Psikotik Özellikli Mani ile Psikotik Özellik Göstermeyen Maninin Oksidatif Stres Açısından Karşılaştırılması

Original Paper / Araştırma DOI: 10.5455/jmood.20160828073755 Psikotik Özellikli Mani ile Psikotik Özellik Göstermeyen Maninin Oksidatif Stres Açısından Karşılaştırılması Aysun Kalenderoğlu 1, Mustafa Çelik 1 ÖZET: Psikotik özellikli mani ile psikotik özellik göstermeyen maninin oksidatif stres açısından karşılaştırılması Amaç: Biz bu çalışmada iki uçlu bozukluğu olup, psikotik özellikli manik hastalar ile psikotik özellik göstermeyen manik hastaları oksidatif stres açısından karşılaştırmayı amaçladık. Yöntem: Gaziantep Üniversitesi Şahinbey Araştırma ve Uygulama Hastanesi Psikiyatri Anabilim Dalı Duygu durum Bozuklukları Biriminde takipleri olan ve DSM IV e göre iki uçlu bozukluk tanısı konulmuş, ötimik dönemdeki 61 iki uçlu bozukluğu olan hasta ile herhangi bir psikiyatrik hastalığı veya öyküsü olmayan 41 kontrol grubundan oluşmakta idi. Çalışmaya dâhil edilen olgulardan ve sağlıklı kontrollerden usulüne uygun olarak alınan serum örneklerinde toplam antioksidan seviyesi (TAS), toplam oksidan seviyesi (TOS) ve oksidatif stres indeksi (OSİ), Harran Üniversitesi Biyokimya Labarotuvarı nda çalışıldı. Sonuçlar: TAS, TOS ve OSI değerleri hasta ve kontrol grubu arasında karşılaştırıldığında; hastaların istatistiksel olarak anlamlı düzeyde daha yüksek değerlere sahip olduğu görülmüştür. Psikotik özellik gösteren ve göstermeyen hastalar arasında TAS, TOS, OSİ değerleri açısından anlamlı fark yoktu. Tartışma: Hastalığa psikotik belirtilerin eşlik etmesi ek bir oksidatif stres oluşturmamaktadır. Ancak iki uçlu bozuklukta oksidatif denge bozulmuştur. Antioksidan düzeyi, oksidan artışına karşı dengeleyici olarak artmış olabilir. Anahtar kelimeler: iki uçlu bozukluk, Psikotik belirti, toplam antioksidan seviyesi, toplam oksidan seviyesi, oksidatif stres indeksi Journal of Mood Disorders (JMOOD) 2016;6(3):116-23 ABSTRACT: Comparison of oxidative stress between psychotic and non-psychotic mania Objective: In this study, we aimed to compare patients with bipolar disorder who have manic episode with or without psychotic features according to oxidative stress indices. Method: This study included 61 euthymic bipolar patients diagnosed according to DSM-IV criteria who were followed-up at the Mood Disorders Unit of Gaziantep University Sahinbey Research and Education Hospital s Psychiatry Clinic and 41 healthy controls without any psychiatric disorder history. Total antioxidant status (TAS), total oxidant status (TOS), and oxidative stress index (OSI) were measured at the Harran University Biochemistry Laboratory from blood samples obtained appropriately from the patients and the controls. Results: Comparison of mean TAS, TOS, and OSI levels revealed that the patient group had significantly higher oxidative stress indices. No statistical differences were found in comparison of TAS, TOS, and OSI levels between patients with or without psychotic features. Discussion: Our results demonstrated that psychotic symptoms did not cause additional oxidative stress in bipolar disorder patients. However, oxidative balance was found to be impaired in bipolar disorder patients. Antioxidant level might have increased to compensate increased oxidant level. Keywords: bipolar disorder, psychotic symptoms, Total antioxidant status, total oxidant status, oxidative stress index Journal of Mood Disorders (JMOOD) 2016;6(3):116-23 1 Adıyaman Üniversitesi Eğitim Araştırma Hastanesi, Tıp Fakültesi, Psikiyatri Anabilim Dalı, Adıyaman-Türkiye Ya zış ma Ad re si / Corresponding Author: Mustafa Çelik, Adıyaman Üniversitesi Eğitim Araştırma Hastanesi, Tıp Fakültesi, Psikiyatri Anabilim Dalı, Adıyaman-Türkiye Elekt ro nik pos ta ad re si / E-ma il add ress: mustacelik@yahoo.com Geliş ta ri hi / Date of received: 23 Mayıs 2016 / May 23, 2016 Ka bul ta ri hi / Da te of ac cep tan ce: 28 Ağustos 2016 / August 28, 2016 Bağıntı beyanı: A.K., M.Ç.: Yazarlar bu makale ile ilgili olarak herhangi bir çıkar çatışması bildirmemişlerdir. Declaration of interest: A.K., M.Ç.: The authors reported no conflict of interest related to this article. 116 Journal of Mood Disorders Volume: 6, Number: 3, 2016 - www.jmood.org

A. Kalenderoğlu, M. Çelik GİRİŞ İki uçlu bozukluk (İUB) yaşam boyu yaygınlığı %0.45-5,5 olan önemli bir psikiyatrik bozukluktur (1). İUB nin nörokimyasal mekanizmasında monoaminler, gama-amino bütirik asit (GABA), ikincil haberci yolakları suçlansa da henüz tam olarak aydınlatılamamıştır. İUB de oksidatif stresin rolü ile ilgili bir çok farklı sonuçları olan çalışma mevcuttur (2). Oksidatif stres, nöronal hasara yol açma potansiyeline sahip prooksidan-antioksidan kapasite dengesinde, prooksidan kapasite lehine bozulmayla ilişkili fizyopatolojik durum olarak tanımlanabilir (3). Aerobik organizmalar solunum sırasında mitokondride oluşan süperoksit ve hidrojen peroksid gibi reaktif oksijen bileşiklerine (ROB) duyarlıdırlar. Serbest oksijen radikalleri, özellikle oksidatif fosforilasyon sırasında mitokondri matriksi başta olmak üzere tüm vücut hücrelerinde üretilir (4). Serbest oksijen radikallerinin arttığı ve antioksidan kapasitenin yetersiz kaldığı durumlarda, oksidatif stres hücre proteinleri, deoksiribonükleik asit (DNA) ve lipidleri doğrudan hasara uğratır. Böylece hücrelerin işlevleri olumsuz etkilenir (5). Beynin oksidatif mekanizmalardaki değişikliklere duyarlılığı ve nöropsikiyatrik hastalıklarda nörodejeneratif değişikliklerin giderek artan yoğunlukta saptanması, oksidatif hasarın nöropsikiyatrik hastalıkların etiyolojisinde yer alabileceği düşüncesine neden olmuştur (5,6). Klinik çalışmalarda İUB hastalarında antioksidan enzim düzeylerinde (5-15), lipid peroksidasyonunda (5-7,9,11-12,14,) ve nitrik oksit düzeylerinde (9-11,16-18) bazı değişiklikler saptanmıştır. Fakat bu çalışmalarda elde edilen bulgular birbirinden farklılık göstermektedir. Yapılan bir metaanalizde, İUB olgularında bazı oksidatif stres göstergelerinin serum ya da plazma düzeylerinde artışla birlikte (özellikle lipid peroksidasyonunda ve NO düzeylerinde) plazma antioksidan enzim düzeylerinde artma tespit edilmemiştir (19). İki uçlu hastaların manik dönemlerinde yapılan çalışmada, NO seviyesinin kontrol olgularından yüksek olduğu görülmüştür (9,18,20). Ayrıca artan NO seviyesi ötimik ve depresif dönemde de gözlenmiştir (10,11). Depresif dönemde artan NO düzeylerinin tedavi sonrası normale döndüğü saptanmıştır (10). İUB tip I, II ve antidepresanın indüklediği mani (tip III) olgularının sağlıklı kontrol grubu ile karşılaştırıldığı bir çalışmada tüm alt tiplerde toplam antioksidan seviyesi (TAS) kontrol grubuna göre yüksek olarak tespit edilmiş; alt tipler arasında ise fark bulunamamıştır (21). Oksidatif stres parametreleri ilaç alımı, ek hastalık varlığı, sigara içimi, metabolik anormallikler, diyet ve yaşam tarzından etkilenebileceği göz önüne alındığında sonuçlar farklılık gösterebilse de İUB hastalarını değerlendirirken seçilen olguların hangi dönemde olduklarını dikkate almak gerekir. Çünkü birçok çalışmada seçilen İUB hastalarının hangi dönemde olduğu belirtilmemiştir (5,15,22,23). Bülbül F. ve arkadaşlarının yapmış olduğu çalışmada; şizofreni, şizoaffektif bozukluk ve İUB hastaları oksidatif stres açsında karşılaştırdıkları çalışma her ne kadar farklı grup hastalarda yapılmış olsa da psikotik sürecin ek bir oksidatif stres oluşturup oluşturmayacağı sorusunu beraberinde getirmektedir (23). Yapılan bir çalışmada; NO düzeyi ile delüzyonel belirtiler arasında pozitif ilişki bulunmuştur (9). Bizde bu çalışmamızda hâlihazırda ötimik dönemde İUB hastalarını almış olmakla beraber; manik ataklarında psikotik özellik gösteren ve psikotik özellik göstermeyen hastaları ayrıştırarak psikotik belirtinin varlığının oksidatif metabolizma üzerine olası etkisi olup olmadığını incelemeyi amaçladık. YÖNTEM Gaziantep Üniversitesi Şahinbey Araştırma ve Uygulama Hastanesi Psikiyatri Anabilim Dalı Duygudurum Bozuklukları Biriminde takipleri olan ve DSM IV e göre iki uçlu bozukluk tanısı konulmuş (24), ötimik dönemdeki 61 iki uçlu bozukluğu olan hasta ile herhangi bir psikiyatrik hastalığı veya öyküsü olmayan 41 kontrol grubundan oluşmakta idi. İki uçlu bozukluk ötimik dönem dışı psikiyatrik ya da tıbbi eş hastalığı olanlar, hipertansiyon, diabet ya da diğer endokrinopatiler gibi ağır tıbbi rahatsızlığı olanlar ve alkol, madde bağımlılığı olan ya da hikâyesi olanlar çalışmadan dışlandı. Hastaların Duygudurum Bozuklukları Birimi İzlem Formu ndaki kayıtları incelendi; yaş, cinsiyet gibi sosyodemografik değişkenler, eş hastalıklar, kullandığı ilaçlar ile sigara içip içmedikleri not edildi. Bu olgulara hastalık şiddetini belirlemek amacıyla Klinik Global İzlenim (KGİ) Ölçeği uygulandı (25). KGİ şiddet skoru 2 ve altında olanlar ve aynı zamanda son 2 aydır herhangi bir duygudurum hecmesi ve eşik altı belirtisi tanımlamayanlar, ötimik dönemde kabul edilip serum örnekleri alındı. Harran Üniversitesi Biyokimya laboratuvarlarında serumlarda TAS ile TOS ölçülüp Oksidatif Stres İndeksi (OSİ) hesaplandı. Journal of Mood Disorders Volume: 6, Number: 3, 2016 - www.jmood.org 117

Psikotik özellikli mani ile psikotik özellik göstermeyen maninin oksidatif stres açısından karşılaştırılması Total Antioksidan Seviye (TAS) Ölçümü Reaktifler: Erel tarafından (26) geliştirilen tam otomatik bir yöntem olup, güçlü serbest radikallere karşı vücudun total antioksidan kapasitesini ölçen bir metottur. Reaktif 1: 75 mm Clark tamponu (ph=1.8) içerisinde 10 mm o-dianisidine ve 45 AM Fe(NH4)2(SO4)2-6H2O çözülerek hazırlanır. Reaktif 2: 7.5 mm hidrojen peroksit 75mM Clark tamponu (ph=1.8) içerisinde karıştırılarak hazırlanır. Total Oksidan Seviyesi (TOS) Ölçümü Reaktifler: Erel tarafından (26) geliştirilen tam otomatik kolorimetrik bir yöntemdir. Reaktif 1: 140 mm lık NaCI çözeltisi içerisine 25 mm H2SO4 çözülerek ana solüsyon hazırlanır. Ana solüsyonda önce %10 oranında gliserol çözülüp daha sonra total hacimde 250 μm Xlenol orange çözülerek hazırlanır. Reaktif 2: Ana çözelti içerisinde önce 10 mm o-dianisidine dihidrocloride çözülüp sonra 5 mm amonyum ferröz sülfat çözülerek reaktif hazırlanır. Oksidatif Stres İndeksi (OSİ) Ölçümü Total Oksidan Seviyesi (TOS)/Total Antioksidan Seviyesi (TAS) şeklinde bölünerek Oksidatif Stres İndeksi (OSİ) hesaplandı (26). SPSS (Statistical Package for Social Sciences) for Windows 13.0 kullanılarak gerekli istatistiksel analizler yapıldı. p<0.05 olması anlamlı olarak kabul edildi. Cinsiyet gibi iki değerli değişkenler ve oranların karşılaştırılması için ki-kare testi kullanıldı. Ölçülen değişkenlerin normal dağıldığı varsayılarak gruplar arasındaki farkı değerlendirmek için student t-test, çoklu karşılaştırmalar için tek yönlü ANOVA ve post hoc analiz olarak LSD kullanıldı. Değişkenler arasındaki ilişkiyi değerlendirmek için ise Pearson ın bağıntı analizi yapıldı. BULGULAR Araştırma grubu 61 kişilik hasta ve 41 kişilik kontrol gruplarından oluşmaktadır. Hasta ve kontrol gruplarının sosydemografik özellikleri Tablo 1 de yer almıştır. Her iki grup arasında sosyodemografik veriler açısından anlamlı farklılık saptanmamıştır. Hasta grubunda 61 kişiden 31 i (%50.8) psikotik özellikli mani, 30 hasta ise (%49.2) psikotik özellik göstermeyen manilerden oluşmaktaydı. Psikotik özellik gösteren 31 mani hastasından; 17 si erkek (%54.8), 14 ü kadın (%45.2) idi. Psikotik özellik göstermeyen 30 mani hastasından; 22 si erkek (%73.3), 8 i kadın (%26.7) idi. Her iki grupta cinsiyetler arasında anlamlı fark yoktu (χ 2 =0.18, df=1, p>0.05). Psikotik özellik gösteren mani ile psikotik özellik göstermeyen manilerin eğitim düzeyleri, sigara kullanımları ile ilgili karşılaştırmalarda anlamlı fark yoktu. Hasta grubunda ortalama toplam atak sayısı 4.01±3.6 idi. Hasta ve kontrol grubunun sosyodemografik ve klinik özelliklerin dağılımı Tablo 2 de verilmiştir. Psikotik özellik gösteren ve göstermeyen iki grup hastalar arasında, özellikle psikotik özellik göstermeyen grupta erkek cinsiyetin daha fazla olduğu görülmekle birlikte tanı grupları ile cinsiyet arasında istatistiksel anlamda farklılık saptanmamıştır (χ 2 =0.18, df=1, p>0.05). Benzer şekilde tanı gruplarına göre eğitim düzeyleri açısından anlamlı bir fark yoktu (χ 2 =0.15, df=3, p>0.05; ). Ancak hasta ve kontrol grubunun sigara kullanımları açısından değerlendirildiğinde hasta grubunda sigara içme oranı anlamlı olarak daha yüksek bulunmuştur (χ 2 =0.57, df=1, p<0.05). Tanı grupları ve kontrol grubu arasında yaş ortalaması açısından farklılık saptanmadı (Tablo 2). Hasta ve kontrol grupları arasındaki oksidatif ölçüm değerleri Tablo 3 de verilmiştir. Her iki grup arasındaki TAS değerlerine bakıldığında hasta grubunda istatistiksel ola- Tab lo 1: Hasta ve kontrol gruplarının sosyodemografik özellikleri Hasta (n=61) Kontrol (n=41) p n % n % Cinsiyet Erkek 39 63.9 22 53.7 χ 2 =1.15, p=0.34 Kadın 22 36.1 19 46.3 Sigara kullanımı Var 17 27.9 9 22.0 χ 2 =0.00, p=0.00 Yok 44 72.1 32 78.0 Yaş (Ortalama±SS) 31.88±10.9 31.0±11.1 t=0.25, p=0.80 SS: Standart sapma 118 Journal of Mood Disorders Volume: 6, Number: 3, 2016 - www.jmood.org

A. Kalenderoğlu, M. Çelik Tab lo 2: İ.B. alt tipleri ve kontrol grubunun sosyodemografik özelliklerinin dağılımı Psikotik var Psikotik yok Kontrol n (%) n (%) Cinsiyet Erkek 17 (54.8) 22 (73.3) 22(53.7) Kadın 14 (45.2) 8 (26.7) 19 (46.3) Toplam 31 (100) 30 (100) 41 (100) Eğitim Yok 5 (16.1) 3 (10) 1 (2.4) İlköğretim 13 (41.9) 10 (33.3) 3 (7.3) Lise 10 (32.3) 7 (23.3) 12 (29.3) Yüksekokul 3 (9.7) 10 (33.3) 25 (61) Toplam 31 (100) 30 (100) 41 (100) Sigara Var 21 (67.7) 23 (76.7) 9 (22.0) Yok 10 (32.3) 7 (23.3) 32(78.0) Toplam 31 (100) 30 (100) 41 (100) Yaş 31.06±12.27 32.7±9.6 30.0±11.2 Atak sayısı 4.9±3.5 4.6±2.4 p>0.05 Tab lo 3: TAS-TOS-OSİ Değerleri TAS (µmol Trolox Eqv./L) TOS (µmol Trolox Eqv./L) OSİ Psikotik 1.42±0.27 18.83±15.73 14.35±12.52 Nonpsikotik 1.45±0.60 25.42±21.85 18.18±16.79 Kontrol 1.72±0.13 7.20±0.79 3.19±0.58 Toplam 1.55±0.23 16.00±16.30 10.92±13.02 Şekil 1: Hasta ve kontrol grubunda total antioksidan seviyeleri (µmol Trolox Eqv./L) Şekil 2: Hasta ve kontrol grubunda total oksidan seviyeleri (µmol H 2 O 2 Eqv./L) rak anlamlı düzeyde daha yüksek TAS değerleri olduğu görülmektedir (t=7.1, p<0.01)(şekil 1). Hasta grubunda TAS da olduğu gibi TOS da da kontrol grubuna kıyasla daha yüksek TOS seviyeleri saptanmıştır (t=4.9, p<0.01)(şekil 2). OSİ değerleri de anlamlı düzeyde hasta grubunda kontrol grubuna göre daha yüksek bulunmuştur (t=5.6, p<0.01) (Şekil 3). Psikotik özellik gösteren ve göstermeyen hastalar arasındaki serum oksidatif ölçüm değerleri ve OSİ değerlerine bakıldığında, her iki grup arasında TAS, TOS ve OSİ değerleri açısından anlamlı farklılık saptanamamıştır (F=3.66, p>0.05, F=1.66, p>0.05, F=0.52, p>0.05). Hasta grubunda TAS, TOS ve OSİ değerleri ile atak sayısı, yaş, cinsiyet arasında ilişki saptanamamıştır. Journal of Mood Disorders Volume: 6, Number: 3, 2016 - www.jmood.org 119

Psikotik özellikli mani ile psikotik özellik göstermeyen maninin oksidatif stres açısından karşılaştırılması TARTIŞMA Şekil 3: Hasta ve kontrol grubunda oksidatif stres indeksleri Psikotik özellik gösteren ve göstermeyen hastalar ile kontrol grubunun ayrı ayrı karşılaştırması yapıldığında; Psikotik özellik gösteren mani-kontrol: Her iki grup arasında yaş, cinsiyet açısından farklılık saptanmadı (t=-0.09 p>0.05). Ancak psikotik özellik gösteren manili hastalarda sigara kullanma anlamlı düzeyde yüksek bulundu (t=4.3, p<0.01). Kontrol grubunda ise eğitim düzeyi anlamlı düzeyde yüksek idi (t=-5.9, p<0.01). Kontrol grubunda TAS anlamlı olarak yüksek iken (t=-5.9, p<0.01), psikotik özellik gösteren grupta ise TOS ve OSİ değerleri anlamlı olarak yüksek bulunmuştur (t=4.7, p<0.01; t=5.7, p<0.01 ). Psikotik özellik göstermeyen mani-kontrol: Her iki grup arasında yaş, cinsiyet açısından farklılık yoktu (t=-1.6 p>0.05). Ancak hasta grubu sigara kullanımı açısından anlamlı düzeyde yüksek bulundu (t=5.3, p<0.01). Sigaranın oksidatif stres parametreleri üzerine etkisine bakıldığında; sigara içen hasta grubunda TAS seviyesi anlamlı düzeyde daha yüksek iken (p<0.01), TOS ve OSİ açısından fark bulunamadı (p>0.05). Kontrol grubunda ise eğitim düzeyi anlamlı düzeyde yüksek idi (t=-3.2, p<0.01). Kontrol grubunda TAS anlamlı olarak yüksek iken (t=-7.5, p<0.01), psikotik özellik göstermeyen grupta ise TOS ve OSİ değerleri anlamlı olarak yüksek bulunmuştur (t=5.3, p<0.01; t=5.7 p<0.01). Psikotik özellik gösteren mani- Psikotik özellik göstermeyen mani: Her iki grup arasında yaş, cinsiyet, sigara kullanımı ve eğitim açısından farklılık yoktu (t=0.58, p>0.05; t=5.3, p>0.05; t=4.2, p>0.05). Her iki grup arasında TAS, TOS ve OSİ değerleri açısından anlamlı fark bulunamamıştır (t=0.45, p>0.05; t=1.3, p>0.05; t=1.0, p>0.05). Bu grupların karşılaştırmasında oksidatif ölçüm değerleri ile klinik özellikleri arasında herhangi bir ilişki saptanmamıştır. Hasta grubunda daha fazla erkek cinsiyet görülmesine rağmen, cinsiyetler arasında anlamlı farklılık olmadığı görülmektedir. Hasta ve kontrol grubu arasında eğitim düzeyleri açısından anlamlı fark olmamasına rağmen kontrol grubunda lise ve yüksekokul mezunu olma oranı daha fazla idi. Bu durum hastalığın seyrinin hatta hastalık belirtilerinin başlamadan önce oluşturduğu kognitif kayıplara işaret edebilir (27). Psikotik özellik gösteren ve psikotik özellik göstermeyen hastalar arasında sigara içme oranları açısından anlamlı fark olmamakla beraber; hastalar ve kontrol grubu kıyaslandığında, hasta grubunda sigara içme oranları anlamlı düzeyde daha yüksek idi. Diğer yandan sigaranın oksidatif parametreler üzerine etkisine bakıldığında; sigara içen hastalarda TAS seviyesinin anlamlı düzeyde yüksek olduğu gösterilmiş ancak TOS ve OSİ seviyeleri üzerine anlamlı bir fark bulunamamıştır. Corvin ve arkadaşlarının yapmış olduğu çalışmada; İUB si olan hastalarda özellikle psikotik özellik gösterenlerde sigara içme oranının anlamlı düzeyde yüksek olduğu tespit edilmiştir (28). Literatürde İUB si olan hastalarda oksidanların artmış olduğunu işaret eden çalışmalar bulunmakladır (9-11,14-16,18,19,23). Bizim çalışmamızda da; İUB hastalarında kontrol grubuna göre TOS değerleri literatür bilgileriyle uyumu olarak anlamlı düzeyde yüksek bulunmuştur. Ancak psikotik özellikli mani geçiren İUB hastaları ile psikotik belirti öyküsü olmayan hastalar arasında TOS seviyesi açısından anlamlı fark bulunmadı. Oksidatif stres parametreleri ile ilgili çalışma sonuçları; ilaç alımı, ek hastalık varlığı, sigara içimi, metabolik anormallikler, diyet ve yaşam tarzından etkilenebileceği bilinmektedir (5,6,10,12). İUB de yapılmış çalışmalarda da muhtemelen, dışlanamayan bazı etkenlerden ötürü klinik özellikleri ile oksidatif stres parametreleri arasındaki tutarlı sonuçlar elde edilememiştir. Ancak genel olarak bakıldığında yaş, cinsiyet, hastalığın başlama yaşı, hastaneye yatma sayısı, aile öyküsü, dönemlerin ortalama süresi ile biyokimyasal bulgular arasında ilişki saptanmamıştır (9,11,15,21-23). Bizim çalışmamızda psikotik belirti yüklülüğü oksidatif parametreler açısından ek yük getirip getirmeyeceği sorusuna cevap aramayı amaçlamakta idi. Bülbül ve ark. yapmış oldukları bir çalışmada; şizoaffektif bozukluğu olan hasta grubunun TOS ve OSI açısından iki uçlu bozukluk ve şizofreni grubuna göre anlamlı düzeyde yüksek olduğunu tespit etmişler. Afektif zemine eklenen psikotik süreç oksidatif parametreleri değiştirebile- 120 Journal of Mood Disorders Volume: 6, Number: 3, 2016 - www.jmood.org

A. Kalenderoğlu, M. Çelik ceği hipotezinin öne sürülmesine neden olabilir. Ancak bizim çalışmamızda psikotik özellik gösterenler ile göstermeyenler arasında anlamlı bir fark bulunamadı. Çalışmamızda yer alan hasta grubumuz en az 6 aydır ötimik olan gruplar olup; anlamlı bir farklılık olmamasının bir nedeni bu olabilir. Nitekim bazı çalışmalarda ötimik evrede iki uçlu bozukluk hastaları ile kontrol grubu arasında oksidatif stres parametrelerinde fark olmadığına dair (10,19) çalışmaların olması bu durumu destekleyebilir. Ayrıca hastalığın sıklığı, atak sayısı, hastanede yatış sayısı ve süresi, hastalığın, başlangıç yaşı, almış olduğu tedaviler ve EKT gibi oksidatif parametreleri etkileyebilecek verilerimizin olmaması çalışmamızın kısıtlılıklarındandır. İki uçlu bozukluğu olan hastalarda TAS seviyesi ile ilgili yapılmış çalışmalar da farklılıklar görülmektedir. Antioksidan seviyesinin artmış olduğunu (11,19,23), azalmış (9,10) ya da değişmediğini (12,13) iddia eden çalışmalar mevcuttur. Bizim çalışmamızda; TAS seviyelerinin İUB si olan hastalarda kontrol grubuna göre anlamlı olarak yüksek olduğu tespit edildi. Ancak psikotik özelik gösteren ve göstermeyen hastalar arasında anlamlı fark bulunamadı. İUB hastaları üzerinde yapılan çalışmalarda, depresif hecmede SOD un azalmış olduğu tedaviyle artsa bile normalleşmediği, ötimik ve manik dönemde ise SOD un artmış olduğu bildirilmiştir (30-32). Ötimik ve manik dönemdeki SOD artışını yazarlar, reaktif bir artış olarak yorumlamışlardır (9,30). Nitekim oksidatif stresin gösterildiği diğer psikiyatrik bozukluklarda da gözlenen özgül antioksidan etkinliği artışları, oksidatif stresi kompanse etme yönünde reaktif artışlar olarak yorumlanmıştır. Çalışmamızdaki İUB de kontrollere göre TAS artışı olasılıkla oksidan artışını baskılamak için metabolizmanın verdiği bir tepki olarak yorumlanabilir. Buradan hareketle; İUB olan hastalarının TAS seviyesinin; hastalıklarının hangi evrede olduğu, şiddeti, atak sayısı gibi parametrelerde etkilendiği anlamına gelebilir. İUB hastalarında yapılmış bir çalışmada; önceki manik atak sayısı ile bir antioksidan olan SOD arasında ters yönde bir ilişki saptanmıştır (32). Bu araştırmada da oksidanların artmış olması oksidatif dengenin uzun dönemde oksidanlar lehine kaydığına işaret edebilir. OSİ ile oksidatif metabolizmanın antioksidan-oksidan her iki yönünü de değerlendirebilir, antioksidanların oksidanları karşılama durumlarını görebiliriz. Kontrollere göre artmış OSİ değerleri, dengeleyici antioksidan artışına rağmen, sistemin oksidanlar yönünde bozulduğunu göstermektedir. Karşılayıcı TAS artışı metabolizma dengesini sağlayamamaktadır. İUB de açık bir oksidatif stres söz konusudur ve iç düzenleyici mekanizmalar oksidatif stresi düzenlemede yetersiz kalmaktadır. Nitekim Yanık ve arkadaşları (33) major depresyonda benzer biyokimyasal desenli bir çalışmada antioksidan ve oksidanları azalmış bulurken, OSİ nin hastalarda arttığını göstermişlerdir. Daha önceden yapılmış iki çalışmada da İUB de oksidatif stresin arttığı görülmüştür (33,34). Bu çalışmada İUB alt tipleri arasında OSİ değerleri açısından anlamlı fark bulunmamakla beraber, hastalarda kontrol grubuna göre OSİ değeri anlamlı olarak daha yüksek bulunmuştur ve önceki oksidatif stres çalışmalarıyla örtüşmektedir. İUB olgularında, hastalığın manik, hipomanik, depresif ya da karma ya da ötimi gibi farklı klinik özellikler gösteren dönemlerle seyretmesinin yanı sıra, bu dönemlere göre tedavi biçimlerinin de farklılık göstermesi oksidatif stres parametrelerindeki değişkenliğin sebebi olabilir (22). Bizim çalışmamızda İUB olan hastalarımızın psikotik özellikli hecmeler geçirip geçirmediğine göre ayrılmış ancak mevcut haliyle ötimik olan hasta grupları idi. Bu durum; alt tipler arasında Oksidatif parametrelerde anlamlı sonuç çıkmamasının bir neden olabilir. Ancak İUB nin klinik alt tiplerinin ayrı ayrı ve bir bütün olarak kontrol grubu ile kıyaslandığı ilk çalışma olması çalışmamızın en önemli özelliğidir. Bizim hipotezimin teyit etmek için aktif psikotik özellikli manik hastaların olduğu grupla çalışma yapma ihtiyacı doğmaktadır. Diğer yandan; Hasta grubunda ilaçların, hastalık süresi, şiddeti, kullandıkları sigara sayısı gibi oksidatif denge üzerine etkilerinin göz ardı edilmiş olması çalışmamızın kısıtlayıcı özelliğidir. Oksidatif sistemdeki düzensizliklerin hastalığın karakteristik özelliği olarak tanımlanabilmesi için, hastalık dönemlerinin düzenli takip edilip, oksidatif parametrelerde süreç içindeki değişikliklerin kaydedilmesi; tedavi alan ve almayan hastaların oksidatif parametrelerinin karşılaştırılması; değişik dönemlerdeki hastaların (aktif, ötimi, mani, depresif, psikotik belirti gibi) oksidatif parametrelerinin incelenmesi, İUB nin alt tipleri arasındaki farklılıkların tespit edilmesi gerekmektedir. Hatta hastaların yaşam tarzlarının, beslenme biçimlerinin, sigara içiminin ve hastalık öncesi antioksidan aktivitelerinin sonuçları etkileyebileceği dikkate alınmalıdır. Journal of Mood Disorders Volume: 6, Number: 3, 2016 - www.jmood.org 121

Psikotik özellikli mani ile psikotik özellik göstermeyen maninin oksidatif stres açısından karşılaştırılması References: 1. MorganVA, Mitchell PB, Jablensky AV. The epidemiology of bipolar disorder: sociodemographic, disability and service utilization data from the Australian National Study of Low Prevalence (Psychotic) Disorders. Bipolar Disord. 2005;7:326-37. 2. Erdem M, Akarsu S, Pan E, Kurt YG. İki uçlu bozukluk ve oksidatif stres. Journal of Mood Disorders. 2014:4;70-9. 3. Halliwell B, Gutteridge JMC. Free radicals in biology and medicine. Oxford: Oxford University Press; 2007:440-613. 4. Adam-Vizi V, Chinopoulos C. Bioenergetics and the formation of mitochondrial reactive oxygen species. Trends Pharmacol Sci. 2006;27:639-45. 5. Kuloğlu M, Ustundag B, Atmaca M, Canatan H, Tezcan E, Cinkilinc N. Lipid peroxidation and antioxidant enzyme levels in patients with schizophrenia and bipolar disorder. Cell Biochem Funct. 2002;20:171-5. 6. Ranjekar PK, Hinge A, Hegde MV, Ghate M, Kale A, Sitasawad S, et al. Decreased antioxidantenzymes and membrane essential polyunsaturated fatty acids in schizophrenicand bipolar mood disorder patients. Psychiatry Res. 2003;121:109-22. 7. Andreazza AC, Cassini C, Rosa AR, Leite MC, Almeida LMV, Nardin P, et al. Serum S100B and antioxidant enzymes in bipolar patients. J Psychiatr Res. 2007;41:523-9. 8. Steckert AV, Valvassori SS, Moretti M, Dal-Pizzol F, Quevedo J. Role of oxidative stres in the pathophysiology of bipolar disorder. Neurochem Res. 2010;35:1295-301. 9. Gergerlioglu HS, Savas HA, Bulbul F, Selek S, Uz E, Yumru M. Changes in nitric oxidelevel and superoxide dismutase activity during antimanic treatment. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007;31:697-702. 10. Selek S, Savas HA, Gergerlioglu HS, Bulbul F, Uz E, Yumru M. The course of nitric oxideand superoxide dismutase during treatment of bipolar depressive episode. J Affect Disord. 2008;107:89-94. 11. Savas HA, Gergerlioglu HS, Armutcu F, Herken H, Yilmaz HR, Kocoglu E, et al. Elevated serum nitric oxide and superoxide dismutase in euthymic bipolar patients: impactof past episodes. World J Biol Psychiatry. 2006;7:51-5. 12. Özcan ME, Gulec M, Ozerol E, Polat R, Akyol O. Antioxidant enzyme activities and oxidativestress in affective disorders. Int Clin Psychopharmacol. 2004;19:89-95. 13. Raffa M, Barhoumi S, Atig F, Fendri C, Kerkeni A, Mechri A. Reduced antioxidant defense systems in schizophrenia and bipolar I disorder. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2012;39:371-5. 14. Can M, Güven B, Atik L, Konuk N. Lipid Peroxidation and Serum Antioxidant Enzymes Activity in Patients with Bipolar and Major Depressive Disorders. Journal of Mood Disorders. 2011;1:14-8. 15. Abdalla DSP, Manteiro HP, Oliveira JAC, Bechara CH. Activities of superoxide dismutase and glutathione peroxidase in schizophrenic and manic depressive patients. Clin Chem. 1986;32:805-7. 16. Yanik M, Vural H, Tutkun H, Zoroglu SS, Savas HA, Herken H, et al. The role of the arginine nitricoxide pathway in the pathogenesis of bipolar affective disorder.eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2004;254:43-7. 17. Savas HA, Gergerlioglu HS, Gurel A, Selek S, Savas E, Kocoglu E. Increased xanthine oxidase and malondialdehydelevels in euthymic bipolar patients. Klinik Psikiyatri Dergisi. 2005;8:180-5. 18. Savas HA, Herken H, Yurekli M. Possible role of nitricoxide and adrenomedullin in bipolar affective disorder. Neuropsychobiology. 2002;45:57-61. 19. Andreazza AC, Kauer-Sant anna M, Frey BN, Bond DJ, Kapczinski F, Young LT, et al. Oxidative stress markers in bipolar disorder: a meta-analysis. J Affect Disord. 2008;111:135-44. 20. Yanik M, Erel O, Kati M. The relationship between potency of oxidative stress and severity of depression. Acta Neuropsychiatrica. 2004;16:200-3. 21. Yumru M, Savas H, Kalenderoglu A, Bulut M, Celik H, Erel O. Oxidative imbalance in bipolar disorder subtypes: A comparative study.progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry. 2009;33:1070-4. 22. Machado-Vieira R, Andreazza AC, Viale CI, Zanatto V, Cereser Jr V, Vargas RS, et al. Oxidative stress parameters in unmedicated and treated bipolar subjects during initialmanic episode: a possible role for lithium antioxidant effects. Neurosci Lett. 2007;421:33-6. 23. Kunz M, Gama CS, Andreazza AC, Salvador M, Ceresér KM, Gomes FA, et al. Elevated serum superoxide dismutase and thiobarbituric acid reactive substances in different phases of bipolar disorder and in schizophrenia. Prog Neuro-Psychophar Biol Psychiatry. 2008;32:1677-81. 24. Bulbul F, Virit O, Alpak G, Unal A, Bulut M, Kaya MC, et al. Are oxidative stress markers useful to distinguish schizoaffective disorder from schizophrenia and bipolar disorder? Acta Neuropsychiatr. 2014 Apr;26(2):120-4. doi: 10.1017/neu.2013.44. 25. American Psychiatric Association, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, fourth ed. American Psychiatric Association, 2000.Washington, DC (text revision). 26. Guy W. ECDEU assessment manual for psychopharmacology: Clinical Global Impressions. Rockwille, MD: National Institute of Mental Health. 1976;218-221. 27. Erel O. A new automated colorimetric method for measuring total oxidant status. Clin Biochem. 2005;38:1103-11. 28. Rosen LN, Rosenthal NE, Dunner DL. Social outcome compared in psychotic and nonpsychotic bipolar I patients. J Nerv Ment Dis 1983;171:272-275. 29. Corvin A, O Mahony E, O Regan M, Comerford C, O Connell R, Craddock N. Cigarette smoking and psychotic symptoms in bipolar affective disorder. Br J Psychiatry 2001;179:35-38. 30. Bulut M, Altındağ A, Deveci Z, Kaya MC, Bülbül F, Taşkın A, et al. İki uçlu bozukluk hastalarında elektrokonvulzif tedavi ve ilaç tedavileri esnasında oksidatif parametrelerdeki değişiklikler. JMOOD. 2013;3:93-9. 31. Herken H, Gurel A, Selek S, Armutcu F, Ozen ME, Bulut M, et al. Adenosine deaminase, nitric oxide, superoxide dismutase, and xanthine oxidase in patients with major depression: impact of antidepressant treatment. Arch Med Res. 2007;38:247-52. 122 Journal of Mood Disorders Volume: 6, Number: 3, 2016 - www.jmood.org

A. Kalenderoğlu, M. Çelik 32. Herken H, Akyol O, Yilmaz HR, Tutkun H, Savas HA, Ozen ME, et al. Nitric oxide, adenosine deaminase, xanthine oxidase and superoxide dismutase in patients with panic disorder: alterations by antidepressant treatment. Hum Psychopharmacol. 2006;21:53-9. 34. Frey BN, Andreazza AC, Kunz M, Gomes FA, Quevedo J, Salvador M, et al. Increased oxidative stress and DNA damage in bipolar disorder: a twin-case report. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007;31:283-5. 33. Yanik M, Erel O, Kati M. The relationship between potency of oxidative stress and severity of depression. Acta Neuropsychiatrica. 2004;16:200-3. Journal of Mood Disorders Volume: 6, Number: 3, 2016 - www.jmood.org 123