GEBELİK VE KRONİK HEPATİTLER

GEBELİK VE KRONİK HEPATİTLER Doç. Dr. Sıla Çetin Akhan Gebelik süresince karaciğerde ortaya çıkan anatomik ve fonksiyonel değişiklikler Normal gebelik süresince karaciğerin büyüklüğünde ve görünümünde bir değişiklik olmaz. Histolojisinde bir takım değişiklikler olsa da, bunlar spesifik değişiklikler değildir. Bu değişiklikler; farklı derecelerde olmak üzere hepatosit büyüklük ve şeklinde, hepatosit sitoplazmasının granüllerinde artış, sentrilobüler hepatositlerde sitoplazmik yağ vakuollerinin sıklaşma ve Kuppfer hücrelerinin hipertrofik olması şeklinde ortaya çıkar. Vücuttaki kan hacminin %40-50 oranında artmasına; kardiyak vuruş hacminde ve pompalama miktarında artma ve periferik dirençde azalma eşlik eder. Karaciğer kan akımı gebelik boyunca değişmez. Böylelikle karaciğer kan akımı, gebeliğin son dönemlerinde kalpden pompalanan kanın daha az bir bölümünden oluşur. Gebelikte ve oral kontraseptif kullanımı sırasında, serum albümin konsantrasyonlarında normale göre %10-60 oranında azalma olur. Bu durum, gebelikte plazma volümünün artması ve albümin sentezinin azalmasından kaynaklanmaktadır. Benzer şekilde, karaciğerde sentezinin azalmasına bağlı olarak, plazma antitrombin III düzeyleri de düşer. Seruloplazmin, fibrinojen, tiroksin bağlayıcı globulin, transferrin gibi diğer serum proteinleri ise, artan karaciğer sentezine bağlı olarak artar. Protrombin zamanı gebelik süresince normal kalır. Gebelik süresince trigliseridlerin periferik lipolizinde, karaciğerden serbest yağ asidlerinin akışında, çok düşük, düşük ve yüksek dansiteli lipoproteinlerin sekresyonunda ve karaciğerde sentezinde artış olur. Bu değişiklikler; plazma trigliseridlerini %300 e kadar, kolesterolü %25-60 ve fosfolipidleri artırır. Gebelikte karaciğerde görülen yağlanma, trigliserid ve lipoprotein metabolizmasındaki değişikliklerden kaynaklanmaktadır (1-5). Karaciğer testleri Normal gebelik süresince özellikle son 4 ayda alkalen fosfataz değerleri progresif olarak artar. Doğumda kadınların %42-77 sinde, alkalen fosfataz değerleri normal değerin üst sınırının üzerindedir. Buna rağmen normalin iki katı değeri nadiren aşar. Bu yükselişin sebebi karaciğer değildir, plasenta ve kemiktir. Gama glutamil transferaz aktivitesi gebelik süresince yavaşça düşme eğilimindedir. Viral hepatiti olanlarda daha düşük seyreder. Serum aminotranferaz aktivitesi (aspartat aminotransferaz AST, alanin aminotransferaz ALT) gebelik süresince normal kalır. O yüzden ek olarak kronik hepatiti olanlarda ortaya çıkabilecek karaciğer hasarını göstermede faydalı testlerdir. Hemodilüsyon ve düşük serum albümin değerlerine bağlı olarak bilirübin değerleri normale göre biraz daha düşük seyreder. Kronik karaciğer hastalığı ve gebelik Doğurganlık çağındaki kadında, eğer hafif derecede ya da inaktif kronik karaciğer hastalığı varsa alevlenme olmadan, komplike olmayan bir gebelik beklenebilir. Hepatit C enfeksiyonunda gebelik süresince ALT ve HCV RNA değerleri düşebilir, postpartum dönemde de tersine yükselebilir. 189

Tablo 1. Hepatit viruslarının vertikal geçişleri. Virus Annedeki durum Bebeğe geçiş oranı Bebeğin profilaksisi Hepatit A Doğumdan önce ya da Nadir ancak Doğumdan sonra sonraki 2 hafta içinde mümkün immün serum aktif enfeksiyon varlığı globulini ve hepatit a aşısı Aşının 5-6 ay sonra tekrarı Hepatit B HBsAg pozitif anne %10-30 1. Doğumda HBIG ve aşı HBsAg pozitif ve yüksek >%85 2. Aşının 1 ve 6. ayda viral yüklü anne tekrarı 1. Doğumda HBIG ve aşı, yukarıdaki gibi 2. Doğumdan önce anneye lamivudin verilmesi düşünülebilir Hepatit C HCV RNA pozitif %8,5 - HCV RNA ve HIV pozitif %30 a kadar çıkabilir - Hepatit D HBsAg ve HDV pozitif Hepatit B ye benzer Aynı hepatit B de olduğu gibi Hepatit E Doğum sırasında %50-100? İmmün serum aktif enfeksiyon globulin Ne yazık ki, siroz ve portal hipertansiyonu gelişmiş ileri evre karaciğer hastalığı olan gebenin optimal tedavisi günümüzde tanımlanamamaktadır. İleri evre sirozu olan hastalar amenoreik olup, hipotalamik hipofizer disfonksiyon nedeni ile sıklıkla infertildir. Kompanse siroz ve hafif portal hipertansiyonu olan hastalar gebeliği başarı ile tamamlayabilmektedir. Ama %50 kadarında artmış fetus kaybıyla giden maternal ve fetal problemler ortaya çıkmaktadır. Bu hastaların hem kadın doğum uzmanı hem de hepatolog tarafından yakinen izlenmesi şarttır. Annede ortaya çıkabilecek en önemli problem, özellikle ikinci trimestir veya doğum sırasında %20-25 varis kanamasıdır. Diğer maternal riskler; hepatik dekompanzasyon, sarılık, trombositopeni ve dalak anevrizması rüptürüdür. Hastada bilinen özofagus varisi varsa, ideali endoskopik tedavi, şant cerrahisi ya da karaciğer transplantasyonu ile gebelik öncesi tedavi yapılmaya çalışılmalıdır (4-7). Hepatit ve gebelik Gebede akut viral enfeksiyonlar akut karaciğer yetmezliğinin en sık karşılaşılan sebepleridir (8). Gebelik süresince hepatit A veya B virusuna bağlı akut hepatitin prevalansı ya da ağır seyir olasılığı artmamaktadır. Gebelik, herpes simpleks 1 veya 2 ye bağlı hayatı tehdit eden hepatit gelişmesi için bir risk faktörü kabul edilmektedir. Çünkü bildirilen vakaların %23 ü gebelerde gelişmiştir. Bununla beraber, hepatit E virusu akut karaciğer yetmezliği için en sık bildirilen viral etkendir. Hepatit A ve D virusunun vertikal geçişi nadirdir (Tablo 1). Ancak doğum esnasında yüksek viral yük varsa ortaya çıkmaktadır. Hepatit C virusunun vertikal geçiş ora- 190

nı %1-5 arasındadır. Üçüncü trimestirde hepatit A geçiren annelerin bebeklerine 48 saat içinde pasif immünprofilaksi için immün globulin yapılmalıdır. Kronik hepatit B enfeksiyonu Kronik hepatit B enfeksiyonu; siroz ve karaciğer disfonksiyonunun kendi etkileri dışında fertilite, konsepsiyon veya gebeliği değiştirici özellikte görünmemektedir. Hepatit B virusunun (HBV) gebelik ya da doğum sırasında vertikal geçişi sonucunda enfekte infantlarda %90 nın üzerinde kronikleştiği öngörülürse, önemli bir problemdir. O yüzden, American College of Obstetrics and Gynecology ve Centers of Disease Control (CDC) bütün gebe kadınların HBsAg açısından taranmasını önermektedir. İlk antenatal muayenede HBsAg ve antihbs negatif olan gebelere, eğer HBV enfeksiyonu için yüksek risk taşıyor ise (örneğin çok sayıda cinsel partneri olması, ya da intravenöz ilaç bağımlısı gibi), fetusa düşük risk olasılığı olmakla beraber, aşı yapılabilir. HBV nin, üçüncü trimestirde akut hepatit geçirenlerde perinatal geçiş oranı, özellikle HBeAg pozitif ise %50-80, antihbe pozitif olanlarda %25 ve inaktif taşıyıcılarda %5 civarındadır. Bu bebeklerin de %80-90 kadarında HBsAg pozitifliği kalıcı olmaktadır. Sezeryan doğumun normal vaginal doğuma göre riski azaltmada bir önemi gösterilmemiştir. HBV nin geçişi transplasental olmayıp, doğumda gerçekleşmektedir. Bu yüzden de bebeğe doğar doğmaz aşı ve immüglobulin yapılarak, önlenebilir özelliği vardır. Aşı birinci ve altıncı ayda da yapılarak toplam üç doza tamamlanmalıdır. Eğer annede viral yük çok yüksekse, üçüncü trimestirde antiviral tedavi ile vertikal geçiş olasılığı azaltılabilir. HIV koenfeksiyonu, intravenöz ilaç kullanım öyküsü, HCV RNA nın 106 kopya/ml nin üzerinde olduğu viremi gibi maternal risk faktörleri geçiş oranında önemli rol oynar. Doğum şekli ya da emzirme risk oluşturmamaktadır (9). HBV de HBIG kullanımı Xu et al. nın prospektif randomize kontrollü çalışmasında; HBeAg ve HBV DNA pozitif olan 52 gebeden oluşan ve doğum sayısı, şekli, yaşı, HBV DNA sayısı açısından benzer olan iki grup değerlendirilmiştir (10). Yirmisekiz kadını içeren birinci gruba gestasyonun 28. haftasından itibaren 4 haftada bir 3 kez olmak üzere HBIG 200 IU İV ve 24 kontrol grubundaki kadına da plasebo verilmiştir. Yenidoğanda anlamlı derecede HBeAg (plasebo grubunda %79 a karşı %21) ve HBV DNA pozitifliğinde (plasebo grubunda %83 e karşı %25) düşüş kaydedilmiştir. Ayrıca yenidoğanlarda HBV DNA yükü, tedavi edilmeyen annelerinkine göre anlamlı derecede düşük bulunmuştur. Tedavi Gebeliğin ikinci trimestirinde ortaya çıkan akut alevlenmelerin tedavisinde lamivudin kullanımı, yüz güldürücü sonuçlar vermektedir. Gebelik boyunca antiretroviral tedavi alan HIV pozitif annelerde yapılan büyük kohort çalışmada konjenital anomali bildirilmemiştir. Nükleosid ters trankriptaz inhibitörleri insanlara verilen dozda hayvanlara verildiğinde teratojen bulunmamıştır. Gebeliğinin ilk trimestirinde zidovudin ya da lamivudin kullanan 400 kadında doğumsal anomali oranı ilk trimestirde sonra benzer ilaçlara maruz kalanlardan farklı saptanmamıştır. Lamivudin anneden bebeğe HBV nin geçişini önlemede ve HBV ile enfekte hastalarda gebelik sırasında ortaya çıkabilecek komplikasyonları önlemede yardımcıdır. Nükleosid ters trankriptaz inhibitörleri mitokondriyal DNA polimeraz gamaya bağlanarak miyopati, kardiyomiyopati, nöropati, laktik asidoz veya karaciğerde yağlanmaya sebep olabilir. Uzun süreli tedavinin bu toksik etkileri, gebe kalınırsa artabilir (11). Kronik hepatit C enfeksiyonu Hepatit C virus enfeksiyonun anneden bebeğine doğumda vertikal geçtiğinin kriterleri; 191

en az iki aylıkken başlamak üzere, yenidoğanda 3-4 ay ara ile en iki kez HCV RNA pozitif saptanması ya da 18 aylık bebekte halen anti HCV antikorlarının pozitif saptanması olarak kabul edilmektedir. CDC, Amerikan popülasyonunda HCV prevalansının 2030 yılında %1,8 den %1 e düşeceğini öngörmesine rağmen, hepatit C ye bağlı karaciğer hastalığı prevalansı artmaya devam etmektedir. Bunun büyük olasılıkla nedeni enfeksiyonun başlaması ve klinik bulguların ortaya çıkması arasında 20 yıl ya da daha uzun zaman gerekmesindendir. Gebelik, akut ya da kronik hepatit C nin klinik seyrini değiştirmez. Gebelik süresince karaciğer hasarını gösteren transaminazlarda yükselme olabilmesine karşın, doğum sonrası değerler hemen doğum öncesi değerlere döndüğü için, bu durum gebelikte olan hemodilüsyonla açıklanmaktadır. Bununla beraber gebelikte immün cevapta oluşan değişikliklerin de bunda katkısı olabilir. Karaciğer disfonksiyonundaki iyileşmeye ters olarak, gebelik boyunca HCV viremisi HCV RNA da lineer bir artışla kendini gösterebilmektedir. Kronik hepatit C enfeksiyonu, erken doğum ve intrauterin gelişme geriliği insidansını artırmaktadır. Sirozla birlikte maternal mortalite oranı da artmaktadır. Kronik HCV enfeksiyonu olan çoğu kadın hastada, genellikle fertil oldukları dönem boyunca son dönem kronik karaciğer hastalığı gelişmemektedir (12-15). Risk faktörleri 1. HCV RNA düzeyi Vertikal geçişte HCV RNA düzeyi önemli bir parametredir. HCV RNA düzeyi ne kadar yüksek olursa geçiş olasılığı o kadar artmaktadır. Anne anti HCV pozitif ama HCV RNA negatif ise vertikal geçiş oranı yaklaşık %1-3 olarak kabul edilmektedir. Burada dikkat çekici olan, bu grupta geçiş oranı düşük olmakla beraber sıfır değildir. 2. HCV ve HIV koenfeksiyonu HIV koenfeksiyonu perinatal geçişi artırmaktadır. Eski çalışmalarda HIV için antiviral kullanılmadığı için HIV viremisinin yüksek olması nedeni ile bebeğe geçiş riski %19 bulunmuştur. Ancak günümüzde Avrupa dan yeni yapılan bir çalışmada hastaların %39 u hayli aktif antiretroviral tedavi (HA- ART) ve %83 ü de ya HAART ya da monoterapi almaktayken, geçiş oranı %8,7 saptanmıştır. HCV/HIV koenfeksiyonlu kadınlarda yapılan çok değişkenli analizde; doğum şekli, prematürite ve emzirme ile geçiş olasılığı açısından anlamlı bir ilişki saptanmazken, sadece kadın cinsiyet ile anlamlı ilişki bulunmuştur. Conte et.al. çalışmasında HIV koenfeksiyonu olan ve hepsi de gebelik boyunca antiretroviral tedavi alan kadınlarda HCV enfeksiyonu geçişi koenfeksiyonu olmayanlardan fazla değildir. Bu yüzden HCV/HIV koenfeksiyonu olan gebeler mutlaka agresif olarak antiretroviral ile tedavi edilmelidir, çünkü böylelikle hem HIV hem de HCV nin geçiş oranı azalabilmektedir. 3. Doğum şekli Avrupa Pediyatrik Hepatit C virus çalışması, doğum şekli ile vertikal geçiş arasında bir ilişki saptanmamıştır. HCV/HIV koenfeksiyonu olan gebelerde doğum şekline HIV enfeksiyonu temel alınarak karar verilmelidir, HCV enfeksiyonuna göre doğum şekli değiştirilmemelidir. 4. Obstetrik faktörler Bazı araştırmacılar, membran rüptürünün üzerinden altı saatten fazla geçmişse, vertikal geçiş oranının arttığını savunsalar da, bunu desteklemeyen de çalışmalar mevcuttur. Doğumda fetusun, skalp elektrodları ile invazif monitorize edilmesi riski artırmaktadır. Aynı şekilde amniyosentezin de geçiş riskini önemli ölçüde artırdığı kabul edilmektedir. Doğumdaki gestasyonel yaş ile ya da koriyoamnioyit olması vertikal geçiş arasında bir ilişki bulunamamıştır. 192

Tablo 2. Gebelikte ilaç kullanımı. İlaçlar * FDA gebelik kategorisi Kullanım ve emniyet Lamivudin C Düşük risk Adefovir C Az veri, minimal toksisite Entekavir C Az veri, önerilmez İnterferon C önerilmez Ribavirin kullanılamaz Kontrindike, ciddi fetal toksisite *Food and Drug Administration C kategorisi: Hayvan deneylerinde fetusa yan etkileri gösterilmiş olup, insanda yeterli ve iyi kontrollü çalışma olmayan ama gebelikte yararı fetusa olabilecek zararın üzerinde bekleniyor ise ancak kullanılabilir. 5. Emzirme Emzirme genel olarak bir risk faktörü olarak kabul edilmemektedir. Aslında HCV, kolostrum ve anne sütünde saptanmasına rağmen; bulunan HCV RNA miktarı yeni doğanı enfekte etmek için çok düşük olmasının yanı sıra mide sıvıları ile de kolayca inaktive olmaktadır. Emzirirken memenin travmatize, çizilmiş ve kanayan bir durumu olmaması önemlidir. O yüzden HIV enfeksiyonu olmayıp, sadece HCV enfeksiyonu olan annelerin bebeklerini emzirmesinde geçiş oranını artırıcı bir risk bulunmamaktadır. 6. Hepatit C virus genotipi Vertikal geçiş bütün HCV genotipleri mümkündür. Mast et.al., vertikal geçiş olan ve olmayan annelerde yaptıkları çalışmalarında genotip 1a nın daha sık olduğunu ama bunun genotip 1a nın daha virulan olmasından değil, bu genotipin dünyada daha yaygın olmasından kaynaklandığını belirtmişlerdir. 7. Fetusun cinsiyeti Avrupa Pediyatrik Hepatit C ağının çalışmasında, kız bebeklere erkek bebeklere oranla iki kat daha fazla geçiş olduğunu saptamışlardır. Bu sonucun, duyarlılıktaki veya enfeksiyona cevaptaki biyolojik farklardan ya da tamamen enfeksiyon için bir fırsat yakalamasından kaynaklandığı kanısına varmışlardır. Tedavi Şu anki şartlarda gebelikte ya da hemen gebelik öncesi tedavi güvenli değildir. Tedavide yer alan ribavirinin teratojen olması ve alfa interferonun gebelik boyunca ve iki yaş altındaki çocuklarda olası nörotoksisite olasılığı bu iki ilacı kontrindike hale getirmektedir (Tablo 2) (16-21). KAYNAKLAR 1. Van Dyke RW. The liver in pregnancy In: Boyer TD, Wright TL, Manns MP. eds. Zakim and Boyer s Hepatology 5th ed. Saunders Elsevier : Canada 2006; 1003-29 2. Akhan SC, Gurbuz Y, Uckardes H. The association between biochemical parameters and extent of disease in patients with chronic hepatitis B. Turkiye Klinikleri J Med Sci 2008; In press. 3. Keller J, Frederking D, Layer P; Medscape. The spectrum and treatment of gastrointestinal disorders during pregnancy Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2008; 5(8):430-43. 4. Ruzgar M, Akhan SC, Vahaboglu H. Kronik hepatit B hastalarının serum ve karaciğer biyopsi örneklerinde hepatit B virus DNA düzeyinin karşılaştırılması. Mikrobiyoloji Bulteni 2008; 42(2):283-91. 5. Knorr B, Maul H, Schnitzler P. Prevalence of hepatitis B virus infection among women at reproductive age at a German university hospital. J Clin Virol 2008;42(4):422-4. 6. ter Borg MJ, Leemans WF, de Man RA, Janssen HL. Exacerbation of chronic hepatitis B infection after delivery. J Viral Hepat 2008;15(1):37-41. 7. Hay JE. Liver disease in pregnancy. Hepatology 2008;47(3):1067-76. 8. Bernuau J, Nicand E, Durand F. Hepatitis E-associated acute liver failure in pregnancy: an Indian puzzle. Hepatology 2008;48(5):1380-2. 9. Gambarin-Gelwan M. Hepatitis B in Pregnancy. Clinic in Liver Disease 2007; 11(4):945-63. 10. Xu Q, Xiao L, Lu XB, Zhang YX, Cai X. A randomized controlled clinical trial: interruption of intrauterine trans- 193

mission of hepatitis B virus infection with HBIG. World J Gastroenterol 2006;12:3434-7. 11. Devarbhavi H, Kremers WK, Dierkhising R, Padmanabhan L. Pregnancy-associated acute liver disease and acute viral hepatitis: Differentiation, course and outcome. J Hepatol 2008; in pres. 12. Akhan SC, Yulugkural Z, Vahaboglu H. Response to interferon-alpha in chronic hepatitis B patients with and without precore mutant strain and effects on HBsAg titers. Chemotherapy 2007; 53(6):402-6. 13. Bernuau J, Nicand E, Durand F. Hepatitis E-associated acute liver failure in pregnancy: an Indian puzzle. Hepatology 2008;48(5):1380-2. 14. Hung JH, Chu CJ, Sung PL, Chen CY, Chao KC, Yang MJ, Hung SC. Lamivudine therapy in the treatment of chronic hepatitis B with acute exacerbation during pregnancy. J Chin Med Assoc 2008;71(3):155-8. 15. Akhan SC, Kalender B, Ruzgar M. The response to pegylated interferon-alpha 2a in haemodialysis patients with hepatitis C virus infection. Infection 2008; 36(4):341-4. 16. Kumar A, Sharma KA, Gupta RK, Kar P, Chakravarti A. Prevalence & risk factors for hepatitis C virus among pregnant women. Indian J Med Res 2007;126(3):211-5. 17. Akhan SC. Hepatit C Virusu In: Topçu AW, Söyletir G, Doğanay M. eds. İnfeksiyon Hastalıkları 3.baskı Nobel Tıp Kitapevi: İstanbul 2008; 1911-29. 18. Airoldi J, Berghella V. Hepatitis C and pregnancy. Obstet Gynecol Surv 2006;61(10):666-72. 19. Conte D, Fraquelli M, Prati D, Colucci A, Minola E. Prevalence and clinical course of chronic hepatitis C virus (HCV) infection and rate of HCV vertical transmission in a cohort of 15,250 pregnant women. Hepatology 2000;31(3):751-5. 20. Mast EE, Hwang LY, Seto DS, Nolte FS, Nainan OV, Wurtzel H, Alter MJ. Risk factors for perinatal transmission of hepatitis C virus (HCV) and the natural history of HCV infection acquired in infancy. J Infect Dis 2005;192(11):1880-9. 21. European Paediatric Hepatitis C Virus Network. A significant sex--but not elective cesarean section--effect on mother-to-child transmission of hepatitis C virus infection. J Infect Dis 2005;192(11):1872-9. 194