstanbul Tel: 0216-458 30 00 Summary Background: This study investigated the relationship between pregnancy-associated plasma protein-a (PAPP-A), free beta-human chorionic gonadotropin (βhcg), alpha-fetoprotein (AFP), nuchal translucency (NT), crown-rump length (CRL), and second trimester Doppler ultrasound (US) indices of uterine arteries and birth weight, and evaluated predictive value of the data for intrauterine growth retardation (IUGR). Methods: A total of 103 patients in first trimester who came to the hospital obstetric clinic for routine prenatal examination between June 2010 and June 2011 were included in the study. Patients were divided into 2 groups: IUGR group with birth weight below 10 th percentile and the control group. In all, 83 infants were of normal birth weight and 20 were small for gestational age (SGA). Results: Mean body mass index (BMI) of women who delivered SGA babies was significantly lower than that of the control group (p=0.03). There were no statistically significant differences between groups in terms of PAPP-A levels, βhcg levels, CRL, NT measurements, or hemoglobin levels. There was no difference in fetal biophysical measurements. Although diastolic notch in uterine arteries was seen more frequently in SGA group, it did not reach the level of significance. Second trimester maternal serum AFP levels evaluated as multiple of median (MoM) were higher in SGA group than in the control group (p=0.009). Findings were confirmed with Pearson correlation analysis (p=0.028; r=-0.327). Conclusion: First trimester maternal serum screening markers were not associated with SGA fetus. Presence of diastolic notch in bilateral uterine arteries at 20 and 24 weeks may have a value for predicting SGA fetus. Higher MoM levels of maternal serum AFP were associated with SGA fetus. Keywords: Doppler ultrasonography; HCG-beta; nuchal translucency measurement; PAPP-A; small for gestational age. Başvuru tarihi: 13.01.2015 Kabul tarihi: 13.04.2015 e-posta: sakin-onder@hotmail.com

J Kartal TR 2016;27(3):187-194 doi: 10.5505/jkartaltr.2015.012144 Giriş Gebelik haftasına uygun olmayan şekilde küçük olan bebekleri tarif etmek için birçok terminoloji kullanılmıştır. Bunlar; gebelik yaşına göre küçük bebekler (Small for Gestational Age-SGA), intrauterin büyüme kısıtlılığı (Intrauterine Growth Retardation- IUGR) veya fetal büyüme kısıtlılığıdır. Çoğu zaman SGA yenidoğan için, IUGR ise fetus için kullanılmaktadır. Gebelik yaşına göre ağırlıkları 10. persentilin altında olan bebekler SGA olarak kabul edilmektedir. [1] Bir fetusun SGA lı olma riskini erken teşhis edebilmek, araştırmacıları gebelik bakım harcamalarını değerlendirmede ve doğum için en uygun zamanı karar vermede yardımcı olacaktır. Ayrıca IUGR nin erken teşhis edilmesi SGA bebeklerinin prognozunu dört kat kadar iyileştirebilecektir. [2] Maalesef halen modern obstetrik metotlara rağmen IUGR perinatal mortalite ve morbidite belirleyicisi olarak devam etmektedir. [3] İleri derecede preterm doğmuş olan IUGR li fetüsler, neonatal mortalite ve morbidite açısından yüksek riskli bir grubu temsil ederler. [4,5] Uzun dönem sonuçlarına bakıldığı zaman, çalışmalar IQ da çok hafif bir azalmadan, serebral palside ciddi bir risk artışına kadar geniş spektrumda sonuçlar bildirmişlerdir. [6,7] Fetal büyümenin dikkatli takibi ile birlikte doğum şekli ve zamanının uygun bir biçimde belirlenmesi, elde edilebilecek en iyi sonucu sağlar. Lubchenco ve ark., herhangi bir gebelik haftasındaki doğum ağırlığı 10. persantilin altındaysa, mortalite ve morbitede dramatik bir artış tespit etmişlerdir. [8] Ayrıca perinatal mortalite ve morbidite, doğum ağırlığı göz önüne alındığında 10. persantilden birinci persantile doğru önemli bir şekilde artmaktadır. [9] Genel olarak 38 42. haftalar arasında 1500 2500 gram ağırlığında doğan infantlar, 10 90. persentiller arasında doğanlardan beş otuz kat fazla perinatal morbidite ve mortaliteye sahiptir. Bu oran 1500 gramdan küçük yenidoğanlarda katlanarak artmaktadır. [10] Biliyoruz ki normal popülasyonda gebelik ilişkili plazma proteini A (pregnancy associated plasma protein A/PAPP-A) nın ortalama değeri 1.0 MoM (ortalamanın katları -multiples of median) dır. [11,12] Serum PAPP-A düzeyi ile plasenta ağırlığı ve doğum ağırlığı arasında doğru orantı, gebenin kilosu ile ters orantı olduğu saptanmıştır. [13,14] Yapılan çalışmalarda kromozom anomalisi olan fetüsler çıkarıldığında ilk trimester düşük PAPP-A seviyeleri gebelik komplikasyonları ile de ilişkili bulunmuştur. İlk trimester PAPP-A yüksekliği ise bazı çalışmalarda preeklampsi ile ilişkili bulunurken, pek çok çalışmada da gebelik komplikasyonları ile ilişkili olmadığı yönünde sonuçlar bildirilmiştir. [15,16] Yani halen belirsizliğini koruyan araştırmalardır. Gebe takibinde rutin olarak uygulanan ikili testin içinde yer alan bir diğer hormon da bu araştırmalarda kullanılmıştır. İlk trimesterde beta hcg (beta subunit of human chorionic gonadotropin/β-hcg) düşüklüğü; düşük doğum ağırlığı ve spontan düşük ile ilişkili bulunmuştur. Tekrarlayan düşükler ve açıklanamayan infertilite olgularında β-hcg gen transkripsiyonunda mutasyonlar olduğu saptanmıştır. [15,17,18] Komplikasyon gelişen gebeliklerin bir ve ikinci trimesterinde düşük β-hcg düzeylerinin nedeninin zayıflamış plasentasyon ve daha küçük plasentaya bağlı olabileceği belirtilmiştir. [19] %5 fetüste 11 14. haftalar arasındaki ense kalınlığı (nuchal translucecy/nt) ölçümü 95 persentil üzerindedir. Bu fetüslerin birçoğu hem kromozomal hem de anatomik olarak antenatal dönemde ve doğumda normaldirler fakat majör kalp anomalileri, diğer yapısal kusurlar, nadir genetik sendromlar ve diğer kötü gebelik sonuçları açısından artmış riske sahiptirler. [20 22] Maternal serum alfa fetoprotein (msafp) de 16 18. haftalarda Down sendromu ve nöral tüp defektleri için değerlendirilen başka bir plasental hormondur. IUGR tespitinde msafp yüksekliğin önemli olduğuna dair çalışmalar yapılmaktadır. 2008 de Gagnon ve ark. msafp değerinin IUGR ile ilişkili olduğunu belirlemişlerdir. [23] Son yıllarda dikkatler fetal durumun belirlenmesinde, fetal damarlarındaki akım paternlerinin ölçülmesi üzerine yoğunlaşmıştır. Günümüzde bu modalitelerin kullanılması ile fetal ölümün ve gereksiz indüksiyon sonucu preterm IUGR li fetüslerin doğurtulmasının azaltılabileceği birçok randomize kontrollü çalışma ile gösterilmiştir. [24] Bununla birlikte umblikal arterde diastol sonu akım kaybı veya ters akım varlığında, kötü fetal sonuçlar tahmin edilirken, normal umblikal arter akım paterninde çok nadiren önemli fetal morbidite saptanmakta ve çoğunlukla konstitusyonel bir gelişme ge-

Çeçen Dönmez ve ark. Birinci ve İkinci Trimester Biyokimyasal Belirteçler riliğinden söz edilmektedir. [25] Daha önemlisi venöz dolaşımda (duktus venozus ve umblikal ven) anormal Doppler bulguları saptanan fetuslarda ölümün yakın olduğundan söz edilebileceğidir. [26] Fetusun büyümesinin gebeliğin ikinci yarısıyla daha çok ilişkili olduğu düşünülmesine rağmen; yakın zamandaki çalışmalar göstermiştir ki; fetusun gelişimi ve büyümesinin nasıl olacağı gebeliğin birinci trimesterindeki plasental gelişim süreci belirlemektedir. [27,28] Tabi ki ikili testte bakılan PAPP-A ve β-hcg nin fetal prognozu etkileyen IUGR gibi önemli bir etkeni erken teşhis etmede kullanılabilmesi ilave maliyete gerek kalmaksızın etkili olacaktır. Yakın zamandaki iki geniş çaplı çalışmada; PAPP-A düşüklüğünün, SGA lı infant olma riskini arttırdığı gösterilmiştir. [29,30] Ancak ilk trimesterdeki maternal PAPP-A seviyesinin doğum ağırlığıyla yakından ilişkili olmasına rağmen, ilk trimester baş-popo mesafesi (CRL) bu çalışmalarda ele alınmamıştır. Ayrıca bu çalışmalarda PAPP-A ve CRL nin doğum ağırlıklarıyla ilişkisinin birbirinden bağımsız mı, yoksa kombine olarak mı etkilediği tartışılmamıştır. Çalışmamızın amacı; baş-popo mesafesi (CRL), ense kalınlığı (NT), PAPP-A, BHCG, msafp ve uterin arter Doppler ölçümlerinin bebeğin doğum kilosu ile ilişkisinin araştırılması ve SGA yı tahmin edebilme derecesini değerlendirmektir. Hastalar ve Yöntem Bu çalışma ileriye yönelik gözlemsel bir çalışma olarak düzenlendi. Haziran 2010 Haziran 2011 tarihleri arasında hastanemiz gebe polikliniğine rutin kontrol için gelen ilk trimesterdeki gebeler çalışmaya alındı. Çoğul gebelikler, sistemik hastalığı olanlar, takip esnasında anomali saptananlar çalışma dışında bırakıldı. Çalışma için Kartal Dr. Lütfi Kırdar Eğitim ve Araştırma Hastanesi Etik Kurul onayı alındı, tüm hastalara çalışma anlatıldı ve anlatıldığına dair bir onam formu alındı. Toplam olarak 103 hasta çalışmayı tamamladı. Tüm hastaların ilk kabulünde boyları ve kiloları ölçüldü. Vücut kitle indeksleri (VKİ) hesaplandı. Obstetrik öyküleri ve tıbbi özgeçmişleri kaydedildi. Sigara içimleri sorgulandı. Ultrason ile gebelik haftaları doğrulandı. Gerekli biyokimyasal incelemeleri istendi. Anormal sonucu olanlar çalışmadan çıkarıldı. İlk trimester taraması için 11 13+6 haftaları için uygun zamana randevuları verildi. Tüm gebelerin CRL ve NT ölçümleri yapıldı. Maternal serum serbest β HCG ve PAPP-A değerleri için kan örnekleri toplandı. Sonuçları haftalarına uygun MoM değerleriyle kaydedildi. On altı on sekizinci haftalarda maternal serum AFP için kan alındı ve MoM değerleri kaydedildi. Biyokimyasal belirteçler kan alındıktan hemen sonra Kryptor analyser ile (Brahms Diagnostica GmbH, Berlin, Germany) ölçüldü. Hastalara normal takibin haricinde 24. haftada biyometrik ölçümleri ve anomali taraması yapıldı. Umblikal arter PI, RI, S/D değerlerine, uterin arter Doppler çentik varlığına bakıldı. Hemoglobin değerleri alındı. Altıncı aydan sonra hastalar normal gebe takibi ile takip edildi. Bebek doğum ağırlıkları, doğum haftaları, gestasyonel diyabet, preeklampsili ve prematüre doğumlar kaydedildi. Doğum ağırlığı 10. persentilin altında olanlar SGA grubu, diğerleri ise kontrol grubu olarak ikiye ayrıldı. Bu kritere göre değerlendirdiğimizde 83 gebe normal doğum ağırlıklı bebek doğurdu. Yirmi gebelik SGA lı bebek doğumu ile sonlandı. Hasta verileri iki grup arasında karşılaştırıldı. Her iki grubun istatistiksel analiz için SPSS (Statistical Package for Sociel Sciences) paket programı 16.0 Windows versiyonu kullanıldı. Ortalama değerler independent-t testi ile, oranlar Ki kare testi ile karşılaştırıldı. Verilerin SGA ile korelasyonu, Pearson korelasyon testi ile yapıldı ve p<0.05 değeri istatistiksel olarak anlamlı değerlendirildi. Bulgular Yirmi SGA lı, 83 AGA lı (Appropiate gestational age normal doğum ağırlıklı) doğum yapan hasta çalışmayı tamamladı. Hasta karakteristikleri Tablo 1 de gösterilmiştir. SGA lı doğan bebeklerin annelerinin ortalama kiloları, normal kiloda doğan bebeklere göre istatistiksel olarak anlamlı farklı bulunmuştur (p=0.03). Aynı sonuç pearson korelasyon testi ile de gösterilmiştir (p=0.03 r=0.283). Hastaların diğer özellikleri her iki grupta da aynıdır. Birinci trimester ortalama biyokimyasal tarama belirteçleri, CRL ve NT ölçümleri, hemoglobin değerleri Tablo 2 de gösterilmiştir. İlk trimesterdeki ortalama CRL ölçümlerinde SGA lı bebeklerde normal kilolu bebeklere göre anlamlı bir farklılık saptanmadı. Anne serumlarındaki ortalama PAPP-A ve βhcg ortalama değerleri ve hemoglobin değerleri de her iki grupta aynı bulundu. Ortalama NT ölçümleri arasında da fark gözlenmedi. Çalışma grubunun ikinci trimester ortalama biyometrik ölçümleri; Biparietal çap (Biparietal Diamater

J Kartal TR 2016;27(3):187-194 doi: 10.5505/jkartaltr.2015.012144 Tablo 1. Hasta özellikleri SGA AGA p (Small for gestational age) (Appropiate gestational age) Yaş 29.60±5.83 29.19±4.95 AS * Kilo (kg) 61.4±14.01 68.56±13.38 0.03 Boy (cm) 159.70±6.30 161.57±6.44 AS * Gravida (median değer) 2 3 AS * Para (median değer) 1 1 AS * Vücut kitle indeksi 24.13±4.27 26.23±3.12 0.03 SGA: Düşük doğum ağırlıklı; AGA: Normal doğum ağırlıklı. *Anlamsız (AS). Tablo 2. İlk trimester tarama sonuçları SGA AGA p Ortalama±Standart sapma Ortalama±Standart sapma Gebelik haftası 12.24±0.84 12.24±0.57 AS * CRL (mm) 59.35±11.28 60.78±6.67 AS * NT (mm) 1.15±0.41 1.01±0.27 AS * PAPP-A (MoM) 1.42±1.07 1.35±1.59 AS * BhCG (MoM) 1.35±0.56 1.22±1.51 AS * Hemoglobin (g/dl) 12.28±1.08 11.69±1.16 AS * SGA: Düşük doğum ağırlıklı; AGA: Normal doğum ağırlıklı. *Anlamsız (AS). Tablo 3. İkinci trimester fetusların biyometrik ölçümleri, umblikal ve uterin Doppler ultrasonları ve hemoglobin değerleri SGA AGA p Gebelik haftası 22.77±1.71 22.05±1.66 AS * BPD 22.21±1.62 22.24±1.65 AS * HC 21.76±1.68 22.03±1.65 AS * FL 21.85±1.77 21.98±1.66 AS * AC 22.19±1.48 22.12±1.64 AS * Uterin arter diastolik çentik 4 (%28.6) 6 (%9.7) AS * AFP (MoM) 1.58±0.45 1.07±0.75 0.009 Hemoglobin (g/dl) 12.09±1.50 11.41±0.94 AS * SGA: Düşük doğum ağırlıklı; AGA: Normal doğum ağırlıklı. BPD: Biparietal diamater; HC: Head Circumference; FL: Femur Lenght; AC: Abdominal circumference (karın çevresi); AFP: Alfa fetoprotein. *Anlamsız (AS). - BPD), Femur Uzunluğu (Femur Lenght - FL), Baş Çevresi (Head Circumference - HC), ortalama Alfa fetoprotein (AFP) MoM değerleri, uterin arter Doppler çentik varlığı ve ortalama hemoglobin değerleri Tablo 3 te gösterilmiştir. Gebelere ortalama olarak aynı haftada ikinci trimester taraması yapıldı. Fetusların biyofizik ölçümleri arasında fark gözlenmedi. Uterin arterde çentik daha yüksek oranda SGA lı gebeliklerde olmasına rağmen, istatistiksel olarak iki grup arasında fark saptanmadı. İkinci

Çeçen Dönmez ve ark. Birinci ve İkinci Trimester Biyokimyasal Belirteçler Tablo 4. İki grubun ortalama doğum haftaları, ortalama bebek doğum ağırlıkları, gestasyonel diyabet, prematüre doğum ve preeklampsi oranları, cinsiyet dağılımı, ortalama hemoglobin değerleri SGA AGA p Doğum haftası 36.89±2.90 38.62±1.68 0.018 Bebeğin doğum ağırlığı (gr) 2216±581 3391±386 <0.0001 Bebeğin cinsiyeti 12 kız, 8 erkek 53 kız, 30 erkek AS * Prematüre doğum 6 (%30) 6 (%6.7) <0.001 Preeklampsi 8 (%40) 13 (%15.7) 0.027 Gestasyonel diyabet 1 (%5) 7 (%8.4) AS * Doğum hemoglobin değeri (g/dl) 11.35±1.33 10.93±1.21 AS * SGA: Düşük doğum ağırlıklı; AGA: Normal doğum ağırlıklı. *Anlamsız (AS). trimesterde baktığımız ortalama AFP MoM SGA lı gebeliklerde anlamlı olarak yüksek bulundu (p=0.009). Aynı bulgular pearson korelasyon testinde de gösterildi (p=0.028, r=-0.327). Tablo 4 te de gözüktüğü gibi her SGA grubunda ortalama doğum haftası kontrol grubundan anlamlı olarak küçüktür (p=0.018). Prematürite oranı SGA grubunda kontrol grubundan anlamlı olarak yüksektir (p<0v01). SGA lı bebeklerin ortalama doğum ağırlığı 2216±581 gr, AGA lı bebeklerin ise 3391±386 gr çıkmıştır. Hemoglobin değerleri ve gestasyonel diyabet olma oranları farklı bulunmamıştır. Buna karşılık SGA lı grupta preeklampsi oranı daha yüksek gözlenmiştir (p=0.027). Her iki grupta da bebeklerin cinsiyet oranları eşittir. Kız ve erkek bebekleri karşılaştırdığımızda ortalama doğum kiloları, CRL leri, ortalama serum belirteçleri faklı gözükmedi. Sadece erkek fetusların ortalama NT değeri (1.15±0.39), kız fetuslarına göre (0.96±0.23) anlamlı derecede kalın çıkmıştır (p=0.005). İkinci trimester fetal biyofizik ölçümleri de iki cinsiyet için aynı bulunmuştur. Tartışma İlk defa 1998 yılında Smith ve ark. ilk trimesterde sigara içenler ve içmeyenler arasında düşük doğum ağırlığının etkisini incelerken ilk trimester PAPP-A değerinin sigara içenlerde düşük olduğunu gözlemlemişlerdir. [31] Bu sonuç trofoblastlardan salgılanan PAPP-A nın erken fetal gelişimde ve plasentasyonda etkili olabileceğini düşündürmüştür. Buna rağmen Dugoff ve ark.nın ve Krantz ve ark.nın çalışmalarında düşük doğum ağırlığı ile PAPP-A düzeyleri arasındaki ilişki göreceli olarak belirgin görülmemiştir. Aynı sonuçları 2008 yılında Spencer ve ark. da gözlemlemişlerdir. [30,32,33] Bunun üzerine çalışmaya PAPP-A ile beraber ilk trimester CRL yi ekleyerek IUGR yi tahmin etmedeki etkinlik artırılmaya çalışılmıştır. Leung ve ark. 2008 yılında yaptıkları çalışmada ilk trimester CRL ve PAPP-A nın düşük doğum ağırlığı için bağımsız bir risk faktörü olduğunu ortaya koymuşlardır. [34] Bizim çalışmamızda SGA lının PAPP-A değeri 1.42±1.077 AGA nın PAPP-A değeri 1.35±1.59 olup aralarında anlamlı fark saptanmamıştır. βhcg de PAPP-A gibi IUGR tahmininde araştırılmış belirteçlerdendir. βhcg PAPP-A gibi fetusun gelişimini direkt etkileyen bir faktör değildir. Fakat plasental yetersizliğe bağlı olarak düşebilir. βhcg düşüklüğünün SGA tahminindeki ilişkisi yapılan çalışmalarda tartışmalı görülmüştür. [29] Belki de SGA nın etiyolojisindeki varyasyonlar çalışmaların sonuçlarındaki farklılığı açıklayabilir. Bizim çalışmamızda da PAPP-A gibi βhcg yi de SGA lı grupta, normal gruba göre istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmamıştır. 2008 yılında Pihl ve ark.nın yaptıkları çalışmada NT de PAPP-A ve βhcg gibi düşük doğum ağırlığını tahmin etmesi araştırılmıştır. Bu çalışmada düşük PAPP-A ve βhcg değeri düşük doğum ağırlığıyla korele bulunmuştur. Buna karşılık NT değeri aynı güçlü ilişkiyi gösterememiştir. [35] Bu çalışma daha önce yapılan 2003 teki Tul ve ark.nın, 2004 teki Dugoff ve ark.nın ve Krantz ve ark.nın çalışmalarıyla uyum göstermektedir. [30,32,36] Bizim çalışmamızda da NT değerleri her iki grupta da normal sınırlar içinde olup istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmamıştır (Tablo 2). IUGR tespitinde AFP yüksekliğin önemli olduğuna dair çalışmalar yapılmaktadır. 2008 de Gagnon ve ark. AFP

J Kartal TR 2016;27(3):187-194 doi: 10.5505/jkartaltr.2015.012144 değerinin IUGR ile ilişkili olduğunu göstermişlerdir. [23] Literatürde bu çalışmayı destekleyen başka çalışmalar da vardır. Morris ve ark. AFP nin 2 MoM üzeri çıkması halinde anomali dışında, düşük doğum ağırlığını %27 oranında tespit etmişlerdir. [37] Bizim çalışmada da ortalama AFP ortalama MoM değerini SGA lı grupta anlamlı yüksek tespit ettik. İlk trimester 11 13+6 hafta CRL ölçümü gibi 20 24 haftadaki fetal biyofizik ölçümleri de çalışmamızda SGA için normal gebelere oranla farklı bulunmadı. Oysa Law ve ark. yaptıkları çalışmada 18 22 haftalık fetusların biyofizik profillerinde BPD, HC, AC ve plasenta volümünün doğum ağırlığıyla anlamlı korele olduğunu bulmuşlardır. Aynı çalışmada hem ilk trimester hem de ikinci trimesterdeki uterin arter PI (Pulsatilite İndeksi) değerinin IUGR ile korele olduğu bulunmuştur. Onlara göre uterin arter PI, IUGR için bağımsız bir göstergedir. [38] Bu çalışma uterin arter kan akımının IUGR ile ilişkisini gösteren diğer çalışmalarla uyumludur. [39 41] Uterin arter PI sı plasentanın kan akım direncini yansıtan ve böylece plasental fonksiyonunu çok iyi belirten bir göstergedir. Bizim çalışmamızda da bu direncin göstergesi olarak uterin arter çentiğine baktığımızda IUGR li bebeklerde 20 24. haftalarda çentik varlığı anlamlı olarak fazla olduğu gösterildi. Bu sonuç diğer araştırma sonuçlarını teyit etmektedir. Gestasyonel diyabet oranları her iki grupta aynı gözlenirken; preeklampsi sıklığı, beklenen şekilde düşük doğum ağırlıklı doğan grubunda anlamlı olarak daha yüksektir. Bizim çalışmamızda IUGR oranı %20 olarak görülmektedir. Bunun sebebi; çalışmamızın yapıldığı hastanenin referans hastane olması ve yüksek riskli hastaların hastanemize başvurması ile açıklanabilir. Prematüre doğum oranlarına baktığımızda SGA lı bebeklerin %30 unun, kontrol grubun ise sadece %6.7 sinin prematür doğduğunu görmekteyiz. Bu sonuçlar IUGR nin etiyolojisi ve tedavisi ile uyumlu sonuçlandı. Sonuç olarak çalışmamızda ilk trimester serum belirteçlerinin SGA lı grupta normal gruba göre anlamlı farklılık göstermediğini; buna karşılık 16 18. hafta AFP değerinin ve 20 24. hafta uterin arter Doppler değerlerinin IUGR yi tahmin etmede etkili olabileceğini gösterdik. Literatürdeki çalışmalarda her ne kadar serum belirteçleri farklı bulunursa da; henüz IUGR yi erken teşhis edecek kadar anlamlı ve etkin bir ilk trimester ultrasound veya serum belirteci gösterilememiştir. Bizim çalışmamız da bu bulguları desteklemektedir. Çıkar Çatışması Yazar(lar) çıkar çatışması olmadığını bildirmişlerdir. Kaynaklar 1. Unterscheider J, O Donoghue K, Daly S, Geary MP, Kennelly MM, McAuliffe FM, et al. Fetal growth restriction and the risk of perinatal mortality-case studies from the multicentre PORTO study. BMC Pregnancy Childbirth 2014;14:63. 2. Lindqvist PG, Molin J. Does antenatal identification of small-for-gestational age fetuses significantly improve their outcome? Ultrasound Obstet Gynecol 2005;25:258 64. 3. M Kady S, Gardosi J. Perinatal mortality and fetal growth restriction. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2004;18:397 410. 4. Bernstein IM, Horbar JD, Badger GJ, Ohlsson A, Golan A. Morbidity and mortality among very-low-birth-weight neonates with intrauterine growth restriction. The Vermont Oxford Network. Am J Obstet Gynecol 2000;182(1 Pt 1):198 206. 5. Simchen MJ, Beiner ME, Strauss-Liviathan N, Dulitzky M, Kuint J, Mashiach S, et al. Neonatal outcome in growthrestricted versus appropriately grown preterm infants. Am J Perinatol 2000;17:187 92. 6. Paz I, Laor A, Gale R, Harlap S, Stevenson DK, Seidman DS. Term infants with fetal growth restriction are not at increased risk for low intelligence scores at age 17 years. J Pediatr 2001;138:87 91. 7. Blair E, Stanley F. Intrauterine growth and spastic cerebral palsy. I. Association with birth weight for gestational age. Am J Obstet Gynecol 1990;162:229 37. 8. Lubchenco Lo, Hansman C, Dressler M, Boyd E. Intrauterıne Growth As Estımated From Lıveborn Bırth- Weıght Data At 24 To 42 Weeks Of Gestatıon. Pediatrics 1963;32:793 800. 9. Maanning FA. Intrauterin growth retardation. In: Manning FA, editor. Fetal medicine: Principles and practice. Nor-walk, CT: Appleton and Lange; 1995. 10. Williams RL, Creasy RK, Cunningham GC, Hawes WE, Norris FD, Tashiro M. Fetal growth and perinatal viability in California. Obstet Gynecol 1982;59:624 32. 11. Dayal AK, Manning FA, Berck DJ, Mussalli GM, Avila C, Harman CR, et al. Fetal death after normal biophysical profile score: An eighteen-year experience. Am J Obstet Gynecol 1999;181(5 Pt 1):1231,6. 12. Oxvig C, Sand O, Kristensen T, Gleich GJ, Sottrup-Jensen L. Circulating human pregnancy-associated plasma protein-a is disulfide-bridged to the proform of eosinophil major basic protein. J Biol Chem 1993;268:12243 6. 13. Lin TM, Galbert SP, Kiefer D, Spellacy WN, Gall S. Charac-

Çeçen Dönmez ve ark. Birinci ve İkinci Trimester Biyokimyasal Belirteçler terization of four human pregnancy-associated plasma proteins. Am J Obstet Gynecol 1974;118:223 36. 14. Brizot ML, Snijders RJ, Bersinger NA, Kuhn P, Nicolaides KH. Maternal serum pregnancy-associated plasma protein A and fetal nuchal translucency thickness for the prediction of fetal trisomies in early pregnancy. Obstet Gynecol 1994;84:918 22. 15. Yaron Y, Heifetz S, Ochshorn Y, Lehavi O, Orr-Urtreger A. Decreased first trimester PAPP-A is a predictor of adverse pregnancy outcome. Prenat Diagn 2002;22:778 82. 16. Gagnon A, Wilson RD, Audibert F, Allen VM, Blight C, Brock JA, et al. Obstetrical complications associated with abnormal maternal serum markers analytes. J Obstet Gynaecol Can 2008;30:918 49. 17. Lawrence JB, Oxvig C, Overgaard MT, Sottrup-Jensen L, Gleich GJ, Hays LG, et al. The insulin-like growth factor (IGF)-dependent IGF binding protein-4 protease secreted by human fibroblasts is pregnancy-associated plasma protein-a. Proc Natl Acad Sci U S A 1999;96:3149 53. 18. Yıldırım N, Kaleli B. Prenatal tanıda biyokimyasal yöntemler. In: Beksaç M, Demir N, Koç A, Yüksel A, editors. Maternal fetal tıp-perinatoloji. 2001. p. 201 21. 19. Tanrıverdi H, Çınar E, Sade H. Birinci trimester fetal anomali tarama testleri. In: Çiçek MN, Akyürek C, Çelik Ç, Haberal A, editors. Kadın hastalıkları ve doğum bilgisi. 2. baskı, Ankara: Güneş kitapevi; 2006. p. 381 98. 20. Pandya PP, Snijders RJ, Johnson SP, De Lourdes Brizot M, Nicolaides KH. Screening for fetal trisomies by maternal age and fetal nuchal translucency thickness at 10 to 14 weeks of gestation. Br J Obstet Gynaecol 1995;102:957 62. 21. Souka AP, Krampl E, Bakalis S, Heath V, Nicolaides KH. Outcome of pregnancy in chromosomally normal fetuses with increased nuchal translucency in the first trimester. Ultrasound Obstet Gynecol 2001;18:9 17. 22. Chitty LS, Pandya PP. Ultrasound screening for fetal abnormalities in the first trimester. Prenat Diagn 1997;17:1269 81. 23. Gagnon A, Wilson RD, Audibert F, Allen VM, Blight C, Brock JA, et al. Obstetrical complications associated with abnormal maternal serum markers analytes. J Obstet Gynaecol Can 2008;30:918 49. 24. Alfirevic Z, Neilson JP. Doppler ultrasonography in highrisk pregnancies: systematic review with meta-analysis. Am J Obstet Gynecol 1995;172:1379 87. 25. Ott WJ. Intrauterine growth restriction and Doppler ultrasonography. J Ultrasound Med 2000;19:661 7. 26. Hecher K, Campbell S, Doyle P, Harrington K, Nicolaides K. Assessment of fetal compromise by Doppler ultrasound investigation of the fetal circulation. Arterial, intracardiac, and venous blood flow velocity studies. Circulation 1995;91:129 38. 27. Gluckman PD, Liggins GC. Regulation fetal growth. In: Beard RW, Nathanielsz PW, editors. Fetal physiology and medicine. New York: Dekker; p. 1992. p. 511 58. 28. Smith GC. First trimester origins of fetal growth impairment. Semin Perinatol 2004;28:41 50. 29. Smith GC, Stenhouse EJ, Crossley JA, Aitken DA, Cameron AD, Connor JM. Early pregnancy levels of pregnancyassociated plasma protein a and the risk of intrauterine growth restriction, premature birth, preeclampsia, and stillbirth. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:1762 7. 30. Krantz D, Goetzl L, Simpson JL, Thom E, Zachary J, Hallahan TW, et al. Association of extreme first-trimester free human chorionic gonadotropin-beta, pregnancy-associated plasma protein A, and nuchal translucency with intrauterine growth restriction and other adverse pregnancy outcomes. Am J Obstet Gynecol 2004;191:1452 8. 31. Smith GC, Smith MF, McNay MB, Fleming JE. First-trimester growth and the risk of low birth weight. N Engl J Med 1998;339:1817 22. 32. Dugoff L, Hobbins JC, Malone FD, Porter TF, Luthy D, Comstock CH, et al. First-trimester maternal serum PAPP- A and free-beta subunit human chorionic gonadotropin concentrations and nuchal translucency are associated with obstetric complications: a population-based screening study (the FASTER Trial). Am J Obstet Gynecol 2004;191:1446 51. 33. Spencer K, Cowans NJ, Avgidou K, Molina F, Nicolaides KH. First-trimester biochemical markers of aneuploidy and the prediction of small-for-gestational age fetuses. Ultrasound Obstet Gynecol 2008;31:15 9. 34. Leung TY, Sahota DS, Chan LW, Law LW, Fung TY, Leung TN, et al. Prediction of birth weight by fetal crown-rump length and maternal serum levels of pregnancy-associated plasma protein-a in the first trimester. Ultrasound Obstet Gynecol 2008;31:10 4. 35. Pihl K, Sørensen TL, Nørgaard-Pedersen B, Larsen SO, Nguyen TH, Krebs L, et al. First-trimester combined screening for Down syndrome: prediction of low birth weight, small for gestational age and pre-term delivery in a cohort of non-selected women. Prenat Diagn 2008;28:247 53. 36. Tul N, Pusenjak S, Osredkar J, Spencer K, Novak-Antolic Z. Predicting complications of pregnancy with firsttrimester maternal serum free-betahcg, PAPP-A and inhibin-a. Prenat Diagn 2003;23:990 6. 37. Morris RK, Cnossen JS, Langejans M, Robson SC, Kleijnen J, Ter Riet G, et al. Serum screening with Down s syndrome markers to predict pre-eclampsia and small for gestational age: systematic review and meta-analysis. BMC Pregnancy Childbirth 2008;8:33. 38. Law LW, Leung TY, Sahota DS, Chan LW, Fung TY, Lau TK. Which ultrasound or biochemical markers are independent predictors of small-for-gestational age? Ultrasound

J Kartal TR 2016;27(3):187-194 doi: 10.5505/jkartaltr.2015.012144 Obstet Gynecol 2009;34:283 7. 39. Pilalis A, Souka AP, Antsaklis P, Daskalakis G, Papantoniou N, Mesogitis S, et al. Screening for pre-eclampsia and fetal growth restriction by uterine artery Doppler and PAPP-A at 11-14 weeks gestation. Ultrasound Obstet Gynecol 2007;29:135 40. 40. Leung TY, Sahota DS, Chan LW, Law LW, Fung TY, Leung TN, et al. Prediction of birth weight by fetal crown-rump length and maternal serum levels of pregnancy-associated plasma protein-a in the first trimester. Ultrasound Obstet Gynecol 2008;31:10 4. 41. Niknafs P, Sibbald J. Accuracy of single ultrasound parameters in detection of fetal growth restriction. Am J Perinatol 2001;18:325 34.