T.C. ERCİYES ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ OSTEOPOROZ, TEDAVİ ŞEKİLLERİ VE FARMAKOLOJİK TEDAVİSİNDEKİ GÜNCEL GELİŞMELER. Hazırlayan Dilara GELMELİ

i T.C. ERCİYES ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ OSTEOPOROZ, TEDAVİ ŞEKİLLERİ VE FARMAKOLOJİK TEDAVİSİNDEKİ GÜNCEL GELİŞMELER Hazırlayan Dilara GELMELİ Danışman Doç. Dr. Nalan İMAMOĞLU Eczacılık Temel Bilimleri Anabilim Dalı Bitirme Ödevi Mayıs 2013 KAYSERİ

ii T.C. ERCİYES ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ OSTEOPOROZ, TEDAVİ ŞEKİLLERİ VE FARMAKOLOJİK TEDAVİSİNDEKİ GÜNCEL GELİŞMELER Hazırlayan Dilara GELMELİ Danışman Doç. Dr. Nalan İMAMOĞLU Eczacılık Temel Bilimleri Anabilim Dalı Bitirme Ödevi Mayıs 2013 KAYSERİ

i BİLİMSEL ETİĞE UYGUNLUK Bu çalışmadaki tüm bilgilerin, akademik ve etik kurallara uygun bir şekilde elde edildiğini beyan ederim. Aynı zamanda bu kural ve davranışların gerektirdiği gibi, bu çalışmanın özünde olmayan tüm materyal ve sonuçları tam olarak aktardığımı ve referans gösterdiğimi belirtirim. Dilara GELMELİ

ii Osteoporoz, Tedavi Şekilleri ve Farmakolojik Tedavisindeki Güncel Gelişmeler adlı Bitirme Ödevi Erciyes Üniversitesi Lisansüstü Tez Önerisi ve Tez Yazma Yönergesi ne uygun olarak hazırlanmış ve Eczacılık Temel Bilimleri Anabilim Dalında Bitirme Ödevi olarak kabul edilmiştir. Tezi Hazırlayan Dilara GELMELİ Danışman Doç. Dr. Nalan İMAMOĞLU Eczacılık Temel Bilimleri ABD Başkanı Doç. Dr. Nalan İMAMOĞLU ONAY: Bu bitirme ödevinin kabulü Eczacılık Fakültesi Dekanlığı nın.. tarih ve sayılı kararı ile onaylanmıştır.../../. Prof.Dr. Müberra KOŞAR Dekan

iii TEŞEKKÜR Eczacılık Temel Bilimleri Anabilim Dalı nda yaptığım bitirme ödevi çalışmalarım sırasında beni yönlendiren, bilgi ve birikimlerinden sıkça faydalandığım, birlikte çalışmaktan mutluluk duyduğum hocam Doç. Dr. Nalan İMAMOĞLU na, Ayrıca bugünlere gelmemde en büyük emeğin sahibi olan, hayatım boyunca benden maddi ve manevi desteklerini hiçbir zaman esirgemeyen sevgili aileme sonsuz teşekkürler Dilara GELMELİ Mayıs 2013, KAYSERİ

iv OSTEOPOROZ, TEDAVİ ŞEKİLLERİ VE FARMAKOLOJİK TEDAVİSİNDEKİ GÜNCEL GELİŞMELER Dilara GELMELİ Erciyes Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi Bitirme Ödevi, Mayıs 2013 Danışmanı: Doç. Dr. Nalan İMAMOĞLU ÖZET Osteoporoz, düşük kemik kütlesi ve kemik mikromimarisinin bozulması sonucu kemik kırılganlığında ve kırığa yatkınlıkta artış ile karakterize olan sistemik, yaygın bir iskelet hastalığıdır. Osteoporoz önemli bir halk sağlığı sorunudur. Osteoporoz tedavisinin amacı; ağrı kontrolünü sağlamak, kemik kaybını azaltmak, kırık gelişimini önlemek, kırığa neden olacak düşme riskini minimalize etmek ve sakatlık oluşumunu önlemektir. Medikal değerlendirme; anamnez, labaratuvar testleri ve ikincil osteoporoz nedenleri incelenerek yapılmalıdır. Düşük kemik kütlesi, Dual Enerji X Ray Absorbsiyometresi ve çeşitli tekniklerle kemik mineral yoğunluğu ölçülerek teşhis edilebilir. İlaç dışı güncel tedavi yaklaşımları düzenli egzersiz, kalsiyum ve D vitamini yönünden zengin diyet, sigarayı ve alkolü bırakma ile kırıklardan korunmaya çalışma sayılabilir. Osteoporozun farmakolojik tedavisinde ise bifosfonatlar (alendronat, risedronat, zoledronat, ibandronat), selektif östrojen reseptör modülatörleri (raloksifen), hormon replasman tedavisi, denosumab, anabolik ilaçlar (teriparatid ve stronsiyum ranelat) ve kalsitonin kullanılmaktadır. Anahtar Kelimeler: Farmakolojik Tedavi, Kemik, Osteoporoz,

v OSTEOPOROSIS, TREATMENT METHODS AND CURRENT DEVELOPMENTS IN PHARMACEUTICAL TREATMENT Dilara GELMELİ Erciyes Univercity Pharmacy Faculty Final Project, May 2013 Advisor: Doç. Dr. Nalan İMAMOĞLU ABSTRACT Osteoporosisis a systemic skeletal disease characterised by low bone mass and microarchitectural deterioration of bone tissue, with a consequent increase in bone fragility and susceptibility to fracture. Osteoporosis is a major public health problem. The aim of treatment for osteoporosis is pain control, to reduce bone loss, to prevent bone fractures, minimize the risk of falls that might cause fractures and to prevent disability. Medical evaluation should be done by examining medical history, laboratory tests and secondary causes of osteoporosis. Low bone mass can be diagnosed by measuring bone mineral density with Dual Energy X-Ray Absorptiometry and other various techniques. Current nonpharmacological treatment approaches include regular exercise, calcium and vitamin D rich healthy diet, quitting smoking, alcohol consumption and prevention of falls. In pharmacological treatment bisphosphonates (alendronate, risedronate, zoledronate, ibandronate), selective estrogen receptor modulators (raloxifene), hormone replacement therapy, denosumab, anabolic drugs (teriparatide and strontium ranelate) and calcitonin are used. Key Words: Bone, Osteoporosis, Pharmacologic Treatment

vi İÇİNDEKİLER BİLİMSEL ETİĞE UYGUNLUK... i KABUL ONAY... ii TEŞEKKÜR... iii ÖZET... iv ABSTRACT... v İÇİNDEKİLER... vi TABLO, ŞEKİL VE RESİM LİSTESİ... viii KISALTMALAR... ix 1. GİRİŞ VE AMAÇ... 1 2. GENEL BİLGİLER... 3 2.1. KEMİĞİN YAPISI VE FONKSİYONLARI... 3 2.1.1. Osteoblastlar... 3 2.1.2. Osteositler... 4 2.1.3. Osteoklastlar... 4 2.2 KEMİĞİN DEPOLANMASI, YIKIMI VE YENİDEN ŞEKİLLENDİRİLMESİ (REMODELLING)... 5 2.3. OSTEOPOROZUN TANIMI... 6 2.4. OSTEOPOROZUN EPİDEMİYOLOJİSİ... 7 2.5 OSTEOPOROZUN SINIFLANDIRILMASI... 8 2.6. OSTEOPOROZUN TANISI... 10 2.7. OSTEOPOROZUN PATOFİZYOLOJİSİ... 12 2.8. OSTEOPOROZUN KLİNİK BULGULARI... 14 2.9. OSTEOPOROZDA RİSK FAKTÖRLERİ... 15 2.10. OSTEOPOROZUN TEDAVİSİ... 16 2.10.1. Farmakolojik Tedavi... 16 2.10.1.1. Kalsiyum ve D Vitamini Analogları... 16 2.10.1.2. Hormon Replasman Tedavisi... 17

vii 2.10.1.3. Bifosfonatlar... 19 2.10.1.4. Kalsitonin... 23 2.10.1.5. Selektif Östrojen Reseptör Modülatörler... 25 2.10.1.6. Stronsiyum Ranelat (SR)... 27 2.10.1.7. Teriparatide... 28 2.10.1.8. Kombine Tedaviler... 29 2.10.2.Yaşam Şeklinin Değiştirilmesi... 30 2.10.2.1. Diyet... 30 2.10.2.2. Egzersiz... 31 2.10.2.3. Kafein Alımının Azaltılması... 32 2.10.2.4. Alkol ve Sigara Kullanımının Azaltılması... 33 2.11. FARMAKOLOJİK TEDAVİDE YENİ YAKLAŞIMLAR... 33 2.11.1. Lasoksifen... 34 2.11.2. Bazedoksifen... 34 2.11.3. Denosumab... 35 2.11.4. Odanasatib... 36 2.11.5. Sodyum Florür... 37 2.11.6. Tibolon... 37 2.11.7. İzoflavonlar... 38 2.11.8. Sklerostin Antikorları ve Dickkopf-1 Antikorları... 39 2.11.9. İnsülin Benzeri Büyüme Faktörü-1(IGF-1)... 39 2.11.10. Statinler... 40 3. SONUÇ... 41 4. KAYNAKLAR... 44 ÖZ GEÇMİŞ... 52

viii TABLOLAR VE ŞEKİLLER LİSTESİ Şekil 2.1. Osteoblast, Osteoklast ve Osteosit Hücreleri... 5 Şekil 2.2. Normal ve Osteoporotik Kemik... 12 Şekil 2.3.Sentetik Pirofosfat Analoğu Olan Bifosfonat... 19 Şekil 2.4. Oral ve İntravenöz Bifosfanat Seçimi... 21 Şekil 2.5. Raloksifenin Kimyasal Yapısı... 25 Şekil 2.6. Stronsiyum Ranelatın Kimyasal Formülü... 27 Şekil 2.7. Bazedoksifenin Kimyasal Yapısı... 35 Tablo 2.1. Tip I ve Tip II Osteoporozun Farkları... 9 Tablo 2.2. Osteoporoz İçin Tanı Kriterleri... 11 Tablo 2.3. Kemik Üzerine Etkili Faktörler... 13 Tablo 2.4. Osteoporozda Risk Faktörleri... 15

ix KISALTMALAR BZA CT CYP DXA DKK ER FDA GİS HRT IGF-1 IL-1 IL-2 IV IU KKT KMY MRG OP PTH RANKL : Bazedoksifen : Kalsitonin : Sitokrom P450 : Dual Enerji X Ray Absorbsiyometresi : Doruk Kemik Kütlesi : Östrojen Reseptörü : Gıda ve İlaç Denetim Kurumu : Gastrontestinal Sistem : Hormon Replasman Tedavisi : İnsülin Benzeri Büyüme Faktörü-1 : İnterlökin-1 : İnterlökin-2 : İntravenöz : Ünite : Kantitatif Komputerize Tomografi : Kemik Mineral Yoğunluğu : Manyetik Rezonans Görüntüleme : Osteoporoz : Parathormon : Nükleer Faktör kappa-b Reseptör Aktivator Ligandı

x SERM SR SS TGF-β TG TNF WHO : Selektif Östrojen Reseptör Modülatörleri : Stronsiyum Ranelat : Standart Sapma : Beta Büyüme Faktörü : Trigliserid : Tümör Nekroz Faktörü : Dünya Sağlık Örgütü

1 1. GİRİŞ VE AMAÇ Osteoporoz (OP), düşük kemik kütlesi ve kemik mikromimarisinin bozulması sonucunda kemiğin kırılganlığında ve kırık riskinde artma ile karakterize olan ilerleyici bir iskelet sistemi hastalığıdır. OP gelişmiş ve gelişmekte olan ülkelerde görülen önemli bir sağlık sorunudur (1). Tüm dünyada yaşam süresinin uzaması sonucu görülme sıklığı artış gösteren OP ve buna bağlı kırıklar günümüzde büyük önem taşımaktadır (2). OP genellikle sessiz hırsız olarak tanımlanır. Kırık oluşmadığı sürece tamamen semptomsuzdur. Kırık gelişmiş ise semptom ve bulgular tamamen kırığa bağlı olarak gelişir. OP da ana klinik bulgular sırt ağrısı, spinal kifoz (omurganın üst kısmının anormal şekilde öne doğru eğilmesi, kamburluk), boyda kısalma ile vertebra, el bileği ve kalçada gelişebilen kırıklardır (3). OP, kadın ve erkek her iki cinsiyeti ve tüm ırkları farklı derecelerde etkiler. Postmenopozal kadınların üçte birinde ve erkekler de dahil olmak üzere yaşlı nüfusun çoğunda görülen osteoporoz ve buna bağlı kırıkların önemli maddi ve manevi kayıplara yol açtığı ve özellikle ABD, Avrupa ve Japonya da yaklaşık 75 milyon insanı etkilediği bildirilmektedir (3). Dünya sağlık örgütü ne (WHO) göre, T skoru -2.5 ve altı olan hastalara OP tanısı konulmaktadır. Menopoz ve yaşlanma sonucu birincil osteoporoz, tanımlanabilen bir nedene bağlı olarak ise ikincil osteoporoz gelişir. Birincil ve ikincil OP un ayrılmasında anamnez, fiziksel muayene ve labaratuvar incelemeleri kullanılır. Kemik kütlesindeki azalma dual enerji X ray absorbsiyometre (DXA) ile tayin edilebilmektedir (4). Halen OP ve buna bağlı kırıklara yönelik birçok tedavi yöntemi kullanılmaktadır (2). OP tedavisinde, kemik rezorpsiyonunu engelleyen ilaçlar ve kemik formasyonunu artıran ilaçlar kullanılmaktadır. Bu ilaçlar, tek ya da kombine kullanılabilmektedir (5).

2 Hastalığın önlemesi ve tedavisi multidisipliner bir yaklaşım gerektirmektedir. OP tedavisi planlanırken kemik kütlesini korumak, ağrıyı gidermek ve yeni kırık insidansını azaltmak esastır. Farmakolojik yaklaşımların yanı sıra, başta kişiye uygun egzersiz programı ve kalsiyumdan zengin diyet olmak üzere, ilaç dışı yöntemlerin de tedavi stratejilerinde mutlaka yer alması gerektiği bildirilmektedir. Farmakolojik tedavi seçenekleri arasında; bifosfonatlar (alendronat, risedronat, ibandronat, zoledronik asit), kalsitonin, selektif östrojen reseptör modülatörleri (SERM), hormon replasman tedavisi (HRT), stronsiyum ranelat (SR) ve teriparatide yer almaktadır. Ayrıca yeni tedavi seçenekleri de geliştirilmektedir (6). Bu çalışmadaki amaç, OP hakkında bilgi vererek kemik kütlesini korumaya, ağrıyı gidermeye ve yeni kırık insidansını azaltmaya yönelik olan çok çeşitli farmakolojik tedavi yöntemlerini incelemektir. Ayrıca bu bitirme ödevinde, OP tedavisinde kullanılan ilaçların özellikleri, kullanımları, dozları, yan etkileri ve kontraendikasyonları hakkında bilgi sahibi olunması ve tedavide kullanılmak üzere geliştirilen yeni ajanlar ile ilgili bilgi verilmesi amaçlanmıştır.

3 2. GENEL BİLGİLER 2.1. KEMİĞİN YAPISI VE FONKSİYONLARI Kemik, insan vücudunun en sert dokularından birisidir. Kıkırdak dokusundan sonra darbelere karşı en dayanıklı dokudur. Kemik özel bir bağ dokusudur. Bu bağ dokusunda hücreler arası madde kalsifiye olmuştur (7). Genellikle iskelet yapısında % 80 oranında kortikal, % 20 oranında da trabeküler kemik bulunur. Kortikal kemik güçlü bir kemiktir; başlıca kafatasında ve uzun kemiklerin gövdesinde bulunur. Trabeküler kemiğin ise yastıksı etkisi fazla olup, başlıca vertebralarda ve uzun kemiklerin uç kısımlarında bulunur (8). Kemikteki hücrelerarası madde başlıca matriks, inorganik tuzlar ve su içermektedir. Matriks, kemik hücrelerinin organik çerçevesi olup yaklaşık % 90 oranında kolajenlerden oluşur. İçinde özel bir kollajen, bazı glikoproteinler ve az miktarda da protein polisakkaritleri bulunur. Erişkin bir kuru kemiğinin yaklaşık % 75 i kemik tuzlarıdır. İnorganik tuzlar başlıca hidroksiapatit (Ca 10 (PO 4 ) 6 (OH) 2 ) in submikroskopik kristallerini içerir. Kristal yapının dışında çeşitli iyonlar bulunurken, kristal yapının içinde magnezyum ve sodyum gibi katyonlar; karbonat, sitrat, florid gibi anyonlar bulunur (9). Kemikte; osteoblastlar, osteositler ve osteoklastlar olmak üzere üç ayrı hücre tipi bulunmaktadır: 2.1.1. Osteoblastlar Kemik matriksinin organik kısımlarının sentezinden sorumludur. Kemiğin inorganik kısımlarının yapılabilmesi osteoblasların varlığına bağlıdır. Osteoblastlar kemik yüzeyinlerinde epitel hücrelerini andıracak şekilde yan yana dizilirler. Matriks sentezini yapmaya başladıklarında şekilleri kübikten prizmatiğe kadar değşebilir, alkalin fosfataz aktiviteleri artar ve sitoplazmaları bazofilik hale geçer. Sentez faaliyetleri azaldıkça yassılaşırlar ve alkalin fosfataz aktiviteleri yavaşlar. Buna bağlı olarak da bazofilik

4 özellikleri azalır. Osteoblasların komşu osteoblastlar ile temaslarını sağlayan sitoplazmik uzantıları vardır. Bu uzantılar, hücre kendi etrafını matriks ile sarmaya başladığı zaman daha da belirgin hale gelir. Osteoblastlar yeni sentezlenen matriks ile kuşatıldığında osteositleri oluştururlar. 2.1.2. Osteositler Osteoblastlardan kaynaklanan osteositler matriks lamelleri arasında bulunan lakunalar arasına yerleşmişlerdir. Her lakunada sadece bir osteosit vardır. Osteositlerin sitoplazmik uzantıları ince silindirik kanallarla sarılmıştır. Komşu osteositler, sitoplazmik uzantılar sayesinde birbirleri arasında yaptıkları hücre bağlantılarıyla iletişim kurarlar. Ayrıca bu uzantılar besin maddelerinin hücreden hücreye geçişini de sağlarlar. Osteositler kemik matriksinin devamlılığı ile aktif olarak ilgilidirler. Osteositlerin ölümü sonucunda matriks rezorbsiyonu görülür. 2.1.3. Osteoklastlar Osteoklastlar çok büyük, ileri derecede dallanmış ve hareketli hücrelerdir. Bu hücreler kemik rezorbsiyonunun başladığı bölgelerde, enzimatik olarak açılmış, howship lakunası adı verilen çukurcuklarda bulunurlar Osteoklastlar kemik matriksine hücum eden asit, kollajenaz ve diger proteolitik enzimleri salgılarlar. Böylelikle kalsifiye olmuş temel maddeyi serbest hale getirirler ve kemik rezorpsiyonu sırasında meydana gelen artıkların ortadan kaldırılmasında aktif olarak rol oynarlar (10). Osteoklastlar kalsitonin reseptörüne sahiptirler. Parathormon reseptörüne sahip osteoblastların salgıladığı otokrin ve parakrin faktörlerle stimüle olurlar (7). Osteoblast, osteosit ve osteoklast hücreleri resim 2.1. de görülmektedir (11).

5 Şekil 2.1. Osteoblast, Osteoklast ve Osteosit Hücreleri Kemiğin Fonksiyonları; Kemik, yetişkin iskeletinin en önemli yapı taşı olup, kan hücrelerinin yapıldığı kemik iliğinin yatağıdır. Ayrıca kaldıraçlardan meydana gelen sistemleri oluşturur. Başka bir ifadeyle, çizgili kas kasılmalarının doğurduğu kuvvetleri arttırarak vücutsal hareketlere dönüştürür (7). Kemik, vücudun destek dokusudur. Kasları sağlamca tutar ve yaşamsal organları korur. Ayrıca kalsiyum, fosfor, magnezyum, sodyum ve potasyum için başlıca yedek depo görevi görerek vücudu bu iyonların eksikliğinden ve fazlalığından korur (8). 2.2 KEMİĞİN DEPOLANMASI, YIKIMI VE YENİDEN ŞEKİLLENDİRİLMESİ (REMODELLING) Kemik osteoblastlar tarafından sürekli yapılır ve osteoklastların aktivitesiyle de sürekli yıkılır. Tüm kemiklerde sürekli olarak hafif bir osteoblastik aktivite gözlenmekte ve böylece sürekli olarak kemik yapımı olmaktadır. Normalde erişkinlerde osteoklastlar kemik yüzeyinde yüzde birden daha az aktivite gösterirler. Osteoklastlar tarafından gerçekleştirilen yıkım fonksiyonunda osteoklastlar villusa benzer çıkıntılarını kemiğe doğru uzatırlar. Bu villuslardan salgılanan proteolitik enzimler kemiğin organik matriksini sindirir. Salgılanan sitrik asit ve laktik asit gibi bazı asitler de kemik tuzunu eritir. Osteoklastlar genellikle küçük yoğun kütleler halinde bulunurlar. Bu kütleler gelişirken yaklaşık üç hafta boyunca kemiği sindirirler ve 0.2-1 mm genişliğinde ve

6 birkaç mm uzunluğunda tüneller açarlar. Bu sürenin sonunda osteoklastlar kaybolur ve yerlerini osteoblastlar alır. Bu olayın ardından yeni kemik yapımı başlar ve aylarca süren kemik yapımıyla, tüneller doluncaya kadar boşlukların iç yüzeyinde konsantrik halkalar şeklinde yeni kemik oluşur. Yeni kemik yapımı o alanın kanlanmasını sağlayan damarlara ulaşınca durur (10). Kemik bir kez oluştuktan sonra yeniden yapılanma olarak adlandırılan ve ömür boyu devam eden bir yıkılma ve yenilenme sürecine maruz kalır. Böylece erişkin hayatı süresince kemik kütlesi düzenlenmiş ve vücut sıvılarındaki kalsiyum iyonunun homoestazisi sağlanmış olur. Yeniden yapılanma kemik boyunca yerleşim gösteren bağımsız yeniden yapılandırma birimlerince gerçekleştirilir. Yeniden yapılanmanın yaklaşık % 90 ı inaktif durumdaki ince sıralar halinde dizilmiş halde bulunan kemik yüzeylerinde meydana gelir. Tam bir yeniden yapılanma döngüsünün tamamlanması yaklaşık altı ay sürer. Eğer rezorbe edilen kemik tam olarak yerine geldiyse, yeniden yapılanma net kemik kütlesini değiştirmez. Ancak her döngüde küçük miktarlarda kemik eksikliği olur. Böylece hayat boyu süren yeniden yapılanma eksikliği sonucu ileri yaşlarda gözlenen kemik kütlesi kayıpları meydana gelir (9, 12). Yeniden şekillenme sayesinde kemik uğradığı stres ile orantılı olarak gücünü arttırmaktadır. Böylece ağır bir yüke maruz kalan kemik kalınlaşır ve böylece kemiğin şekli stres kalıbına göre mekanik gücü desteklemek için yeniden düzenlenebilir. Ayrıca kemiğin normal dayanıklılığı devam ettirilir (9). 2.3. OSTEOPOROZUN TANIMI Osteoporoz kelime olarak porous bone yani delikli kemik anlamına gelir. Bu tanımlama 1820 yılında Fransız patolog Jean Georges Lobstein tarafından, etkilenen dokunun görünümü temel alınarak yapılmıştır. Daha sonra 1940 lı yıllarda endokrinolog Fuller Albright tarafından kemik içinde çok az kemik şeklinde ifade edilmiştir. En son tanımlama ise OP un düşük kemik kütlesi ve kemik mikromimarisinin bozulması sonucunda kemiğin kırılganlığında ve kırık riskinde artma ile karakterize ilerleyici bir iskelet sistemi hastalığı olduğu şeklinde yapılmıştır (13, 14). Kırık insidansının ve buna bağlı olan hastalık ve erken ölümlerin artması OP un klinik bir sonucudur. OP, gelimiş ve gelişmekte olan ülkelerde önemli bir sağlık sorunudur

7 (15). OP, bireyin hayat kalitesinde ve süresinde olumsuz etki oluşturmasına ek olarak toplum için de maliyeti yüksek olan bir hastalıktır (16). 2.4. OSTEOPOROZUN EPİDEMİYOLOJİSİ Metabolik kemik hastalıklarından en sık gözleneni OP dur. Toplumda görülme sıklığı giderek artmaktadır. Osteoporoz WHO sınıflamasına göre, menopoz öncesi kadınlarda daha az görülür. Ancak görülme sıklığı, yaş ile birlikte artan ilerleyici kemik kaybı nedeniyle artar. Kafkas kadınlarında OP un görülme sıklığının İspanyol olmayan siyah kadınlardan 1.3-2.4 kat daha yüksek olduğu bildirilmektedir. Siyahlar ve Afrikan Amerikalıların ise, genetik olarak daha yüksek kemik mineral yoğunluğuna (KMY) sahip oldukları belirtilmektedir. Kemik kırılma riski farklı toplumlarda ve farklı cinsiyetlerde aynı olmadığı gibi KMY nun referans aralıkları da farklı etnik gruplarda değişiklik göstermektedir. Bu yüzden her toplum için KMY nun osteoporozun görülme sıklığı ve kırık riskine göre değerlendirilmesi gerektiği ifade edilmektedir (17, 18). Beyaz ve Asyalı potmenopozal kadınların yarısında ve diğer ırklara mensup ilerlemiş yaştaki kadın ve erkeklerin 1/8 inde yaşamlarının bir döneminde osteoporotik kırık görüldüğü bildirilmektedir. Yaşam süresinin uzaması ile dünyada yaşlı nüfusu artmakta ve buna bağlı olarak da OP daha sık görülmektedir. OP a bağlı kırık insidansının artmasının, endüstrileşmeyle ve insanların fiziksel aktivitelerin azalmasıyla ilgili olabileceği düşünülmektedir (8, 19). WHO ya göre 50 yaşın üzerindeki Amerikalı kadınların % 34-50 si osteopeniye, % 17-20 si OP a sahiptir. Başka bir deyişle 50 yaşındaki bir kadının osteoporotik bir kırıkla hayatının geri kalanını sürdürebilme şansı % 40 tır (20). OP, erkekleri kadınlar kadar etkilemese de, erkeklerde de önemli bir problemdir ve erkekler de yaşlanmayla birlikte ciddi miktarda kemik kaybına uğrarlar. Yaşlı erkeklerin yaşa özgü kalça kırığı insidansları ve vertebral kırık prevalansları kadınlardakinin en az yarısı kadardır. Ülkemizdeki rakamlar net olarak bilinmemekle birlikte, ABD de 2001 yılında OP için yaklaşık 17 milyar dolar harcama yapıldığı ve bunun da tahminen 3-4 milyar dolarının erkek OP u için harcandığı bildirilmektedir (21).

8 2.5 OSTEOPOROZUN SINIFLANDIRILMASI OP da farklı sınıflandırmalar vardır. Bu sınıflandırmalar, yaşa, etyolojiye, vücuttaki yayılıma ve tutulan kemik dokuya göre yapılmaktadır. A.Yaşa Göre: Juvenil, senil ve erişkin OP olmak üzere üçe ayrılır. - Juvenil Osteoporoz: Puberte öncesinde, genellikle 8-14 yaşları arasında görülür. - Erişkin Osteoporoz: Genellikle 30-50 yaş arası erkeklerde ve premenopozal kadınlarda görülen nedeni bilinmeyen nadir bir hastalıktır. - Senil Osteoporoz: Genellikle 75 yaşından sonra görülür. Yaşlanma sürecinin bir parçası olup, artmış osteoklastik aktivite, azalan mobilite, D vitamini metabolizmasında defekt, yetersiz kalsiyum alımı ve ikincil hiperparatiroidi gibi faktörler patogenezde önemli rol oynarlar. B. Etyolojiye Göre: Birincil osteoporoz ve ikincil osteoporoz olmak üzere 2 ye ayrılır. - Birincil Osteoporoz: Birincil OP da osteoporoza neden olabilecek altta yatan bir hastalık yoktur (22). Postmenopozal (tip-i) osteoporoz, senil (tip-ii) osteoporoz ve juvenil idiopatik osteoporoz olmak üzere üç gruba ayrılır: 1. Postmenopozal (tip-i) Osteoporoz: Yaşları 40-65 arası olan kadınlarda kemik kaybının başlıca nedeni gonadal fonksiyonların kaybı ile ilgilidir. Kortikal kemik kütlesi tüm iskeletin yaklaşık % 80 nini oluşturmakla birlikte, trabeküler kemik hacmi kortikal kemik hacminin yaklaşık 4 katı olduğundan dolayı, kemik kaybının trabeküler kemiklerde çok daha fazla olduğu bildirilmektedir. 2. Senil (tip-ii) Osteoporoz: Yetmiş yaş ve üstünde her iki cinsi de etkiler. Kalça ve vertebralar başta olmak üzere tüm iskelet bölgelerinde kırıklara neden olabilir. Deformiteler yavaş geliştiği için genellikle ağrı yakınması ön planda değildir. 3. Juvenil İdiopatik Osteoporoz: Tipik olarak puberte öncesinde görülmekle birlikte özellikle hızlı büyüme döneminde olan genç çocuklarda da rastlanabilen, çok sık görülmeyen klinik bir durumdur. Ortalama başlangıç yaşı 8-14 yaşları arasında olan bu osteoporoz formunun en dikkat çekici özelliği 2-4 yıl içinde kendiliğinden iyileşme göstermesidir (23).

9 Tablo 2.1 de tip I ve tip II osteoporozun farkları görülmektedir (24). Tablo 2.1. Tip I ve Tip II Osteoporozun Farkları Tip I Tip II Yaş 50-75 >70 Kadın/Erkek 6/1 2/1 Kemik Tutulumu Trabeküler Kortikal/Trabeküler Kırık Lokalizasyonu Vertebra, Distal Radius Kalça, Vertebra Kemik kaybı Hızlı Yavaş PTH Normal veya Düşük Yüksek Serum Ca, P Normal Normal ALP Normal Normal İdrarda Ca Yüksek Normal Ca Emilimi Yüksek Düşük D Vitamini Metabolizması Sekonder Azalmış Primer Azalmış - İkincil Osteoporoz: İkincil OP da altta yatan birçok neden olabilir. Endokrin nedenler (hipogonadizm, hipertiroidi, hiperparatiroidi, cushing sendromu, diabetes mellitus), hepatik, gastrointestinal ve renal nedenler (siroz, malabsorbsiyon, kronik renal yetmezlik, gastrektomi), ilaçlar (glikokortikoidler, tiroid hormonu, heparin, antikonvülsanlar, kemoterapatikler), malign hastalıklar, genetik hastalıklar, romatoid ve otoimmün hastalıklar, beslenme bozuklukları bunlardan bazılarıdır. C. Yayılıma Göre: Genel ve bölgesel osteoporoz olmak üzere ikiye ayrılır: - Genel Osteoporoz: Vücudun tüm kemiklerinde görülebilen sistemik bir tutulumdur. - Bölgesel Osteoporoz: Bir veya daha fazla iskelet bölgesinde lokalize olup, genel osteoporoza göre görülme sıklığı daha azdır. D. Tutulan Kemik Dokuya Göre: Trabeküler osteoporoz ve kortikal osteoporoz olmak üzere ikiye ayrılır:

10 - Trabeküler Osteoporoz: Postmenopozal osteoporozda daha çok trabeküler kemik tutulur. - Kortikal Osteoporoz: Senil osteoporozda hem trabeküler hem kortikal kemik tutulumu görülür (22). 2.6. OSTEOPOROZUN TANISI WHO nun 1994 deki raporunda OP un tanısının, dansitometrik yöntemlerle saptanan KMY değerlerine göre konulduğu belirtilmektedir. OP a bağlı kırıklarda ise, gerek biyokimyasal belirteçlerle gerekse de biyopsi ölçümleriyle saptanan kemik kayıp hızının kırık riski ile ilişlili olduğu ortaya konulmuştur (23). Ayrıca birincil ve ikincil OP ayrımının yapılmasında serum ve idrarda çeşitli labaratuvar incelemeleri yapılmaktadır. Bu incelemelerde eritrosit sedimantasyon hızı, hemogram, serumda kalsiyum ve fosfor, karaciğer fonksiyon testleri, kreatinin, 24 saatlik idrarda kalsiyum miktarı, 25(OH) D ve bazı durumlarda 1,25 (OH) 2 D, parathormon (PTH), serum kortizol düzeyi, TSH, serbest T 3 ve T 4, LH, FSH, Prolaktin ve Bence Jones protein düzeylerine bakılır. Ayrıca ikincil OP a yol açabilecek metastatik kemik hastalığı, hiper-hipotiroidizm, osteomalazi birincil hiperparatiroidoizm gibi hastalıklar da değerlendirilmektedir (4). OP ve diğer kemik hastalıklarından şüphe edilen hastalarda, tanı koydurucu nitelikte olan ancak birbirlerinin tam olarak alternatifi olmayan değişik tanı yöntemlerinden de faydalanılabileceği belirtilmektedir. Özellikle kırık riskine en çok maruz kalan vertebraların değerlendirilmesi hem tanı koyma hem de tedavi takibi açışından büyük önem taşımaktadır (25). OP un tanısı KMY nun kantitatif değerlendirilmesini gerektirir. KMY nin kullanılmasının nedeni, in vivo olarak iyi tanımlanabilen, duyarlılığı yüksek ve aynı zamanda kemik gücüyle de iyi uyum gösteren bir parametre olmasıdır (4). Başlıca KMY değerlendirme yöntemleri: 1. Tek Foton Absorbsiyometri (SPA) 2. Çift Foton Absorbsiyometri (DPA) 3. Dual Enerji X-Ray Absorbsiyometri (DXA) 4. Kantitatif Komputerize Tomografi (KKT) 5. Yüksek Rezolüsyonlu Komputerize Tomografi ve Mikro Komputerize Tomografi

11 6. Kantitatif Ultrasonografi 7. Manyetik Rezonans Görüntüleme (MRG) WHO tarafından OP un tanımı KMY na göre yapılmıştır. DXA ile saptanan KMY nun beyaz, sağlıklı ve genç kadın referans popülasyona göre -2.5 standart sapma (SS) dan yani T skorundan daha düşük olması osteoporoz olarak tanımlanmıştır (4). DXA pek çok merkezde KMY nu ölçmek için standart haline gelmiş yüksek doğrulukta bir X ışını tekniğidir. Herhengi bir iskelet bölgesinin ölçümünde kullanılmakla birlikte klinikte genelikle lomber omurga ve kalça için kullanılmaktadır. DXA vücut kompozisyonunu ölçmek için de kullanılabilir. Ancak DXA iki boyutlu bir tarama tekniğidir ve kemik derinlik ve postero-anterior uzunluğunu hesaplayamaz. DXA pek çok farklı imalatçı tarafından yapıldığından elde edilen sonuçlar farklıdır. Bu yüzden ırk ve cinsiyet yönünden uyumlu hale getirilmiş genç popülasyondakilerle kişisel sonuçları karşılaştıran T skorlarını kullanmak standart bir pratik haline gelmiştir. Ayrıca Z skoru, kişisel sonuçları; yaş, ırk ve cinsiyetle uyumlu hale getirilmiş olan sonuçlarla karşılaştırır (26). OP da tanı kriterleri tablo 2.2 de gösterilmektedir (27). Tablo 2.2. Osteoporoz İçin Tanı Kriterleri Tanı Tanımlama T Skoru Normal Osteopeni Osteoporoz Ciddi Osteoporoz KMY nun genç erişkin referans ortalamasının 1 standart sapma (SS) sı içindeki bir değer KMY nun genç erişkin ortalamasından 1 SS den fazla düşük olması ama 2.5 SS den daha düşük olmaması KMY nun genç erişkin ortalamasından 2.5 ve üstü SS düşük olması KMY nun genç erişkin ortalamasından 2.5 ve üstü SS düşük olması ve bir veya daha fazla frajilite kırığı olması +1.0 ile -1.0 arası -1.0 ile -2.5 arası -2.5-2.5 Kemik kalitesini oluşturan önemli bir parametre olan trabeküler yapının mikromimari özelliklerinin (trabekül kalınlığı, trabeküler bağlantılar, vb.) değerlendirilmesi amacı ile

12 ileri radyolojik görüntüleme yöntemlerinden MRG ve KKT son on yılda kullanılmaya başlanmış olup, bu konuda giderek artan çalışmalar mevcuttur (4). 2.7. OSTEOPOROZUN PATOFİZYOLOJİSİ Günümüzde OP un meydana gelmesinde, kemik mikromimarisinin bozulmasına ve kemik kütlesinin azalmasına neden olan birçok patojenik mekanizmanın bulunduğu belirtilmektedir (1). Yeterli olmayan doruk kemik kütlesi (DKK) nin, aşırı kemik rezorbsiyonunun veya kemik formasyonunun yeteli olmaması durumlarının OP a neden olduğu bildirilmektedir. Genetik, hormonal ve çevresel faktörler DKK ni, premenopozal kemik kaybını ve yaşa bağlı olarak meydana gelen kemik kaybını etkiler. DKK ni esas olarak genetik yapının belirlediği belirtilmektedir. Bununla birlikte, beslenme ve fiziksel aktivite gibi çevresel faktörlerin de olumlu etkiler oluşturabileceği ifade edilmektedir. Kemik kitlesinin büyük bir kısmı yaşamın ilk yirmi yılında kazanılır. İskelet gelişiminin durduğu noktada doruk kemik kitlesine ulaşılmış olur. Menopoz dönemine kadar kadınlarda kemik kaybı hızı yılda % 0.5-1 civarındadır. Menopozla birlikte östrojen kaybı kemik kaybının hızlanmasına yol açar. Kemiğin yeniden yapılanmasındaki denge bozularak; osteoblastik kemik formasyonu rezorbsiyon seviyesiyle uyumlu gidemeyerek geride kalır. Böylece OP meydana gelir (28). Resim 2.2. de normal ve osteoporotik kemik hücresi görülmektedir (29). Şekil 2.2. Normal ve Osteoporotik Kemik

13 Beslenme ile ilgili faktörler OP patogenezinde önemli olan ve aynı zamanda düzeltilebilir faktörlerdir. Faydalı olabilecek diyetsel düzenlemeler öncelikle kalsiyum alımının arttırılmasıdır. D vitamini alımının arttırılması da intestinal kalsiyum absorbsiyonunu arttırmaktadır. K vitaminin idrarla kalsiyum atılımının azalmasında rol oynadığı görülmüştür. Bu yüzden yeterli K vitamini alınması gerektiği belirtilmektedir. Sodyumdan zengin bir diyetin ise, plazma renin aktivitesini baskılayacağı ve idrarda sodyum ve kalsiyum atılımını arttıracağı için sodyumun da çok fazla tüketilmemesi gerektiği ifade edilmektedir (28). Kemiğin yeniden yapılanmasını, kemik rezorbsiyonunu ve formasyonunu lokal faktörler de etkilemektedir. Bunlar interlökin-1 (IL-1), interlökin-2 (IL-2) ve tümör nekroz faktörü (TNF) gibi sitokinler, prostaglandinler, lökotrienler, nitrik oksit gibi küçük moleküller, beta büyüme faktörü (TGF-β), insülin benzeri büyüme faktörü-1 (IGF-1) ve fibroblast gelişim faktörü gibi faktörlerdir. Bu faktörler kemik rezorbsiyonu ve formasyonunun hem inhibitörü hem de stimülatörüdürler. Bu lokal faktörlerin etkileri sentezlerindeki, reseptörlerindeki veya kofaktörlerindeki değişikliklerle farklılık gösterebilmektedir. Ayrıca sistemik hormonlar ve lokal faktörler arasındaki etkileşimin OP patogonezinde kritik rol oynadığı düşünülmektedir (28). Tablo 2.3. de kemik üzerine etkili faktörler görülmektedir (30). Tablo 2.3. Kemik Üzerine Etkili Faktörler Kemik Yapımını Uyaranlar İnsülin IGF-I IGF-II GH (büyüme hormonu) Tiroksin 1.25 (OH) 2 D3 Kemik Yıkımını Uyaranlar PTH PTHrp(PTH ile ilişkili protein) Prostaglandin E Prostasiklin EGF (epidermis büyüme faktör) TNF-α,β TGF Tiroid hormonu Kemik Yıkımını Engelleyenler Kalsitonin Fosfat Plicamycin Difosfanatlar Asprin indometasin

14 Postmenopozal OP da (tip I); serum 1.25 (OH) 2 D 3 düzeyleri, kalsiyumun bağırsaktan emilmesi ve östrojen düzeyleri azalmakta, IL-I düzeyleri ve idrar kalsiyum kaybı artmakta ve sekonder paratiroidizm gelişmektedir. Senil OP da (tip II) ise; diyetle alınan kalsiyum miktarı, kalsiyumun bağırsaktan emilmesi, serum 1.25 (OH) 2 D 3 düzeyleri, PTH ile 1-α hidroksilaz uyarılması ve böbrekte 1-α hidroksilaz aktivitesi azalmakta, idrar ile kalsiyum kaybı artmakta ve kalsitonin düzeyleri azalmaktadır. 2.8. OSTEOPOROZUN KLİNİK BULGULARI OP da klinik belirtilerin veya komplikasyonların gelişiminden önce uzun süren sessiz bir dönem izlenir ve bu dönem Asemptomatik dansitometrik osteoporoz diye adlandırılır ve ancak tesadüfen veya taramalar sırasında dansitometrik incelemeler yapılırsa saptanabilir. Bu dönemde tanı konması önemlidir. Klinik yakınma ve bulguları ise; sırt ağrısı, boy kısalması, spinal deformiteler, periodontal hastalıkların varlığı ve kırıklar şeklindedir. Ağrı, sıklıkla hareketle ve ağırlık kaldırmakla belirginleşen künt karekterdedir. Ağrı genellikle postür bozukluğu, ligamanlarda gerilme veya kronik vertebra kırıkları nedeniyle ortaya çıkar. Kompresyon kırıkları boy kısalmasına neden olur. Multipl kırıklı olgularda ise torako-abdominal deformiteler intratorakal ve intraabdominal organlarda fonksiyon kaybına neden olabilir. Nefes darlığı, egzersiz kapasitesinde azalma, konstipasyon, meteorizm, nadir olarak sinir kökü basıları ortaya çıkar. OP da meydana gelen kronik sırt ağrısını gidermek amacıyla kullanılan analjezik ve nonsteroidal antiinflamatuvar ilaçların konstipasyona neden olabileceği ve bu durumun da göz önünde bulundurulması gerektiği belirtilmektedir. Çünkü konstipasyon sırt ağrısını daha da arttırabilmektedir. İlerlemiş hastalığı olan kişilerde Gastrontestinal Sistem (GİS) de sıkıntı hissi yaygın bir yakınmadır. Bunu önlemek için hastaya daha az miktarda ve sık yemek yemesi önerilmektedir. Ağrı ve bunun sonucunda gelişen psikolojik faktörlerin yanı sıra sosyoekonomik problemlerin de kişinin yaşam kalitesini olumsuz yönde etkilediği bildirilmektedir. Bütün bunlara uyku bozuklukları, iştahsızlık, yorgunluk, sosyal ilişkilerde bozukluk ve ölüm korkusu gibi sorunlar da eklenebilir (31, 32).

15 2.9. OSTEOPOROZDA RİSK FAKTÖRLERİ OP gelişiminde bir takım risk faktörleri mevcuttur. Bu faktörler kemik dansitesi azalmasının ve fraktür (kırık) oluşum etyolojisinin anlaşılmasına olanak sağlamaktadır. Etyolojik risk faktörlerinin ortadan kaldırılması için yapılacak girişimler, OP un ve olumsuz sonuçlarının önlenmesine katkıda bulunabilir. Ayrıca bu risk faktörleri, yüksek risk grubunda bulunan kişilerin önceden tanınması ve fraktürler oluşmadan önce koruyucu tedaviden yarar görebilecek kişilerin saptanması için de kullanılabilir. Risk faktörleri aşağıdaki tabloda gösterilmiştir (Tablo 2.4). Tablo 2.4. Osteoporozda Risk Faktörleri (33) 1. Yaşlılık İntestinal kalsiyum emiliminde azalma Paratiroid hormonda yükselme Kalsitoninde azalma Kemik multiselüler ünitesinin yaşlanması 2. Genetik ve Irk: Ailede osteoporotik fraktür hikâyesi Düşük DKK Beyaz ırkta görülme sıklığı siyah ırka göre daha fazla Sarışın, ince solgun derili olma riski arttırır. Küçük vücut yapısı(özellikle zayıflık) 3. Hormonal: Hormonun etkisi kadınlarda erkeklerden daha fazla (östrojen) Erken menopoz riski arttırır. Geç menarş riski arttırır. Nulliparite(doğum yapmamış olmak) Egzersize bağlı amenore 4. Beslenme: Düşük kalsiyum alımı Düşük d vitamini alım Aşırı protein alımı Yüksek sodyumlu gıda tüketimi 5. Yaşam Stili: Sedanter yaşam Sigara kullanımı Alkol kullanımı Fazla kahve tüketimi Güneş ışığına az maruz kalma 6. İmmobilizasyon: Herhengi bir inaktivite 7. İlaçlar ve Hastalıklar: Glikokortikoid kullanımı Tirotoksikoz Hiperparatiroidizm Diabetes mellitus Malign hastalıklar Romatizmal hastalıklar Heparin Antikonvulsanlar Metotreksat Diğer (KOAH, postgasrektomi, enfeksiyon, bağırsak hastalığı, organ transplantasyonu)

16 2.10. OSTEOPOROZUN TEDAVİSİ OP tedavisinde temel amaç, oluşabilecek kırıkları önlemek, ağrılı osteoporotik kırıkların tedavisinde ağrı ve rahatsızlığı azaltmak ve böylece hastanın yaşam kalitesini yükseltmektir. OP tedavisinde farmakolojik tedavinin yanı sıra, hastayı hareketsiz bırakmamak, uygun ve dengeli beslenme, kas gücünü koruyarak düşmeyi önleyip kırık oluşmamasını sağlamaya yönelik eğitim vermek, ev ve çevre düzeni ile egzersiz gibi uygulamalar da uygulanması önemli ve faydalı olan ölçütlerdir. 2.10.1. Farmakolojik Tedavi Kemik kaybının ve OP un tedavisi çeşitli yöntemlerle yapılır. Postmenopozal kemik kaybı ve osteoporotik kırık riski kemik rezorbsiyonunu inhibe edici ajanların kullanımı ile azaltılabilmektedir. Kemik rezorbsiyonunu inhibe edici östrojenler, progesteronlar, SERM, bifosfanatlar, kalsitoninler, vb ajanlar kemik rezorbsiyonu ve formasyonu arasındaki dengesizliği azaltarak veya durdurarak KMY nda artışa neden olmaktadırlar. Postmenopozal kemik kaybını önlemede kalsiyum ve vitamin D de gerekli olmakla birlikte tek başına yeterli değildir (34). Tedavide kullanılan farmakolojik ajanlar; kalsiyum ve D vitamini analogları, hormon replasman tedavisi, bifosfanatlar, kalsitonin, raloksifen, SR ve teriparatidedir. Ayrıca bu ilaçların kombine kullanımı da mevcuttur. 2.10.1.1. Kalsiyum ve D Vitamini Analogları Besinlerle uygun miktarda kalsiyum alımı, kişinin genetik potansiyeli ile belirlenmiş olan kendine özgü DKK ne ulaşmasında en önemli rolü oynayan çevresel faktörlerden biridir. Kandaki kalsiyum seviyesi, PTH ile dengede tutulur. Serum kalsiyum seviyesinin azalması ile PTH sekresyonu artar. PTH da kandaki kalsiyumu normal değerlere çekerken kemikte yıkıma sebep olur. PTH kemik rezorbsiyonunun en etkin fizyolojik stimülatörlerinden olup ileri yaşla birlikte PTH düzeyleri artmaktadır. Ayrıca 1.25 (OH) 2 D 3 bağırsaklardan kalsiyum emilimini arttırıp paratiroid bezlerinde PTH salınımını inhibe eder; kemiklerde mineralizasyonu ve hücrelerde farklılaşmayı stimüle eder (9, 35).

17 OP un tedavisinde muhtemel en kolay, en az maliyetli ve en güvenli yaşam değişikliği yeterli kalsiyum ve D vitamini alımıdır. Besin kaynaklarından alınan miktar yeterlidir. Eğer diyetle önerilen günlük miktar alınamazsa vitamin D ve kalsiyum takviyeleri kullanılmalıdır. Ulusal Osteoporoz Vakfı her gün diyetle en az 1200 mg kalsiyum ve 400-800 ünite (IU) D vitamini alımını önerir. Benzer şekilde, Ulusal Bilimler Akademisi 51 yaş ve üzeri kadınlar için bu besin maddelerinden 200 mg kalsiyum ve 400 ile 600 IU D vitaminini günlük alım olarak yeterli görmektedir (36). İskelette kemik formasyonunu sağlayan anabolik ajanlarla tedavi sırasında, koruma dozundan daha yüksek kalsiyum ihtiyacı vardır, D vitamin ihtiyacı ise değişmez. Kemik aktif ajanlarla kalsiyum kullanımının önemi ilk kez Hawaii Osteoporoz Projesi ile ileri sürülmüştür. Ayrıca, OP tedavisinde önerilen bifosfonat ve raloksifen tedavileri, 500-1000 mg/gün kalsiyum ve vitamin D desteği ile yapılmıştır. Bu konudaki çalışmalann yetersizliği nedeni ile kalsiyum ve vitamin D koruma dozunda önerilir. Kalsiyum 37.5 mmol/gün verilmeli; vitamin D ise, serum 25-OH vitamin D seviyesi 80 nmol/l olacak şekilde verilmelidir (37). Birçok çalışmada OP un tedavisinde ve OP dan korunmak için kullanılan güncel tedavi yaklaşımlarından D vitamini ve kalsiyum takviyesinin kemik mineral yoğunluğunu arttırdığı ve ayrıca bu yaklaşımların OP a ve düşmeye bağlı kırıkları azalttığı görülmüştür. Kalsiyum ve D vitamininin kardiyovasküler sistem üzerine etkilerinin incelendiği çalışmalarda birbirinden farklı sonuçlar elde edilmiştir. Bazı çalışmalarda OP ve kırıkların önlenmesi ve tedavisi için kalsiyum ve D vitamininin tek başına veya antirezorptif ilaçlar ve anabolik ilaçlarla birlikte kullanımının kardiyovasküler risk oluşturduğuna dair herhangi bir kanıt bulunamamıştır (38). Bazı çalışmalarda ise, aşırı kalsiyum alımının kalp krizi ve kardiyovasküler rahatsızlıkların artmasıyla ilişkili olduğu ve D vitamini olmadan alınan kalsiyum takviyesinin (ortalama 1000 mg) kalp krizi riskini arttırdığı gösterilmiştir. Ayrıca kalsiyum ve D vitamininin birlikte kullanımının kalp krizi riskini arttırdığını gösteren çalışmalar da vardır (39). 2.10.1.2. Hormon Replasman Tedavisi Östrojen osteoblastlar üzerinde bulunan östrojene duyarlı reseptörleri uyararak bir taraftan osteoblastlardan matriks salınımını stimule ederken diğer taraftan da osteoklast stimule edici faktör olan IL-1 salınımını inhibe eder. Böylelikle östrojen ile osteoklastik

18 aktivite normal sınırlara çekilip, kalsitonin salınımı ve barsaklardan kalsiyum emilimi artmaktadır (40). Östrojenler sitokrom P450 (CYP) 3A4 izoenzimi tarafından metabolize edilir. CYP3A4 enzimini indükleyen veya inhibe eden ajanlar östrojen metabolizmasını etkileyebilmektedir. Bilinen CYP3A4 indükleyicileri; Hypericum perforatum (sarı kantaron), fenobarbital, karbamazepin ve rifampisin, bilinen inhibitörleri ise; eritromisin, klaritromisin, ketokonazol, intrakonazol, ritonavir ve greyfurt suyudur (20). Östrojenin erken veya geç yaşta menopoza girmiş kadınlarda 1-3 yıl kullanımının KMY nu yaklaşık % 5-10 arttırdığı ve kemik rezorbsiyonunu inhibe ederek kemik kaybını azalttığı gösterilmiştir. Östrojen postmenopozal kırıkların sık görüldüğü ve trabeküler kemik yapısından zengin olan bölgelerde daha belirgin etki göstermektedir. HRT oral, transdermal, subkutan ve vajinal yollardan uygulanabilmektedir (40). Postmenopozal kadınlarda uzun süreli HRT nin yararları; menopozal belirtileri giderme, kemik kaybı ve kırıkları önleme, kognitif fonksiyonları iyileştirme ve Alzheimer hastalığını önleme şeklindedir. Rriskleri ise vajinal kanama, meme hassasiyeti, derin ven trombozu ve pulmoner emboli oluşturmasıdır (41). Östrojen osteoklast oluşumunu ve aktivitesini inhibe ederek kemik turnover etkinliğini azaltmaktadır. Progesteron ise, endometrium hiperplazisini önlemek için HRT tedavisinde östrojen ile birlikte kullanılmaktadır. Ancak bazı çalışmalar normal dozlarda verilen progesteronun veya östrojenle birlikte verilen progesteronun OP un önlenmesinde doğrudan bir etkisinin olmadığını göstermiştir. Ayrıca progesteronların kırık riskini azalttığını gösteren bir veri de bulunmamaktadır (42). Yapılan çalışmalar yaşlı kadınlarda KMY artışını sağlayacak östrojen dozunun, erken menopoza giren kadınların kullandığı dozlardan (0.5 1 mg oral 17-östradiol, 25 g transdermal 17-östradiol veya 0.3 mg konjuge östrojen) daha düşük olduğunu göstermektedir. Kalsiyum takviyesi ile östrojenin KMY üzerindeki etkileri artmaktadır. HRT sonlandırıldığında kemik kaybı menopozdan sonraki hızına dönmektedir. Birçok gözlemsel çalışmada 10 yıllık HRT kullanımının meme kanseri riskinde küçük bir artışa neden olduğu gösterilmiştir (41).

19 Östrojen tedavisinin sadece menopoz semptomları (sıcak basması, osteopeni, vb) olan kadınlarda, OP un önlenmesi için uygulandığı belirtilmektedir. Menopoz semptomları mevcut değilse, OP un tedavisi için daha güvenli ve etkili olan başka tedavi yöntemlerinin değerlendirilmesi gerekmektedir (20). HRT nin 60 yaşın altındaki postmenopozal OP lu kadınların tedavisinde kullanımı olsa da, yaşlı kadınlarda ve son spontan adet dönemi üzerinden 5 yıl geçmiş olan kadınlarda, olası yan etkiler nedeniyle HRT nin rutin tedavide kullanımı önerilmemektedir (43). 2.10.1.3. Bifosfonatlar Bifosfanatlar inorganik pirofosfatın, fosfor-oksijen-fosfor (P-O-P) grubu yerine bir fosfor-karbon-fosfor (P-C-P) grubu içeren ve bu gruptaki karbon atomu üzerinden sübstitüe edilmiş organik analoglarıdır (44). Sentetik pirofosfat analoğu olan bifosfonat ve inorganik pirofosfat molekülleri Şekil 2.3. de gösterilmiştir (45). (a) (b) Şekil 2.3. Sentetik Pirofosfat Analoğu Olan Bifosfonat (a) ve İnorganik Pirofosfat (b) Molekülleri Bu ilaçlar, OP, paget hastalığı ve metastatik kemik kanseri gibi kemik yapılanma bozukluklarının tedavisinde kullanılırlar. En önemli bifosfanat anologları; a. Etidronat b. Alendronat c. Risedronat d. Zolendronat ve e. İbandornat tır. Bifosfanatların etkileri yan zincirin uzunluğuna ve yapısına göre değişmektedir. İnorganik pirofosfat, kalsiyum fosfata sıkı şekilde bağlanır ve kalsiyum fosfatın

20 dissolüsyonunu ve kristal oluşturmasını bozar. Ayrıca in vivo kalsiyumun ektopik kalsifikasyon yapmasını önler (44). Bifosfanatların osteoklastik kemik rezorbsiyonu üzerine olan etkisi çeşitli mekanizmalarla sağlanmaktadır. Bu mekanizmalar; 1. Hidroksiapatitin çözünmesi için gerekli olan osteoklastik proton pompası inhibisyonu 2. Osteoklastik oluşum aktivasyonun azaltılması 3. Osteoklastik apoptozun arttırılması şeklindedir (46). Pirofosfat ağızdan alındığında çok hızlı hidrolize olduğundan sistemik etkili ilaç olarak değeri kısıtlıdır. Bifosfonatlar ise, kimyasal ve enzimatik hidrolize dayanıklıdır. Bu yüzden tedavide tercih edilmektedir. Bifosfonatların oral biyoyararlanımı düşüktür (alınan dozun yaklaşık % 1-3 arasında). Kalsiyum, demir, kahve, çay ve portakal suyu gibi besinlerle birlikte alınması biyoyararlanımı azalmaktadır. Alındıktan sonra Plazma hızla bu ilaçlardan temizlenmektedir. Kemikte % 50 si depolanıp, % 50 si ise idrarla atılır. Bifosfonatların kemikteki yarı ömrü birkaç yıldır (41, 44). Bifosfonatların güvenlik profili olumlu olmakla birlikte ilaç tedavisi kesildikten sonra nadiren hafif ve orta derecede GİS rahatsızlıklar (dispepsi, karın ağrısı, ishal) rapor edilmiştir. Ayrıca nadiren alendronatla birlikte özefajit görülmüştür. Etidronatın, özellikle böbrek yetmezliği olan hastalarda, uzun süreli kullanımdan sonra bir kemik mineralizasyon defektine neden olabildiği belirtilmiştir. Ancak diğer bifosfanatlarda böyle bir duruma rastlanmamıştır (41,44). Bifosfonatlar oral tabletler halinde, intravenöz (IV) infüzyon ve nadiren de enjeksiyon yoluyla kullanılırlar. Hastalara oral veya IV bifosfonat kullanım seçimi Şekil 2.4. de gösterilmiştir (45).

21 Şekil 2.4. Oral ve İntravenöz Bifosfanat Seçimi Oral bifosfanatlar sabah, aç karnına ve su ile birlikte alınıp ilaç alındıktan 30 dk sonrasına kadar yiyecek, içecek ve ilaç kullanılmamalıdır. Hasta en az yarım saat dik pozisyonda kalmalıdır (41). Bifosfonatlar genellikle iyi tolere edilen ilaçlardır. Bununla birlikte OP tedavisinde kullanılan oral bifosfanatlarlar ile üst GİS yan etkileri, akut faz reaksiyonu, hipokalsemi ve sekonder hiperparatiroidi, kas iskelet sistemi ağrıları, çene osteonekrozu ve göz şikayetleri (konjuktivit, üveit ve sklerit) olabilmektedir (45). Onkolojide ve OP tedavisinde kullanılan IV bifosfanatlar ile üst GİS şikayetleri dışında bahsedilen tüm yan etkiler görülebilir. Pamidronat ve zoledronik asit ile renal toksisite görülebilmektedir. Deri lezyonları, oral ülserasyonlar, hepatit ve özafagus kanseri ile ilgili bazı olgular bildirilmiştir. Atrial fibrilasyon ve femur diafizi atipik kırıkları ile bifosfonat kullanımının ilişkisi çok kesin değildir. Genel olarak oral bifosfanatlara göre IV bifosfonatlar daha güçlü etkiye sahiptir. Yan etkilerin şiddeti bifosfonatların dozuna ve gücüne bağlıdır (45).

22 Tıbbi kullanıma giren ilk bifosfanat bileşiği etidronattır. Daha sonra alendronat, klodranat, pamidronat, risedronat, ibandronat ve zolendronat geliştirilmiştir. OP tedavisinde bifosfonatlarla birlikte D vitamini (günde 500 IU) ve kalsiyum desteği (günde 1000-1500 mg) alınması tavsiye edilmektedir (44). Etidronat: Klinik kullanıma ilk giren güçlü antiresorptif etkili bir bifosfanattır. Bu yararlı etkisinin yanında kemik mineralizasyonunu inhibe ederek çocuklarda raşitizm, erişkinlerde osteomalasi yapar. Diğer bifosfanatlarda terapötik doz ile mineralizasyonu bozan doz arasındaki fark fazladır. Bu yüzden etidronat OP tedavisindeki değerini kaybetmiştir. Onun yerine diğer bifosfanatlar tedavide kullanılmaktadır (44). Alendronat (Alendronik Asit): Alendronat aminli bir bifosfanattır (44). Postmenopozal OP, steroid kullanımına bağlı OP ve erkek OP unda Gıda ve İlaç Denetim Kurumu (FDA) onayı vardır (45). Postmenopozal OP un önlenmesinde önerilen alendronat dozu 5 mg/gün veya 35 mg/hafta; postmenopozal OP un tedavisi için önerilen doz ise 10 mg/gün veya 70 mg/hafta olacak şekildedir. Erkeklerde kortikosteroide bağlı OP tedavisi için, belirtilen doz 5 mg/gün, östrojen tedavisi gören postmenopozal kadınlarda 10 mg/gündür. Haftada bir uygulanması hasta uyuncunu arttırmaktadır. On yıllık alendronat tedavisi güvenli olarak görünmekle birlikte, tedavinin optimal süresi henüz tespit edilememiştir (25). Alendronat ile (10 mg/gün) 3 yıllık tedavi, vertebral kırık riskini % 47, nonvertebral osteoporotik kırık riskini % 36 ve kalça kırığı riskini % 51 azaltmaktadır. Ayrıca kemik döngüsü belirteçlerini % 50-70 azalttığı da gösterilmiştir (25). Risedronat: Postmenopozal OP, steroide bağlı OP ve erkek OP unda FDA onayı vardır (45). Birinci ve ikinci kuşak bifosfonatların GİS yan etkileri olduğu bilinmekle birlikte, risedronat bunlara göre daha iyi tolere edilmektedir. KMY nu % 3-6 arttırır ve % 40-60 oranında kemik döngüsünü azaltır. 3 yıl süre ile kullanılan risedronat (5 mg/gün) vertebra kırık riskini % 41 ve nonvertebral kırık riskini % 40 azaltır. Onaylanmış doz oral olarak 5 mg/gün veya 35 mg/haftadır (25). Yakın tarihli bir gastroenteroloji çalışmasına göre, alendronat ve risedronat midede mukozal irritasyona neden olur. Ancak Risedronatın etkisi alendronata kıyasla çok daha azdır (25).

23 Zolendronat: Zoledronik asidin postmenopozal OP lu kişilerde vertebral, nonvertebral ve kalça kırıklarının engellenmesinde etkinliği gösterilmiştir ve postmenopozal OP tedavisinde FDA dan onay almıştır. Ayrıca osteoporotik kalça kırığı sonrasında yeni gelişecek kırıkların engellenmesinde FDA onayı almış olan tek ajandır (45). Şu anda mevcut olan en güçlü bifosfonattır. IV olarak verilen zolendronat gastrointestinal tolerans, gastrointestinal kanaldan zayıf ve değişken absorbsiyonla ilgili bazı sınırlamalar taşıyan oral bifosfanatlara göre üstün bir alternatif olarak görülmektedir. Uygulanması, 4 mg lık yıllık tek doz 1-2 lik IV infüzyon şeklindedir (25). İbandronat: İbandronat OP tedavisinde ayda bir kullanılan nitrojen içeren ilk bifosfanattır (47). Son zamanlarda oral olarak aylık bir kez kullanımı için FDA tarafından onay verilmiştir. Postmenopozal OP u olan kadınlarda 3 yıllık kullanımının yeni vertebra kırıklarında anlamlı azalma (sırasıyla % 62 ve % 50 plaseboya karşı) yaptığı gözlenmiştir. Yapılan çalışmalarda vertebral olmayan kırıkların insidansının ibandronat ve plasebonun her ikisinde de benzer bulunduğu bildirilmiştir. Postmenopozal OP da oral olarak tavsiye edilen doz; her ay aynı tarihte 150 mg lık tablet veya günde bir kez ağızdan alınan 2.5 mg lık tablet şeklindedir (25). İbandronatın R2 yan zinciri üzerinde üçüncü bir azot grubunun bulunması ibandronatın etkisinin alendronat, pamidronat ve klondranatın oluşturduğu etkiden (sırasıyla 2, 50 ve 500 kat) daha fazla olmasını sağlamaktadır. İbandronat kemiğin mimeral bileşenine klodranat ve risedronattan daha yüksek afinite gösterdiği için etki gücünün yüksek olduğu belirtilmektedir (48). 2.10.1.4. Kalsitonin Tiroid bezinin parafolliküler ve C hücreleri tarafından salgılanan, 32 aminoasitten oluşan polipeptid bir hormon olan kalsitonin (CT), kalsiyum homeostazının kemiğe etki eden endojen düzenleyicisidir. CT, osteoklastların aktivite ve motilitelerini, sayılarını ve yeni osteoklastların oluşum hızlarını yavaşlatır. Böylece kemiğin hem matriksinin hem de inorganik bileşiminin rezorbsiyonu önlenir (49). Tedavi edici özelliği olan dört farklı CT formu belirlenmiştir. Bunlar insan kalsitonini, salmon kalsitonini, yılan balığı kalsitonini ve domuz kalsitoninidir. Salmon kalsitonini bu kalsitoninler arasında en çok kullanılanıdır (50).