EKĠNOKANDĠNLER Dr. Tuba TURUNÇ Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı BAMÇAĞ 16-18 Aralık 2011
Sunum Planı Etki Mekanizmaları Farmakolojik Özellikleri Literatür çalışmaları Klinik Kullanım Alanları 2
Antifungal Tedavi: 50 Yıl 3
Üç Silahşörler 4
Ekinokandin Grubunda Yer Alan Ajanlar Kaspofungin Anidulofungin Mikofungin Doymuş yağ asidi Su ve metanolde çözünür Aromatik Suda çözünür Alkoksitrifenil Su ve metanolde çözünmez 5
Ekinokandin Grubunda Yer Alan Ajanlar Dekstoz %0.9 NaCl Işıktan Kaspofungin Anidulofungin Mikofungin dışı mayiler %5 dekstoz korunmalı 6
Etki Mekanizması 7
Etki Mekanizması FKS1,FKS2,FKS3 1,3 β-d glukan sentaz Fks1p Rho1p Hücre duvarının yeniden yapılanması 1,3 β-d glukan sentaz sürdürülmesi, sonlandırılması 8
Etki Mekanizması Hifal uçlarda önemli düzeyde hasar meydana gelmesi Doku invazyonunun gerçekleşmemesi Kaspofungin uygulanan A.fumigatus germliklerinin fotomikrografisi 9
Ekinokandinler Flukonazole dirençli Candida sp. ye fungisidal Amp B ye dirençli A.fumigatusa fungistatik 10
Ekinokandinler Etki Spektrumu Yüksek Etkili Etkili Düşük Etkili C.albicans C.glabrata C.tropicalis C.krusei C.kefir P.jiroveci C.parapsilosis C.gulliermondi A.fumigatus A.flavus A.terreus C.lusitaniae C.immitis B.dermatididis S.species P.vamotis H.capsulatum 11
Ekinokandinlerin Etkisiz Olduğu Funguslar C.neoformans Fusarium Zygomycota Trichosporon 12
13
Ekinokandinler ve Direnç Candida spp. direnç Fks1p Daha çok FKS1 gen üzerinden direnç gelişmekte FKS1 gen FKS2 gen 89 aminoasitin çıkması HS1 HS2 14
Ekinokandinler ve Direnç Paradoksal Etki Ekinokandinler >>MIC Ġnvitro olarak duyarlı suşlarda artmış büyüme En çok kaspofunginde saptanmış 15
Ekinokandinler Farmakokinetik Özellikleri 16
Ekinokandinlerin Klinik Kullanımı Enfeksiyon Kaspofungin Mikafungin Anidulofungin Kandidiyazis =AmpB =Lamp B >Flu 17
Ekinokandinlerin Klinik Kullanımı Enfeksiyon Kaspofungin Mikafungin Anidulofungin Kandidiyazis =AmpB =Lamp B >Flu Özefajit =Flu =Flu =Flu 18
Ekinokandinlerin Klinik Kullanımı Enfeksiyon Kaspofungin Mikafungin Anidulofungin Kandidiyazis =AmpB =Lamp B >Flu Özefajit =Flu =Flu =Flu Aspergillozis Kurtarma Kurtarma?? 19
Ekinokandinlerin Klinik Kullanımı Enfeksiyon Kaspofungin Mikafungin Anidulofungin Kandidiyazis =AmpB =Lamp B >Flu Özefajit =Flu =Flu =Flu Aspergillozis Kurtarma Kurtarma?? Ampirik >=LAmpB?? 20
Değişkenler Cmax (mg(l) Biyoyaralanım (%) Yarılanma ömrü Vd Atılım SSS geçiş Renal yetmezlikte doz Hepatik yetmezlikte doz Farmakokinetik Özellikleri 21
Farmakokinetik Özellikleri Değişkenler Kaspofungin Cmax (mg(l) 7.64 Biyoyaralanım (%) <10 Yarılanma ömrü 9-11 Vd 0.14 Atılım SSS geçiş Renal yetmezlikte doz Hepatik yetmezlikte doz %41 idrar düşük Gerek yok Child 7-9 doz 35 mg 22
Farmakokinetik Özellikleri Değişkenler Kaspofungin Mikafungin Cmax (mg(l) 7.64 4.95 Biyoyaralanım (%) <10 <10 Yarılanma ömrü 9-11 11-17 Vd 0.14 0.22 Atılım %41 idrar %40 gayta SSS geçiş düşük düşük Renal yetmezlikte doz Hepatik yetmezlikte doz Gerek yok Child 7-9 doz 35 mg Gerek yok Gerek yok 23
Farmakokinetik Özellikleri Değişkenler Kaspofungin Mikafungin Anidulafungin Cmax (mg(l) 7.64 4.95 2.07 Biyoyaralanım (%) <10 <10 2-7 Yarılanma ömrü 9-11 11-17 24-26 Vd 0.14 0.22 0.5 Atılım %41 idrar %40 gayta Metebolize edilmez SSS geçiş düşük düşük düşük Renal yetmezlikte doz Hepatik yetmezlikte doz Gerek yok Gerek yok Gerek yok Child 7-9 doz 35 mg Gerek yok Gerek yok 24
Biyofilm Üzerine Etkileri Kaspofungin C.albicans C.parapsilosis Mikafungin C.albicans C.parapsilosis 25
Eksiklikleri C.parapsilosis, C.guilliermondii C.neoformans, Trichosporan, Fusarium,, R.arrhizus Histoplasmosis S.prolificans Üstünlükleri Flukanozale dirençli Candida Itrakanozole dirençli Candida AmpB ye dirençli A.fumigatus P.jirovecii 26
Özel Durumlarda Kullanımları 27
Özel Durumlarda Kullanımları Gebelik Kategori C Laktasyon Süte geçer Ġnsanlarda yeterli çalışma yok Pediatri Kaspofungin FDA onaylı <3 ay onaylı değil 28
Özel Durumlarda Kullanımları Abdominal cerrahi Kategori C Kaspofungin 70/50 mg/gün HIV Özefajial kandidiyazisde mikafungin B1 Kaspofungin Nelfinavir ile etkileşimi mevcut YBÜ ICE çalışmasında kandidemili olgularda anidulafungin için tedavi yanıtı %69.5 29
Özel Durumlarda Kullanımları Endokardit Doğal kapak kaspofungin (C) Prostetik kapak cerrahi kontrendike ise Kaspofungin (B) Artrit Ekinokandinler 2 hafta (B) Takiben flukanozol 400 mg 6 hafta osteomyelit Ekinokandinler 2-6 hafta (B) Takiben flukanozol 400 mg toplam 6-12 ay 30
Ekinokandin Yan Etkiler Yan etkiler Kaspofungin Mikafungin Anidulafungin Ateş 21.2 bildirilmemiş 0.7 Diyare 14.9 2.1 3.1 KCFT artışı 14.9 Nadir 2.3 Hipokalemi 11.8 1.8 3.1 Ġnfüzyon ilişkili Reaksiyon Metebolizma ve beslenme bozukluğu 2 45.6 Bildirilmemiş Bildirilmemiş 42.7 Bildirilmemiş Baş ağrısı Bildirilmemiş Bildirilmemiş 1.3 Nötropeni Bildirilmemiş Bildirilmemiş 1.0 31
Ekinokandin Karşılaştırmalı Çalışmalar Kaspofungin 70 mg takiben 50 mg/gün Amp B 1mg/kg 224 olgu %73.4 %61.7 Mikafungin 100 mg/gün LAmpB 3mg/kg 392 olgu %89.6 %89.5 Anidulafungin 200mg sonra 100 mg Flukonazol 800 sonra 400 mg 245 olgu %75.6 %60.2 32
Endikasyon FEN ampirik tedavi Kandidemi Diğer kandida enfeksiyonları IA refraktör intoleran Özefajiyal kandidiyazis KĠT Candida profilaksi Pediatrik olgu >3 ay Ġnfüzyon hızı 33
Endikasyon FEN ampirik tedavi Kandidemi Diğer kandida enfeksiyonları IA refraktör intoleran Özefajiyal kandidiyazis KĠT Candida profilaksi Pediatrik olgu >3 ay Ġnfüzyon hızı Kaspofungin 70 mg (50 mg) 70 mg (50 mg) 70 mg (50 mg) 70 mg (50 mg) 50 mg Onaylı değil Onaylı >1 saat 34
Endikasyon Kaspofungin Mikafungin FEN ampirik tedavi 70 mg (50 mg) Onaylı değil Kandidemi 70 mg (50 mg) 100 mg/gün Diğer kandida enfeksiyonları IA refraktör intoleran Özefajiyal kandidiyazis 70 mg (50 mg) 100 mg/gün 70 mg (50 mg) Onaylı değil 50 mg 150 mg/gün KĠT Candida profilaksi Pediatrik olgu >3 ay Onaylı değil Onaylı 50 mg/gün Onaylı değil Ġnfüzyon hızı >1 saat > 1 saat 35
Endikasyon Kaspofungin Mikafungin Anidulafungin FEN ampirik tedavi 70 mg (50 mg) Onaylı değil Onaylı değil Kandidemi 70 mg (50 mg) 100 mg/gün 200 mg (100 mg) Diğer kandida enfeksiyonları 70 mg (50 mg) 100 mg/gün 200 mg (100 mg) IA refraktör intoleran Özefajiyal kandidiyazis 70 mg (50 mg) Onaylı değil Onaylı değil 50 mg 150 mg/gün 100 mg (50 mg) KĠT Candida profilaksi Pediatrik olgu >3 ay Onaylı değil 50 mg/gün Onaylı değil Onaylı Onaylı değil Onaylı değil Ġnfüzyon hızı >1 saat > 1 saat <1.1 mg/dak 36
Maliyet 37
Maliyet Kaspofungin (Cansidas) Anidulafungin (Eraxis) Alış 70 mg:688 TL 50 mg:529 TL Alış 394 TL Satış 70 mg:796 TL 50 mg:628 TL Satış 454 TL 38
Aminokandin (HMR-3270) Flukanozol ve AmpB dirençli Aspergillus ve Candida türlerine etkin C.parapsilosis e karşı etkinliği kaspofungin ve mikofunginden daha çok Aspergillusa karşı etkinliği daha az Scedosporium, Fusarium, Mucorales türlerine etkili değil Faz 1/2 çalışma aşamasında 39
ÖZET Kaspofungin Mikafungin Anidulafungin Febril nötropenik olgularda ampirik tedavide KĠT olgularında Kandidiyazis profilaksisinde Dağılım hacmi iyi Yarı ömrü uzun Refraktör ĠA Ġlaç etkileşimi Türkiye de henüz yok Ġlaç etkileşimi yok 40
41
Mantarların hep tabağınızda ya da bardağınızda olması dileği ile 42