TANI, PROGNOZ VE TEDAV DE KARD YAK BEL RTEÇLER

T Ü KAL TE S STEM BELGEL K - Q TSE-ISO-EN 9000 R R K YE DE LK LABORATU V A TANI, PROGNOZ VE TEDAV DE KARD YAK BEL RTEÇLER Kardiyovasküler hastal klar, geliflmifl ülkelerdeki erken yafl ölüm sebeplerinin bafl nda gelmektedir. Kardiyovasküler hastal olanlar, hastaneye en s k akut koroner sendrom(aks) ile baflvurmaktad rlar. Akut miyokard iskemisine ba l geliflen klinik semptomlar n tümü AKS olarak adland r l r. Klinik olarak AKS s kl kla erkeklerde 50-60, kad nlarda ise 60-70 yafllar aras nda akut miyokard infarktüsü (AM ), hemipleji, anjina veya ani ölümler ile ortaya ç kar. Son y llarda AKS nin etyopatogenezi ile ilgili önemli geliflmeler kaydedilmifltir. Ço u koroner kalp hastal n n alt nda yatan neden aterosklerozdur. Ateroskleroz hayat n erken dönemlerinde bafllayan, yavafl ve sessizce ilerleyen bir süreçtir. Anjiyografik ve anjiyoskopik çal flmalarda AKS oluflumunun ortak mekanizmas olarak, aterosklerotik pla n y rt lmas n n rol oynad gösterilmifltir. Patolojik olarak nekrozun varl ve yayg nl ile AKS lerin mortalitesi aras nda yak n iliflki mevcuttur. Ateroskleroz

patofizyolojisinde enflamasyonun rolünün anlafl lmas ile pek çok yeni fikir ve görüfl ortaya at lm flt r. Miyokardiyal hücreler nekroza u rad klar nda membran bütünlü ü kaybolur ve hücre içi makromoleküller kardiyak interstisyuma diffüze olurlar. nfarktüs bölgesinden de mikrovasküler yap ve lenfatikler ile dolafl ma geçerler. Bunlara serum kardiyak belirteçleri denir. Biyokimyasal belirteçlerin optimal spesifiklik sa layabilmesi için miyokardda yüksek oranda bulunmas, buna karfl l k baflka bir doku veya serumda kesinlikle saptanmamas gerekir. Optimal duyarl l k için ise miyokard hasar n takiben süratle seruma geçmesi ve serumdaki miktar ile hasar n derecesi aras nda uyum olmas gereklidir. Ayr ca ölçüm yönteminin kolay ve ucuz olmas n n yan s ra tan ya olanak sa layacak kadar yeterli sürede serumda yüksek düzeyde kalmas da önemlidir. Miyokard Hasar n n Biyokimyasal Belirteçleri Miyoglobin Miyoglobin, kaslarda bulunan düflük molekül a rl kl bir proteindir. Hasarl miyokard hücrelerinden dolafl ma sal n r, AM nün bafllamas ndan -2 saat sonra kanda tespit edilebilir. Miyoglobinin serumda bulunma süresi 12-18 saat aras ndad r. drar klirensi oldukça yüksektir. Kalbe spesifik olmay p, iskelet kas nda da yüksek miktarda bulundu undan, AM tan s nda s n rl özgüllü ü vard r. Gö üs a r s n n ilk 4-8 saati içerisinde miyoglobin yüksekli i di er belirteçlerle kombine edilmedikçe M lehine yorumlanmamal d r. Ancak göreceli küçük bir makromolekül olmas ve AM s ras nda h zla yükselmesi dolay s yla AM nün erken tan s nda önemini korumaktad r.yap lan klinik çal flmalarda, miyokard nekrozunun daha spesifik belirteçleri ile miyoglobinin birlikte bak lmas n n AM nün erken dönemde d fllanmas için yararl oldu u gösterilmifltir. Kreatin Kinaz (CK) CK kas metabolizmas n n temel bir enzimi olup, ATP arac l kreatinin fosforilasyonunu geri dönüflümlü olarak katalize eder. Kreatin kinaz izoenzimleri B ve M alt ünitelerinin bileflimi ile meydana gelen dimerik moleküllerdir. Dolay s yla CK n n 3 izoenzimi vard r: CK-MM, CK-MB, CK-BB. Beyin ve böbreklerde esas BB formu bulunur. skelet kas predominant olarak MM formu içermekle beraber, %1-2 oran nda MB formunu da bulundurur.

Kalp kas nda ise hem MB hem de MM formu bulunur. CK-MB, miyokard total CK aktivitesinin %20 sini oluflturur. Prostat, dalak ve iskelet kas nda %5 veya daha yüksek oranlarda bulunabilir. CK- MB, AM sonras etkilenen kalp kas ndan dolafl ma sal n r. AM sonras yaklafl k 2-4 saat içinde sal nmaya bafllar, 24. saatte maksimum düzeye ç kar ve 36-72 saat sonra normale döner. Puelo ve ark, CK-MB2 nin 1 IU/L den büyük olmas veya CKMB2/CK-MB1 oran n n >1.5 olmas halinde, ilk 4 saatte % 46.4 lük ve ilk 6 saatte % 91.5 lik duyarl l kla AM teflhisi konulabilece ini göstermifllerdir. CK-MB ölçümü ayn zamanda trombolitik tedavi sonras reperfüzyonun etkinli ini non-invaziv olarak tespit etmede yard mc olur. CK- MB iskelet kas hasar nda da artar. Ancak miyokard hasar ndaki kadar karakteristik de ildir. CK-MB tayini, aktivite veya kütle ölçümü olmak üzere iki flekilde olur. CK-MB aktivitesinin ölçümü, immünoinhibisyon yöntemi ile yap lmaktad r. Bu ölçüm, M alt ünitesinin inhibisyonu ile B aktivitesinin ölçümünün de erlendirilmesine dayand için özellikle beyin ve midebarsak sistemi malignitelerinde, artan B aktivitesinden dolay CK-MB nin yalanc pozitifli ine sebep olmaktad r. Öyle ki, immünoinhibisyon tekni iyle serum total CK aktivitesi, CK-MB aktivitesinden düflük bulunabilmektedir. Ayr ca adenilat kinaz n serumda yükseldi i hemoliz gibi durumlarda ve izoenzimlerin immünglobülinlerle kompleks yapmas sonucu oluflan atipik CK formlar, yani makro CK varl da, CK-MB aktivitesinin yanl fll kla yüksek bulunmas na neden olmaktad r. Kardiyak Troponinler Troponinler, iskelet kas ve kalp miyositlerinde aktin ve miyozin aras ndaki iliflkiyi düzenleyen yap sal proteinlerdir. Troponin kompleksi içinde üç alt grup vard r: Troponin I (TnI), Troponin T (TnT) ve Troponin C (TnC). TnI, aktine ba lanarak aktin-miyozin etkileflimini inhibe eder. TnT, tropomiyozine ba lan r. TnC, troponin kompleksinde kalsiyuma ba lan r. Kardiyak Troponin T (ctnt) ve kardiyak Troponin I (ctni) iskelet kas ve kalp kas nda farkl genler taraf ndan kodland klar için farkl aminoasit dizilimine sahiptirler. Bu nedenle ctnt ve ctni kantitatif ya da kalitatif olarak h zl ve do ru bir biçimde ölçülebilmektedir. Buna karfl l k ctnc düz kastaki izoformu ile ayn oldu u için kardiyak spesifikli e sahip de ildir.

Kardiyak troponinler, miyosit hücresi içinde iki kompartmanda bulunurlar. Bunlardan birincisi, sitozolde serbest olarak bulunduklar kompartmand r ve miyokard hasar n izleyen dönemde bu kompartmanda bulunan troponinler plazmaya sal verilir. Bu birinci kompartman tüm troponinlerin yaklafl k olarak % 3-5 ini bulundurur ve miktar olarak az oldu u için, erken dönemde plazmaya geçen miktar da azd r. Buna karfl l k kontraktil yap ya yap fl k durumda bulunan ikinci kompartman, çok daha fazla miktarda troponin bulundurur ve bu troponinleri çok daha yavafl olarak plazmaya b rak r. Bu ikinci kompartman nedeniyle, kardiyak hasar oluflmas ndan sonra troponin düzeyleri uzun süre yüksek kal r. ctnt miyokard hasar n izleyen 3-12 saatte, ctni 6-12 saat içinde yükselmeye bafllar; her ikisi de zirve de erlerine yaklafl k 24. saatte ulafl r. ctni 10 gün, ctnt ise 14 gün kadar yüksek kal r. Trombolitik tedavi ile reperfüzyon sonras, ctnt ve ctni n n t pk CK-MB gibi zirve de erlerine daha erken ulaflt bilinmekte ise de, yüksek kal fl sürelerinin reperfüzyon ile ba lant s yoktur. CK-MB den farkl olarak, kardiyak hasar olmad takdirde plazmada kardiyak troponinin hiç bulunmamas gerekir. Bu nedenle plazmada saptanan bütün de erler patolojik kabul edilmelidir. Amerikan Kardiyoloji Koleji/Amerikan Kalp Cemiyeti (American College of Cardiology/American Heart Association, ACC/AHA) risk belirleme ölçütlerine göre, kardiyak Troponin T nin 0,01-0,1 ng/ml aras nda olmas bile, prognostik aç dan orta derecede riski; 0,1 ng/ml nin üzerinde olmas ise yüksek riski belirler. Kardiyak Troponin I için 0,1-1,5 ng/ml orta; 1,5 ng/ml nin üstü ise yüksek risk olarak kabul edilmektedir. Ancak bu yaklafl m kullan l rken kardiyak troponinlerin koroner arter hastal (KAH) d fl miyokard hasar yapan durumlarda da yükselebilece i ve yanl fl pozitif sonuçlara yol açabilece i göz ard edilmemelidir. Yanl fl pozitif troponin düzeyi elde edilebilen klinik durumlar aras nda miyokarditler, perikarditler, kardiyomiyopatiler, konjestif kalp yetmezli i (kompanse olsa bile), pulmoner emboli, gö üs travmas, kalp cerrahisi, kardiyoversiyon, sepsis, rabdomyoliz, kronik böbrek yetmezli i yer almaktad r. Karars z angina pektorisi olan hastalar n yaklafl k %30 unda kardiyak troponinlerin yükseldi i görülmüfltür.

8 Troponin I Total CK Miyoglobin CK MB Alt formlar CK-MB Troponin T Referans aral n n üst s n r 7 6 5 4 3 2 1 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 AM bafllang c ndan sonraki saatler fiekil 1 Genellikle ilk ölçümü yüksek olan hastalar n prognozu daha kötü olmakla birlikte, yap lan çal flmalarda 4-8 ve 12 saat sonra tekrarlanan ölçümlerde de yükselme olmas n n diyagnostik ve prognostik olarak önem tafl d gösterilmifltir. ctni, AKS lu hastalar n prognozunu belirlemede önemli bir belirteçtir. ST segment elevasyonu olmayan AKS ile baflvuran ve ctni de erleri yüksek olan hastalar, normal bulunan hastalarla k yasland nda ölüm ve tekrarlama riskinde yaklafl k 4 kat art fl görülmektedir. ST segment yükselmesi olan hastalarda k sa dönemde mortalite belirgin olarak artm flt r. Daha Yeni Belirteçler BNP BNP (Beyin Natriüretik Peptid) ismi yan lt c d r. Çünkü dolafl mdaki BNP kalpten köken al r ve bu peptidin en yüksek konsantrasyonlar ventrikül miyokard içinde bulunur. Bu peptid ilk olarak domuz beyin dokusundan izole edildi i için BNP olarak isimlendirilmifltir. Sol ventrikülün gerilmesi ventrikül cidar n n duvar gerginli i, BNP sal n m için primer düzenleyicidir. Miyosit içinde sentez edilen preprobnp, 134 aminoasitten meydana gelir. ProBNP oluflturmak üzere 26 aminoasitlik bir sinyal peptidi ayr l r. ProBNP (108 amino asit) granüllerde depolanmaz. Bu nedenle BNP sentezinin

ve salg lanmas n n akut düzenlenmesi gen ekspresyonu seviyesinde meydana gelir. Sürekli bir ventriküler geniflleme ve bas nç art fl oldu unda, probnp fizyolojik olarak aktif hormon olan BNP ile inaktif bir metabolit olan NTproBNP ye parçalan r. BNP ve NT-proBNP duvar gerilimindeki art fla ba l olarak ventrikül miyokard ndan sal nan biyokimyasal belirteçlerdir. Son y llarda yap lan çal flmalarda BNP ve NT-proBNP nin özellikle sol ventrikül disfoksiyonunu ve M sonras remodeling i öngörmede önemli bir parametre oldu u, yüksek BNP ve NT-proBNP düzeylerinin mortalite ve morbidite ile iliflkili oldu u yönünde sonuçlar elde edilmifltir. C-reaktif protein (CRP) CRP geçmiflte sadece doku hasar ve enflamasyonun teflhisinde yararlan lan bir parametre olmas na ra men, son y llarda kardiyovasküler hastal klar n teflhisinde de kullan lmaktad r. Bu durum ateroskleroz ve AKS nin patofizyolojisinde enflamasyonun rol oynad n n anlafl lmas sonucu ortaya ç km flt r. CRP 5 eflit alt birimden oluflan, 125 kda molekül a rl kl polimerik bir proteindir. Karaci erde interlökin-6'n n kontrolünde sentezlenir. Bir akut faz reaktan d r ve enflamasyonun nonspesifik bir belirtecidir. Enflamasyon, enfeksiyon, malignite ve otoimmün hastal klar gibi birçok durum CRP serum düzeylerinde art fla yol açar. Gelece in Kardiyak Belirteçleri Miyeloperoksidaz (MPO) Lökosit hücrelerinin degranülasyonu ile oluflan miyeloperoksidaz, plak rüptüründen sonra hemostaz n aktivasyonunu veya inflamasyon yan t yans tt ndan dolay geriye dönüflümsüz hasar oluflmadan önceki dönemde faydal olabilece i öne sürülmektedir. AKS için spesifik de ildir; nötrofil aktivasyonu ile ilgili infeksiyon, enflamatuvar ve infiltratif hastal klarda da artmaktad r. Gebelikle liflkili Plazma Proteini (PAPP-A) PAPP-A ani kardiyak ölümü olan hastalarda stabil olmayan plak rüptürünün bir belirteci olarak düflünülmektedir. AKS'dan flüphelenilen hastalarda PAPP-A art fl gelecekteki iskemik olaylar n ba ms z bir belirteci olabilir. PAPP-A ve CK-MB aras ndaki korelasyon zay ft r ve PAPP-A art fl nekroz ile iliflkili olmayabilir. Gebelerdeki PAPP-A dan farkl oldu u düflünülmekte ve ba ms z bir belirteç oldu unun kan tlanmas için daha çok araflt rma gerekmektedir.

skemi Modifiye Albümin ( MA) MA, serumda albümin-kobalt ba lama testi ile dolayl olarak ölçülür. Miyokard iskemili hastalar n serumlar ndaki albüminin N-terminalinin kobalt ba lama kapasitesi azal r. Test pozitif ise kardiyak iskemiyi yans t r. skemiye ba l olmayan nedenlerden dolay gö üs a r s olan hastalar ile AKS li hastalar MA seviyeleri aç s ndan karfl laflt r ld nda AKS lilerde MA düzeyleri yüksek bulunmufltur. AKS li hastalarda MA troponin ile birlikte bak ld nda hem duyarl l k hem de özgüllük artar. Kalp d fl hastal klarda da art fl olmas nedeniyle kullan m k s tl d r. Solübl CD40 Ligant TNF ailesinden bir moleküldür. Trombositlerin, mast hücrelerinin, makrofajlar n, lenfositlerin, endotel ve epitel hücreleri ile düz kas hücrelerinin yüzeyinde bulunur. Trombüs oluflumu ile birlikte trombositlerdeki CD40 çözünür ve solübl CD40 ligant ortaya ç kar; serumda tayini yap lan molekül solübl fleklidir. AKS li hastalarda artm fl olan CD40 düzeyleri AM tekrarlama riskiyle ba lant l bulunmufltur, ama di er kalp d fl hastal klarda da yüksek bulunmas kullan m n s n rlamaktad r. Günümüzde kullan lan belirteçler, miyokard hasar na oldukça sensitif ve spesifik olmalar na ra men hastan n öyküsü ve EKG bulgular ile birlikte kullan ld nda daha de erlidir. Tan, tedavi ve prognozun belirlenmesinde etkili olmalar na ra men uygun tedaviye karar vermede k s tl d rlar, çünkü bu belirteçler hasar n bafllang ç zaman n saptamaya spesifik de ildirler. Yeni kardiyak belirteçler hastan n tedavisine nas l katk da bulunacak? Erken evrede, tan da, risk belirlemede, prognozun izlenmesinde ya da uygun tedavinin seçiminde nas l yararl olacak? sorular na cevap verebilmek için daha detayl araflt rmalar n yap lmas gerekmektedir.

Kaynaklar 1. Howie-Esquel J, White M. Biomarkers in acute cardiovascular disease. J Cardiovasc Nurs 2008 Mar-Apr; 23(2): 124-131. 2. Myocardial infarction redefined - a concensus document of the Joint European Society of Cardiology / American College of Cardiology Committee for the Redefinition of Myocardial Infarction. J Am Cardiol 2000; 36: 959-969. 3. Caistro-Beiras A, Gensini GF. Targeting the novel mechanisms of acute coronary syndromes. Eur Heart J 2001; 3 S1: 110-130. 4. Libby P. Molecular bases of the acute coronary syndromes. Circulation 1995; 91: 2844-2850. 5. Theroux P, Fuster V. Acute coronary syndromes. Circulation 1998 ; 97: 1195-1206. 6. Ohman EM, Casey C, Bengtson JR, et al. Early detection of acute myocardial infarction: additional diagnostic information from serum concentrations of myoglobin in patients without ST elevation. Br Heart J. 1990;63:335-338. 7. Brogan GX, Jr., Friedman S, McCuskey C, et al. Evaluation of a new rapid quantitative immunoassay for serum myoglobin versus CK-MB for ruling out acute myocardial infarction in the emergency department. Ann Emerg Med. 1994;24:665-671. 8. Hamm CW. Oral D: New serum markers for acute myocardial infarction. N Engl J Med 1994; 331:607-608. 9. Apple F, Preese L. 1 Creatine Kinase-MB: Detection of myocardial infarction and monitoring reperfusion. Journal of Clinical Immunoassay 1994;17(1):24-29. 10. Adam JE, Abendschein DR, Jaffe AS. Biochemical markers of myocardial injury. Circulation 1993;88(2):750-763. 11. Newby LK, Ohman EM, Christenson RH: The role of the troponins and other markers of myocardial necrosis in risk stratification. In Topol E. Acute Coronary Syndromes. Second ed. New York. Marcel Dekker 2001:329-372. MEC D YEKÖY Büyükdere Cad. Gökfiliz fl Merkezi No: 11 Kat: 3 34387 Mecidiyeköy - stanbul Tel. : (212) 217 41 41 Faks : (212) 217 41 10 KADIKÖY Cemil Topuzlu Cad. Fazilet Sitesi No: 44 Kat: 2 34726 Çiftehavuzlar - Kad köy - stanbul Tel. : (216) 369 17 67 Faks : (216) 369 01 61 BAKIRKÖY ncirli Cad. Santral Ç kmaz Toprak Bloklar A-Blok 1-2 34147 Bak rköy - stanbul Tel. : (212) 570 88 60 Faks : (212) 570 93 00 ET LER Tepecik Yolu No: 28/A 34337 Etiler - stanbul Tel. : (212) 358 51 00 Faks : (212) 358 50 56 N fiantafii Valikona Cad. Çam Apt. No: 161 Kat: 1 34363 Niflantafl - stanbul Tel. : (212) 233 22 95 Faks : (212) 233 38 42 ULUS Etiler Adnan Saygun Cad. Uydu Sok. Gündefl Apt. No: 2/B Kat: 1 34340 Ulus - stanbul Tel. : (212) 287 43 00 Faks : (212) 287 33 83 ERENKÖY fiemsettin Günaltay Cad. No: 184/B 34738 Erenköy - stanbul Tel. : (216) 411 31 66 Faks : (216) 411 20 61 FINDIKZADE Millet Cad. Emir Han No: 55 Kat: 2 34096 F nd kzade - stanbul Tel. : (212) 633 41 42 Faks : (212) 633 49 05 ACIBADEM Ac badem Cad. Ayd n Apt. No: 109 Kat: 2 34718 Ac badem - stanbul Tel. : (216) 545 72 72 Faks : (216) 545 74 77 YEfi LKÖY stasyon Cad. No: 21 Kat: 1 34149 Yeflilköy - stanbul Tel. : (212) 662 99 77 Faks : (212) 662 68 00 ÇEKMEKÖY Ayd n Menderes Cad. Carpe-Diem fl Merkezi Kat: 1 34782 Çekmeköy - stanbul Tel. : (216) 642 43 00 Faks : (216) 642 54 84 KEMERBURGAZ stanbul Cad. Artell Forum Çarfl No: 38/14 34075 Göktürk - Kemerburgaz - stanbul Tel. : (212) 322 68 22 Faks : (212) 322 68 28