FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

WPC-FSP-T-032006 FOSAVANCE TABLET FORMÜL Her tablet 70 mg serbest asite eşdeğer miktarda alendronat monosodyum trihidrat ve 2800 I.U. D vitaminine eşdeğer miktarda kolekalsiferol içerir. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER Farmakodinamik Özellikleri Alendronat Sodyum Alendronat kemikte hidroksiapatite bağlanan ve kemiği rezorbe eden hücrelerin, yani osteoklastların etkinliğini spesifik olarak inhibe eden bir bifosfonattır. Kemik döngüsü süresince kemik rezorpsiyonu ve oluşumu devam ettiğinden, sonunda kemik oluşumu azalmasına rağmen, alendronat kemik oluşumunu doğrudan etkilemeksizin kemik rezorpsiyonunu azaltır. Postmenopozal kadınlarda osteoporoz Osteoporoz kırık riskinin artmasına yol açan düşük kemik kütlesiyle karakterizedir. Hem kadın hem de erkeklerde oluşur ancak daha çok kadınlarda menopozdan sonra kemik döngüsünün arttığı ve kemik rezorpsiyon hızının, kemik oluşum hızını aştığı dönemde daha sık görülür. Bu değişiklikler 50 yaşın üzerindeki kadınların önemli bir bölümünde ilerleyen kemik kaybıyla sonuçlanır ve osteoporoza neden olur. Bunun sonucunda, vertebra, kalça, el bileği kırıkları oluşabilir. 50 90 yaş arasındaki kadınlarda kalça kırığı riski 50 kat ve vertebra kırığı riski 15 30 kat artar. 50 yaşındaki kadınların yaklaşık %40 ının, hayatının geri kalan zamanında osteoporoza ilişkin bir ya da daha fazla vertebra, kalça ya da el bileği kırığı ile karşılaşacağı tahmin edilmektedir. Özellikle kalça kırıkları, hastalık, sakatlık hatta ölümle sonuçlanmaktadır. Alendronatın günlük oral dozları (6 hafta için 5, 20 ve 40 mg), postmenopozal kadında, doza bağlı olarak kemik rezorpsiyonu inhibisyonunu gösteren biyokimyasal değişiklikler oluşturmaktadır. Örneğin, idrarda kalsiyum ve kemik kollajen yıkımının göstergeleri (hidroksipirolin, deoksipiridinolin ve tip I kollajenin çapraz bağlı N-telopeptidleri gibi) azalır. Bu biyokimyasal değişiklikler, alendronat ile tedavi kesildikten sonra 3 hafta gibi kısa bir sürede başlangıç değerlerine geri dönmüştür ve alendronatın iskelette uzun süre tutulmasına karşın tedavinin kesilmesinden 7 ay sonra plasebodan farkı kalmamıştır. Günde bir kez alendronat sodyum 10 mg ile uzun süreli (beş yıla kadar) tedavi kemik rezorpsiyonu göstergelerinin idrardaki miktarını, deoksipiridinolin ve tip I kollajenin çapraz bağlı N-telopeptidlerini, sağlıklı premenopozal kadınlarınkine benzer olarak, deoksipiridinolinde yaklaşık %50 ve tip I kollajenin çapraz bağlı N-telopeptidlerinde %70, azaltmıştır. Göstergelerle belirlenen kemik rezorpsiyonu hızındaki azalma en erken tedaviye başlandıktan 1 ay sonra görülmüş ve 3-6 ay arasında tüm tedavi süresince devam eden bir platoya ulaşmıştır. MERCK & Co., Inc., Whitehouse Station, N.J., U.S.A. nın tescilli markasıdır. 1

Osteoporoz tedavi çalışmalarında alendronat sodyum 10 mg/gün kemik yapımı göstergelerinden osteokalsin ve kemiğe özgü alkali fosfatazı yaklaşık %50 ve toplam serum alkali fosfatazı %25 - %30 azaltmıştır; 6 12 ay sonra platoya ulaşmıştır. Kemik yapım ve yıkım hızında benzer azalmalar, bir yıl boyunca haftada bir alendronat sodyum 70 mg ile osteoporoz tedavisi gören postmenopozal kadınlarda belirlenmiştir. Bu veriler, kemikte toplam alendronat miktarında devamlı bir artışa karşın, kemik yapım ve yıkım hızında yeni bir kararlı duruma ulaşıldığını ortaya koymaktadır. Kemik rezorpsiyonunun inhibisyonu sonucunda, serum kalsiyum ve fosfat konsantrasyonlarında asemptomatik azalmalar alendronat sodyum tedavisini takiben gözlenmiştir. Uzun süreli çalışmalarda alendronat sodyum 10 mg ile tedaviye başladıktan bir ay sonra serumda kalsiyum (başlangıca göre yaklaşık %2) ve fosfat düşüşleri (başlangıca göre yaklaşık %4-6) ortaya çıkmıştır. 5 yıllık tedavi süresince serum kalsiyumunda daha ileri bir düşüş olmamıştır, ancak serum fosfatı 3. ve 5. yıllar arasında tedavi öncesi düzeylere geri dönmüştür. Haftada bir alendronat sodyum 70 mg ile bir yıllık çalışmada, 6 ve 12. aylarda benzer azalmalar gözlenmiştir. Serum fosfatındaki azalma alendronat sodyuma bağlı sadece pozitif kemik mineral dengesini göstermekle kalmaz ayrıca böbreklerden fosfat geri alımındaki azalmayı da yansıtır. Erkeklerde Osteoporoz Postmenopozal kadınlara göre osteoporoz erkeklerde daha seyrek görülmekle birlikte erkekte de önemli oranlarda osteoporoza bağlı kırıklar olmaktadır. Vertebra şekil bozuklukları kadın ve erkekte aynıdır. Osteoporozlu erkeklerin alendronat sodyum 10 mg/gün ile 2 yıl süreyle tedavisi, tip I kollajenin çapraz bağlı N-telopeptidlerini yaklaşık %60 ve kemiğe spesifik alkali fosfatazı yaklaşık %40 oranında azaltmıştır. Tip I kollajenin çapraz bağlı N- telopeptidlerinde benzer azalmalar haftada bir alendronat sodyum 70 mg alan erkeklerde görülmüştür. Vitamin D 3 normal kemik yapımı için gereklidir. Hem güneş ışığı alımı hem de gıdalarla alım yetersiz olduğunda D vitamini yetersizliği gelişir. D vitamini yetersizliği negatif kalsiyum dengesi, kemik kaybı ve iskelet kırığı riskinde artış ile ilişkilidir. Şiddetli olgularda bu eksiklik sekonder hiperparatiroidizm, hipofosfatemi, proksimal kas güçsüzlüğü ve osteomalasiye yol açarak osteoporozlu bireylerde düşme ve kırık riskini daha da artırır. Farmakokinetik Özellikleri Emilim Alendronatın ortalama oral biyoyararlanımı 5 mg'dan 70 mg'a kadar olan doz aralığında, bir gecelik açlıktan sonra ve standart bir kahvaltıdan iki saat önce alındığında, intravenöz (IV) referans doza oranla kadınlarda %0.64 olmuştur. Erkeklerdeki oral biyoyararlanım (%0.6) kadınlardakiyle benzer bulunmuştur. FOSAVANCE tablet (alendronat sodyum+d 3 vitamini) ve FOSAMAX 70 mg tabletindeki (alendronat sodyum) alendronat biyoeşdeğerdir. 2

Standart bir kahvaltıdan yarım ya da bir saat önce alendronat alınması biyoyararlanımı benzer şekilde azaltır (yaklaşık %40). Osteoporoz çalışmalarında alendronat sodyum günün ilk yiyecek ya da içeceğinden en az otuz dakika önce alındığında etkin olmuştur. Alendronat standart bir kahvaltı ile birlikte veya sonraki 2 saat içinde alındığında biyoyararlanımı çok düşüktür, kahve ya da portakal suyuyla alındığında biyoyararlanım yaklaşık %60 azalır. Sağlıklı gönüllülerde, oral prednizon (beş gün için günde üç kez 20 mg) alendronatın oral biyoyararlanımında klinik olarak anlamlı bir değişiklik yaratmamıştır (ortalama artış aralığı %20-44). FOSAVANCE bir gecelik açlıktan sonra ve standart bir yemekten iki saat önce alındığında serum-konsantrasyon-zaman eğrisinin altında kalan alan (AUC 0-120saat ) D 3 vitamini için 296.4 ng-saat/ml olmuştur. D 3 vitamininin maksimum serum konsantrasyonu (Cmax) 5.9 ng/ml olmuş ve maksimum serum konsantrasyonuna ortalama 12 saatte (tmax) ulaşmıştır. FOSAVANCE içindeki 2800 IU D 3 vitamininin biyoyararlanımı D 3 vitamininin yalnız başına verildiği zamanki ile benzerdir. Dağılım Sıçanlardaki çalışmalar, alendronatın 1 mg/kg IV uygulamasını takiben geçici olarak yumuşak dokulara dağıldığını, sonra hızla tekrar kemiklere dağıldığını ya da idrara atıldığını göstermektedir. İnsanlarda kemik dışında ortalama kararlı durum dağılım hacmi en az 28L dir. Analitik incelemede, terapötik oral dozları takiben, plazmada ilaç konsantrasyonları çok düşüktür (5 ng/ml den düşük). İnsan plazmasında proteinlere bağlanma oranı yaklaşık %78 dir. Emilimi takiben D 3 vitamini, şilomikronların bir parçası olarak kana geçer. D 3 vitamini depolandığı başlıca form olan 25-hidroksivitamin D 3 e metabolize olduğu karaciğere hızla, dağılır. Daha az miktarları, daha sonra dolaşıma salınmak üzere D 3 vitamini şeklinde depolandığı adipoz doku ve kas dokusuna dağılır. Dolaşımdaki D 3 vitamini, D vitamini bağlayan proteine bağlanır. Metabolizma İnsanda ya da hayvanda alendronatın metabolize olduğunu gösteren hiç bir kanıt yoktur. D 3 vitamini karaciğerde hızla hidroksilasyon ile 25-hidroksivitamin D 3 e metabolize olur ve sonra böbreklerde biyolojik olarak aktif formu olan 1,25-dihidroksivitamin D 3 e metabolize olur. Sonraki hidroksilasyon, eliminasyondan önce görülür. D 3 vitamininin az bir oranı eliminasyondan önce glukuronidasyona uğrar. 3

Eliminasyon [ 14 C] alendronatın tek IV dozundan sonra radyoaktivitenin yaklaşık %50 si 72 saat içinde idrarla atılır. Feçeste ya çok küçük bir radyoaktivite geri kazanılır ya da hiç geri kazanılmaz. Alendronatın 10 mg IV tek dozunu takiben, renal klerensi 71 ml/dak. olmuş ve sistemik klerensi 200 ml/dak. ı aşmamıştır. IV uygulamayı takiben 6 saat içinde plazma konsantrasyonları %95 ten daha fazla azalmıştır. Radyoaktivite feçeste ya çok az bulunmuş ya da hiç bulunmamıştır. İnsanlarda terminal yarılanma ömrünün 10 yılı aştığı hesaplanmıştır ve bu, alendronatın iskeletten serbest bırakıldığını ortaya koymaktadır. Radyoaktif D 3 vitamininin sağlıklı gönüllülere uygulandığında, 48 saat sonra radyoaktivitenin ortalama üriner atılımı %2.4 ve 4 gün sonra radyoaktivitenin ortalama fekal atılımı %4.9 olmuştur. Her iki durumda da, atılan radyoaktivitenin hemen hepsi ana ilacın metabolitleridir. FOSAVANCE ın oral bir dozunu takiben serumdaki D 3 vitamininin ortalama yarılanma ömrü yaklaşık 24 saattir. ENDİKASYONLAR FOSAVANCE ; - Kalça ve vertebra kırıkları (vertebral kompresyon kırıkları) dahil olmak üzere kırıkların önlenmesi için postmenopozal osteoporozlu kadınlarda osteoporoz tedavisinde ve vitamin D yeterliliğinin sağlanmasına destek olmada, - Kırıkların önlenmesi için erkeklerdeki osteoporozun tedavisinde ve D vitamini yeterliliğinin sağlanmasına destek olmada endikedir. KONTRENDİKASYONLAR FOSAVANCE aşağıdaki durumlarda kontrendikedir; - Özofagus darlığı ve akalazya gibi özofajiyal boşalmayı geciktiren özofagus anormallikleri, - En az 30 dakika dik oturamamak ya da ayakta duramamak, - Bu ürünün bileşimindeki herhangi bir maddeye karşı aşırı duyarlılık, - Hipokalsemi (Bkz. UYARILAR/ ÖNLEMLER). UYARILAR / ÖNLEMLER FOSAVANCE, diğer bifosfonat içeren ürünler gibi, üst gastrointestinal mukozada lokal iritasyona neden olabilir. Alendronat ile tedavi edilen hastalarda, özofajit, özofagus ülserleri ve özofagus erozyonları ve bunları nadiren izleyen özofagus darlığı ya da perforasyonu gibi istenmeyen olaylar bildirilmiştir. Bazı olgularda bu olaylar ağır olmuş ve hastanın hospitalizasyonunu gerektirmiştir. Dolayısıyla, hekimler olası bir özofajiyal reaksiyonu düşündürecek semptom ve bulgular açısından dikkatli olmalıdır ve hastalara disfaji, odinofaji, retrosternal ağrı ve yeni ya da kötüleşen mide yanması halinde ilacı kesip, hekime başvurmaları bildirilmelidir. 4

Ciddi özofajiyal istenmeyen olay riski, FOSAVANCE aldıktan sonra uzanan ve/veya ilacı bir bardak dolusu suyla yutmayan ya da özofagus iritasyonunu düşündüren semptomları oluştuktan sonra ilacı almaya devam eden hastalarda daha fazla görülmektedir. Dolayısıyla, ilacın nasıl kullanılacağının hastaya anlatılması ve hastanın anlamasının sağlanması çok önemlidir (Bkz. KULLANIM ŞEKLİ VE DOZU). Alendronat ile kapsamlı klinik çalışmalarda risk artışı görülmemekle birlikte ender olarak (pazara sunulduktan sonra) mide ve duodenum ülserleri bildirilmiştir; bunların bazısı şiddetli ve komplikasyonludur. Alendronatın üst gastrointestinal mukoza üzerindeki olası iritan etkileri ve altta yatan bir hastalığın kötüleşme potansiyeli nedeniyle, disfaji, özofajiyal hastalıklar, gastrit, duodenit ya da ülser gibi aktif üst gastrointestinal sorunları olan hastalarda FOSAVANCE ı kullanırken dikkatli olunmalıdır. Mideye geçişi kolaylaştırmak ve böylece potansiyel özofajiyal iritasyonunu azaltmak için FOSAVANCE ı bir bardak dolusu suyla almaları ve en az 30 dakika boyunca ve günün ilk yemeğine kadar yatmamaları veya uzanmamaları hastalara bildirilmelidir. Hastalar potansiyel orofarenjiyal ülser riski nedeniyle tabletleri çiğnememeli ve emmemelidir. Hastalara, gece yatarken ve sabah yataktan kalkmadan FOSAVANCE ı almamaları özellikle bildirilmelidir. Bu talimatlara uyulmadığı takdirde özofajiyal problem riskinin artabileceği hastalara anlatılmalıdır. Özofagus hastalığı semptomları (yutma sırasında ağrı ya da güçlük, retrosternal ağrı, yeni ya da kötüleşen mide yanması) geliştiren hastaların ilacı kesip hekime başvurmaları öğütlenmelidir. Genellikle diş çekimi ve/veya lokal enfeksiyon ile birlikte iyileşmede gecikme ile ilişkili lokalize çene osteonekrozu oral bifosfonatların kullanımında nadiren bildirilmiştir (bkz. YAN ETKİLER, Pazarlama Sonrası Deneyim). Bifosfonat ile ilişkili olarak bildirilen çene osteonekrozu olgularının çoğu intravenöz bifosfonatlar ile tedavi edilen kanserli hastalarda ortaya çıkmıştır. Çene osteonekrozunun bilinen risk faktörleri kanser tanısı, eş zamanlı tedaviler (örn., kemoterapi, radyoterapi, kortikosteroidler), kötü oral hijyen ve ko-morbid hastalıklardır (örn., önceden var olan diş hastalığı, anemi, koagülopati, enfeksiyon). Çene osteonekrozu gelişen hastalar oral cerrahi uzmanı tarafından uygun biçimde tedavi edilmelidir. Bifosfonatları kullanan hastalarda, kemik, eklem ve/veya kas ağrısı bildirilmiştir. Pazarlama sonrası deneyimde, bu semptomlar nadiren şiddetli ve/veya güçsüzleştirici (Bkz. YAN ETKİLER/ADVERS ETKİLER, Pazarlama Sonrası Deneyim) olmuştur. Semptomların başlama zamanı, tedaviye başladıktan bir gün sonrası ile aylar sonrasına kadar değişebilmektedir. Tedavi kesildikten sonra birçok hastada semptomlar düzelmiştir. Aynı ilaç ya da bir başka bifosfonat uygulandığında semptomların bazıları tekrar ortaya çıkabilir. Haftada bir kez alınan FOSAVANCE dozunu atlayan hastaların, hatırladıkları günün ertesi sabahı bir tablet almaları bildirilmelidir. Hastalar aynı gün içinde iki tablet almamalıdır ve belirlemiş oldukları gün ilacı almak kaydıyla haftada bir kullanmaya devam etmelidirler. 5

FOSAVANCE kreatinin klerensi < 35 ml/dakika olan hastalarda önerilmemektedir (Bkz. KULLANIM ŞEKLİ ve DOZU). Öströjen eksikliği, yaşlanma ve glukokortikoid kullanımı dışında kalan osteoporoz nedenleri dikkate alınmalıdır. FOSAVANCE ile tedaviye başlamadan önce hipokalsemi durumu düzeltilmelidir. Diğer mineral metabolizması bozuklukları da (D vitamini eksikliği gibi) etkin olacak şekilde tedavi edilmelidir. Bu durumdaki hastalarda, serum kalsiyumu ve hipokalsemi semptomları FOSAVANCE ile tedavi boyunca izlenmelidir. Kemik mineralini artırmada, alendronatın pozitif etkilerine bağlı olarak, serum kalsiyum ve fosfatında küçük, asemptomatik azalmalar ortaya çıkabilir. D 3 vitamini düzensiz aşırı kalsitriol üretimiyle ilişkili hastalıkları olan (örn., lösemi, lenfoma, sarkoidozis) hastalara verildiğinde hiperkalseminin ve/veya hiperkalsiürinin şiddetini artırabilir. Bu hastalarda idrar ve serum kalsiyumu izlenmelidir. Malabsorbsiyonlu hastalar D 3 vitaminini yetersiz absorbe edebilirler. Gebelik ve Laktasyonda Kullanım Gebelik kategorisi : C FOSAVANCE gebelerde çalışılmadığı için gebe kadınlara verilmemelidir. Emziren Annelerde Kullanım FOSAVANCE emziren annelerde çalışılmadığı için, emziren kadınlara verilmemelidir. Pediyatrik Kullanım FOSAVANCE çocuklarda çalışılmadığı için, çocuklara verilmemelidir. Yaşlılarda Kullanım Klinik çalışmalarda FOSAVANCE ın etkinlik ve güvenilirlik profillerinde yaşla ilgili bir farklılık görülmemiştir. ARAÇ VE MAKİNE KULLANIMINA ETKİSİ FOSAVANCE ın hastaların araç ve makine kullanma yeteneğini etkilediğine dair bir bilgi mevcut değildir. YAN ETKİLER /ADVERS ETKİLER Klinik Çalışmalar klinik çalışmalarda genellikle iyi tolere edilmiştir. Beş yıl süreyle devam eden çalışmalarda ortaya çıkan yan etkiler hafif olmuş ve tedavinin kesilmesini gerektirmemiştir. un güvenilirliği yaklaşık 8000 postmenopozal dönemdeki kadında incelenmiştir. 6

Osteoporoz tedavisi Postmenopozal kadınlar Üç yıllık, plasebo kontrollü, çift-kör, çok merkezli, hemen hemen aynı dizayn edilmiş iki çalışmada (ABD ve uluslararası) alendronat sodyum 10 mg/gün ve plasebonun tüm güvenilirlik profilleri benzer olmuştur. 10 mg/gün ile tedavi olan hastaların %1 ya da daha fazlasında ilaca, belki, olası ya da kesin olarak bağlı olduğu araştırmacılar tarafından bildirilen ve plasebo alanlara göre daha fazla insidansta ortaya çıkan üst gastrointestinal istenmeyen olaylar : Abdominal ağrı ( % 6.6, plasebo % 4.8), dispepsi (%3.6, % 3.5), özofajiyal ülser (%1.5, %0), disfaji (%1, %0) ve abdominal distansiyon (%1, %0.8). Nadiren deri döküntüsü ve eritem oluşmuştur. Buna ek olarak alendronat sodyum 10 mg/gün ile tedavi olan hastaların %1 ya da daha fazlasında ilaca, belki, olası ya da kesin olarak bağlı olduğu araştırmacılar tarafından bildirilen ve plasebo alanlara göre daha fazla insidansta ortaya çıkan istenmeyen olaylar : Kas-iskelet (kemik, kas ya da eklem) ağrısı ( % 4.1, plasebo % 2.5), kabızlık (%3.1, %1.8), diyare (%3.1, %1.8) gaz (%2.6, %0.5), baş ağrısı (%2.6, %1.5). Yukarıdaki çalışmaların iki yıllık uzatmasında (tedavi yılları 4 ve 5), alendronat sodyum 10 mg/gün ün tüm güvenilirlik profili, üç-yıllık plasebo kontrollü periyod boyunca gözlenenle benzer olmuştur. Ek olarak, alendronat sodyum 10 mg/gün e bağlı herhangi bir istenmeyen deneyim nedeniyle çalışmadan ayrılan hastaların oranı, çalışmanın ilk üç yılındakiyle benzer olmuştur. Bir yıl içinde, çift kör, çok-merkezli çalışmada, haftada bir alendronat sodyum 70 mg ın (n= 519) ve alendronat sodyum 10 mg/gün ün (n= 370) tüm güvenilirlik ve etkinlik profilleri benzerdir. Her bir tedavi grubunda, hastaların %1 ya da daha fazlasında ilaca, belki, olası ya da kesin olarak bağlı olduğu araştırmacılar tarafından bildirilen istenmeyen olaylar şunlardır: Abdominal ağrı (haftada bir alendronat sodyum 70 mg, %3.7; alendronat sodyum 10 mg/gün % 3.0), kas-iskelet (kemik, kas ya da eklem) ağrısı (% 2.9, %3.2), dispepsi (%2.7, %2.2), asit regürjitasyonu (%1.9, %2.4), bulantı (%1.9, %2.4), abdominal şişkinlik (%1.0, %1.4), kabızlık (%0.8, %1.6), gaz (%0.4, %1.6), kas krampı (%0.2, %1.1), gastrit (%0.2, %1.1) ve gastrik ülser (%0.0, %1.1). Erkekler Erkeklerde yapılan, plasebo kontrollü, çift-kör, çok merkezli iki çalışmada (alendronat sodyum 10 mg/gün [n=146] ile iki yıllık bir çalışma ve haftada bir alendronat sodyum 70 mg [n=109] ile bir yıllık bir çalışma) alendronat sodyum un güvenilirlik profili, postmenopozal kadınlardaki ile benzer olmuştur. Kadın ve erkeklerdeki diğer çalışmalar Kadın ve erkeklerdeki (n= 277; ortalama yaş: 55) on-haftalık bir endoskopi çalışmasında, üst gastrointestinal yol lezyonları açısından, haftada bir alendronat sodyum 70 mg ve plasebo arasında bir fark bulunmamıştır. 7

Kadın ve erkeklerdeki (n= 335; ortalama yaş: 50) bir yıllık ek bir çalışmada, haftada bir alendronat sodyum 70 mg ın tüm güvenilirlik ve tolerabilite profili plasebo ile benzer olmuş ve kadın ve erkeklerdeki arasında bir fark bulunmamıştır. Östrojen/hormon replasman tedavisiyle birlikte kullanım Postmenopozal osteoporozlu kadınlarda (toplam n=853) yapılan iki çalışmada (bir yıl ve iki yıl süreli), güvenilirlik ve tolerabilite profili alendronat sodyum 10 mg günde bir kez ve östrojen ± progestin (n=354) ile kombine tedavisinin güvenilirliği ve tolerabilite profili, tek tedavininkiyle benzer bulunmuştur. FOSAVANCE Osteoporozlu postmenopozal kadınlarda (n=682) ve erkeklerde (n=35),15-haftalık, çift-kör, uluslararası bir çalışmada FOSAVANCE 70 mg/2800 IU nun güvenilirlik profili haftada bir alendronat sodyum 70 mg ile benzer bulunmuştur. Pazarlama Sonrası Deneyim Aşağıdaki yan etkiler alendronatın pazarlama sonrası kullanımı sırasında rapor edilmiştir: Tüm vücut: Ürtiker ve nadiren anjiyoödemi içeren aşırı duyarlılık reaksiyonları. Diğer bifosfonatlarla olduğu gibi, alendronat ile de akut-faz yanıtı olarak geçici semptomlar (miyalji, malasi, asteni ve nadiren ateş) tipik olarak tedavinin başlangıcıyla ilişkili olarak bildirilmiştir. Genellikle predispozisyon koşullarıyla ilişkili olarak, nadiren semptomatik hipokalsemi ortaya çıkmıştır. Periferal ödem de nadiren görülmektedir. Gastrointestinal: Bulantı, kusma, özafajit, özoafagus erozyonları, özofagus ülserleri, nadiren özofagus daralması veya perforasyonu ve orofarenjiyal ülserasyon, nadiren bazıları ciddi ve komplikasyonlu gastrik veya duodenal ülserler (Bkz. UYARILAR/ÖNLEMLER ve KULLANIM ŞEKLİ ve DOZU). Genellikle diş çekimi ve/veya lokal enfeksiyon ile birlikte iyileşmede gecikme ile ilişkili lokalize çene osteonekrozu nadiren bildirilmiştir (Bkz. UYARILAR/ÖNLEMLER). Kas/İskelet sistemi: Nadiren şiddetli ve/veya güçsüzleştirici kemik, eklem ve/veya kas ağrısı. Eklemlerde şişlik. Sinir Sistemi: Baş dönmesi, vertigo. Deri: Kızarıklık (genellikle fotosensitiviteyle birlikte), kaşıntı, toksik epidermal nekroliz ve Stevens-Johnson sendromu dahil nadiren ciddi deri reaksiyonları. Özel duyular: Nadiren, üveit, sklerit veya episklerit. Laboratuvar Test Bulguları Çift-kör, çok merkezli, kontrollü çalışmalarda alendronat sodyum alan hastaların serum kalsiyum ve fosfatında yaklaşık %10 ve 18 ve plasebo alan hastaların %3-12 sinde, hafif ve geçici yükselmeler gözlenmiştir. Bununla birlikte her iki tedavi grubunda, serum kalsiyumunda azalmaların insidansı [< 8.0 mg/dl (2.0 mm)] ve serum fosfatında azalmaların insidansı [ 2.0 mg P/dL (0.65 mm)] ile benzer olmuştur. 8

BEKLENMEYEN BİR ETKİ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAŞVURUNUZ. İLAÇ ETKİLEŞMELERİ ve DİĞER ETKİLEŞMELER Birlikte alındığında, kalsiyum preparatları, antasitler ve diğer oral ilaçlar alendronatın emilimini etkileyebilir. Bu nedenle, FOSAVANCE tan sonra başka bir ilaç almadan önce, en az yarım saat beklenmelidir. Klinik açıdan önemi olan başka ilaç etkileşmesi bildirilmemiştir. HRT (östrojen±progestin) ile birlikte alendronat sodyum kullanımı postmenopozal osteoporozlu kadınlarda bir veya iki yıllık iki klinik çalışmada, değerlendirilmiştir. ve HRT nin birlikte kullanımı, her birinin tek kullanımına göre kemik kütlesinde daha fazla artışa yol açmış ve aynı zamanda kemik döngüsünde azalma daha fazla olmuştur. Bu çalışmalarda kombinasyonun güvenilirlik ve tolerabilite profili, her bir ilacınkiyle aynı bulunmuştur (Bkz. YAN ETKİLER/ADVERS ETKİLER, Klinik Çalışmalar, Östrojen/hormon replasman tedavisiyle birlikte kullanım). Spesifik etkileşme çalışmaları yapılmamıştır. erkeklerde ve postmenopozal osteoporozlu kadınlarda yapılan osteoporoz çalışmalarında, sık reçetelenen çok sayıda ilaçla birlikte klinik bakımdan istenmeyen etkileşme olmaksızın kullanılmıştır. Olestra, mineral yağlar, orlistat ve safra asidi sekestranları (örn., kolestiramin, kolestipol), D vitamininin emilimini azaltabilir. Antikonvülsanlar, simetidin ve tiyazidler D vitamini katabolizmasını artırabilir. KULLANIM ŞEKLİ VE DOZU FOSAVANCE günün ilk yiyecek, içecek ve ilacından en az yarım saat önce sadece suyla alınmalıdır. Diğer içecekler (maden suyu dahil), yiyecekler ve bazı ilaçlar alendronatın emilimini azaltır (Bkz. İLAÇ ETKİLEŞMELERİ ve DİĞER ETKİLEŞMELER). Mideye geçişi kolaylaştırmak ve potansiyel özofagus iritasyonunu azaltmak için, hasta FOSAVANCE ı sabah yataktan kalkınca bir bardak dolusu suyla almalı, en az 30 dakika ve günün ilk öğününden önce uzanmamalıdır. FOSAVANCE gece yatarken veya sabah yataktan kalkmadan alınmamalıdır. Bu talimatlara uyulmazsa özofajiyal istenmeyen olay riski artabilir. Önerilen doz; haftada bir kez 70 mg/2800 IU tablettir. Besinlerle alımları yetersizse hastalar kalsiyum ve D vitamini almalıdırlar (Bkz. UYARILAR/ÖNLEMLER). Doktorlar, vitamin ve besin desteklerinden D vitamini alımını gözönünde bulundurmalıdırlar. FOSAVANCE, haftalık vitamin ihtiyacını günlük doz 400 IU yu baz alarak sağlar. Yaşlılarda ve hafif-orta derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 35 60 ml/ dakika) olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez. Çalışma bulunmadığı için daha ağır böbrek 9

yetmezliği olan hastalara (kreatinin klerensi < 35 ml/dakika) FOSAVANCE önerilmemektedir. DOZ AŞIMI Alendronat ile doz aşımının tedavisiyle ilgili spesifik bir bilgi yoktur. Doz aşımına bağlı olarak hipokalsemi, hipofosfatemi, mide bulantısı, mide yanması, özofajit, gastrit veya ülser gibi üst gastrointestinal sisteme ait istenmeyen olaylar görülebilir. Alendronatı bağlamak için süt veya antasitler verilmelidir. Özofagus iritasyonu riski nedeniyle hasta kusturulmamalı ve dik tutulmalıdır. Genellikle sağlıklı yetişkinlerde D vitamini toksisitesi 10.000 IU/gün den az dozlarda kronik tedavi süresince bildirilmemiştir. Sağlıklı yetişkinlerde gerçekleştirilen klinik bir çalışmada D 3 vitamini günde 4000 IU dozda 5 aya kadar hiperkalsemi ya da hiperkalsiüri ile ilişkili bulunmamıştır. SAKLAMA KOŞULLARI 25ºC nin altında oda sıcaklığında saklayınız. Işık ve nemden koruyunuz. Orijinal ambalajında saklayınız. TİCARİ SUNUM ŞEKLİ VE AMBALAJ İÇERİĞİ 4 tabletlik ambalajlardadır. ÇOCUKLARIN GÖREMEYECEĞİ VE ERİŞEMEYECEĞİ YERDE SAKLAYINIZ. Reçete ile satılır. Ruhsat Tarihi: 9.11.2006 Ruhsat No.: 121/6 Ruhsat Sahibi: Merck Sharp Dohme İlaçları Ltd. Şti. Balabandere Cad. No: 2-4 İstinye- İstanbul Üretim Yeri: MSD FROSST IBERICA, S.A. Via Complutense, 140 28805 Alcala de Henares Madrid/İSPANYA 10