26 Long-term Treatment in Multiple Sclerosis Derya ULUDÜZ, Sabahattin SA P, Aksel S VA stanbul Üniversitesi CerrahpaflaT p Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dal, stanbul, Türkiye ÖZET Multipl Skleroz (MS) merkezi sinir sistemini tutan nöro-dejeneratif ve nöro-inflamatuar özellikler tafl yan klinik ve patolojik davran fl heterojen olan bir hastal klar grubudur. Bu yer alan atakl tipinde uzun dönem koruyucu tedavilerin kullan m uygundur. Nitekim uzun dönem koruyucu tedavilerin atak s kl n ve MR aktivitesini azaltt, hastal n seyrini yavafllatabildi i bilinmektedir. Uzun dönem tedaviler ço unlukla anti-inflamatuar etki göstermekte olup interferon beta grubu ilaçlar ve glatiramer asetat n önde gelen etki mekanizmalar n n da orta derecede anti-inflamatuar etki oldu u kabul edilmekle birlikte etkinlikleri s - n rl d r. Mitoxantron ve Siklofosfamid gibi immünsupresif ilaçlar hastal a karfl daha etkili bir anti-inflamatuar etki gösterirler, fakat yan etkileri de daha ciddidir. nterferonlar ve glatiramer asetattan olas l kla daha etkili olan Natalizumab yak n zamanda kullan ma girmifltir, fakat düflük oranda dahi olsa PML ye yol açma riski tafl maktad r. Tüm MS hastalar nda hastal k ilerleme göstermedi inden ve sakatl kla sonuçlanmad ndan her hastada uzun dönem koruyucu tedavi gerekli olmayabilir. Hangi hastaya tedavi bafllanaca ve hangi tedavinin seçilece- ine MS konusunda uzman nörolo un karar vermesi uygun olacakt r. Tedavi seçene ine risk-yarar oran na göre bireysel/hasta-odakl olarak karar verilmesi uygundur. Bu bölümde MS hastalar nda uzun dönem koruyucu tedavi yaklafl mlar tart fl lacakt r. (Nöropsikiyatri Arflivi 2008; 45 Özel Say : 26-36) Anahtar Kelimeler: Multipl Skleroz, Uzun dönem koruyucu tedaviler ABSTRACT Multiple sclerosis is a chronic neuro-inflammatory and neuro-degenerative disease of the CNS which may present and progress heterogeneously. It is rather a spectrum and currently there is some evidence that long term treatments may be effective for its relapsing forms. Such treatments have been shown to reduce the number of attacks and MRI-related disease burden with the probability to slow progression. These long term treatments are considered to have mostly an antiinflammatory activity. Interferon beta group drugs and glatiramer acetate are likely to exert their therapeutic effects through a number of different mechanisms but probably the main one is anti-inflammatory being through such mechanisms, but their efficacy is limited. Immunosuppressive drugs such as Mitoxantrone and Cyclophosphamide are accepted to have a more potent anti-inflammatory effect with better efficacy, but with more serious adverse effects. Natalizumab is one of the new players in the field with a supposedly better efficacy than the interferon betas or glatiramer acetate, but yet carries an increased risk of being associated with progressive mulifocal leukoencepalopathy as a serious side effect. As not all patients with MS progress and end up with disability, long-term treatments may not be necessary for every individual, who receives the diagnosis of MS. It is the MS neurologist who should consider first whether the patient should be put on long term treatment and once such a decision is given, then which one. The agents to be selected should be determined according to the benefit-risk ratio for each patient individually. In this review these issues are discussed. (Archives of Neuropsychiatry 2008; 45 Supplement: 26-36) Key words: Multiple sclerosis, Long term treatments Multipl Skleroz (MS) genç eriflkinleri etkileyen, merkezi sinir sistemini tutan olas l kla otoimmün, nöro-dejeneratif ve nöro-inflamatuar özellikler tafl yan bir hastal kt r. MS genellikle ataklarla seyretmesi ve süregen olabilmesi nedeniyle hastalarda yaflam kalitesini ciddi derecede k s tlamakta ve özürlülü e yol açabilmektedir. Hastalar n %80 inde hastal n ikinci veya üçüncü dekat nda önemli nörolojik disfonksiyona neden olan progresif bir seyir gözlenir (1). MS hastalar nda doku hasar n n temel patofizyolojik mekanizmas nda inflamasyonla demyelinizasyon ve aksonal dejenerasyon iliflkisi rol almaktad r. Son y llarda bu yönde kullan ma giren tedavi seçenekleri hastal n seyrine ve özürlülü- üne olumlu yönde etki gösterebilmektedir. Uzun dönemli tedavi seçenekleri ele al nd nda hangi hasta tedavi edilmelidir? sorusu önemlidir. Çok uzun aral klarla atak geçiren ve MR aktivitesinin yo un olmad relapsing-remitting (RRMS) hastalar göreceli benign MS kabul edilerek aksi yönde bir farkl laflma olmad kça tedaviye bafllanmas gerek görülmeyebilir. Buna karfl l k s k atak geçiren hastalarda immunmodulatuar tedavilerin erken bafllanmas uygundur. Ancak ardarda ataklar geçiren klinik seyri h zl, MR yo unlu u fazla ve giderek art fl gösteren hastalarda inflamatuar faz n erken dönemde bask lanmas n n uzun vadeli daha olumlu sonuçlar yarata öne sürülmekte ve baz yazarlar- Yaz flma Adresi/Address for Correspondence: Dr. Aksel Siva, stanbul Üniversitesi Cerrahpafla T p Fakültesi Nöroloji Anabilim Dal, Cerrahpafla, stanbul, Türkiye E-posta: asiva@tnn.net
Nöropsikiyatri Arflivi 2008; 45 Özel Say : 26-36 27 ca Mitoxantrone veya Cyclophosphamide ile 6 ay-1 y l boyunca indüksiyon tedavisine bafllan lmas ve bu tedavilere ek olarak veya bu tedavilerin bitiminde uzun dönemli immunmodulatuar tedavilerin eklenmesi önerilmektedir. mmünsupresif tedavilerin özellikle Mitoksantrone ve k smen de Cyclophosphamidein ciddi yan etkilerinin olmas kullan mlar aç s ndan sorun yaratmakta ve bu tedavilerin erken dönemde rutin uygulamaya girmesini güçlefltirmektedir. Yak n zamanda kullan ma sunulan Natalizumab (Tysabri) etkin olmas na karfl n kullananlarda düflük oranda dahi olsa PML ye yol açma riski tafl d ndan, günümüzde genel olarak MS tedavisinde birinci seçenek olarak kullan lmamaktad r. Nitekim, günümüzde Natalizumab kullan m en az bir y ldan beri uzun dönemli immunmodulatuar tedavilerden birini alan, buna ra men bu süre içinde hala atak geçiren ve MRG de hastal k aktivitesinin devam etti inin görüldü ü durumlarda gündeme gelmektedir. Yak n gelecekte yeni bir tedavi olarak kullan ma sunulmas beklenen Alemtuzumab n da MS in erken döneminde kullan lacak bir di er seçenek olmas beklenmektedir. Önümüzdeki y llarda da özellikle oral formdaki uzun dönemli MS tedavilerinin kullan ma girmesi beklenmektedir. Bu bölümde MS hastalar nda uzun dönem koruyucu tedavi yaklafl mlar gözden geçirilecektir. MS in ilerlemesi/seyri üzerinde etkili olan uzun dönem tedaviler iki ana bafll k alt nda toplanmaktad r. 1- mmunmodulatuar tedaviler nterferonlar ( nterferon β-1a, nterferon β-1b) Glatiramer acetate Natalizumab 2- mmunsupressif tedaviler Mitoxantrone Cyclophosphamide Azathiopurine Methotrexate mmunmodulatuar tedaviler Günümüzde kullan lan immunmodulatuar tedaviler piyasaya ç kma dönemlerine göre anlat lacakt r. nterferon Beta-1b nterferon beta-1b nin (IFN-β-1b) kullan mda bulunan preparat günafl r subkutan yap lan Betaferon isimli ilaçt r. RRMS hastalar nda kuzey Amerika da ilk onaylanan ilaçt r. Sistemik olarak uygulanan IFN-β n n etkinli ini gösteren ilk çal flma çift kör plasebo kontrollü Kuzey Amerika IFN-β-1b çal flmas d r (2). Çal flmaya RRMS, EDSS skoru <5 ve son 2 y l içinde 2 den fazla atak geçirmifl olan hastalar al nm flt r. Plasebo, subkutan günafl r 1,6 miu IFN veya 8 miu IFN alan gruplara ayr lan 372 hastan n verileri toplanm flt r. 2 y l n sonunda çal flman n sonuçlar na göre 8 miu IFN alan hastalar n y ll k atak say s plaseboya göre üçte bir oran nda azalm flt r. Atak say s nda azalma fliddetli atak geçirenlerde %50'dir. Ataks z takip edilen hasta yüzdesinde de IFN yönünde anlaml bir farkl l k mevcuttur. lk ata a kadar geçen ortalama süre anlaml derecede uzam fl olup, plasebo ile karfl laflt r ld nda 8 miu grubunda yaklafl k iki kat daha uzundur. Bu çal flmadaki hastalar bafllang çta ve y ll k olarak MRG taramalar ile de erlendirilmifltir. Alt haftal k aralarla 52 hastadan oluflan alt grupta yeni geliflen ya da büyüyen lezyonlar ölçülerek MRG aktivitesi belirlenmifltir. IFN 8 miu ile tedavi edilen grupta MRG aktivitesi plaseboya göre %80 azalm flt r. T2 a rl kl görüntülerle ölçülen MRG lezyon yükü tedavi grubunun 2. y - l nda anlaml derecede daha azd r. Çal flma sürecinde yer alan tüm hastalar n MRG verileri IFN tedavisinden dramatik bir yan t al nmaya devam edildi ini göstermifltir. IFN-β-1b sekonder progresif MS (SPMS) hastalar nda da denenmifltir. Avrupa'da 1998'de yap lan çok merkezli, çift kör randomize bir klinik çal flmada (3). EDSS 3-6,5 aras nda olan ve son 2 y l içinde en az 2 atak geçirmifl 718 SPMS hastas na 8 mi- U IFN-β-1b veya plasebo verilmifltir. Sonuçta IFN ile tedavi edilen grupta progresyonda %22 azalma gözlenmifl bu da benzer özürlülük düzeyine ulafl lmada 12 ayl k bir gecikme sa lam flt r. Tekerlekli sandalyeye ba ml hale gelme (EDSS 7 ve üzeri) de 9 ay gecikmifltir. IFN ile tedavi edilen hastalar n nüks s kl ve gadolinyum tutan lezyonlarla ölçülen MRG aktivitesi de anlaml derecede azalm flt r. Ayr ca lezyon yükünde anlaml derecede bir azalma varken MR spektroskopisi ile ölçülen N-asetil aspartat sinyal kayb nda (nöronal/aksonal kayb n bir ölçütü) az da olsa bir düflüfl gözlenmifltir. Ancak, serebral atrofi geliflimi üzerine etkinli i net de ildir. SPMS de IFN-β-1b kullan m ile ilgili ikinci çal flma Kuzey Amerika da 939 hasta üzerinde yap lm flt r. Bu çift-kör kontrollü çal flmada hastalar ya plasebo ya da günafl r subkutan enjeksiyonlarla 8 miu IFN-β-1b ya da ortalama 9.6mIU IFN-β-1b alm fllard r. Avrupa IFN- -1b çal flmas n n aksine bu çal flma ile özürlülük derecelerinde plasebo ve tedavi gruplar aras nda bir farkl l k saptanmam flt r. Ancak nüks say - s, MRG aktivitesi ve T2 lezyon yükü aç s ndan tedavi grubunda olumlu olmak üzere anlaml farkl l k gözlenmifltir. 16 y ll k IFN-β-1b sonuçlar na göre; uzun dönem tedavi seçeneklerinin yeterli süre kullan lmayan hastalara göre uzun süre devam edildi i hastalarda progresyonun daha yavafl oldu u ve erken dönemde sürekli uzun süreli tedavinin daha avantajl oldu u vurgulanmaktad r. Nüks oran n n %40 azald belirtilmifltir (4). Ancak uzun izlenen hasta say s n n çok s n rl olmas ve tedaviye ba l kalan hastalar n (daha iyi seyir gösterme e ilimi?) özellikleri MS te kullan lan uzun dönemli tüm tedavi ilaçlar yla ilgili bu tür sonuçlar n biraz daha temkinli de erlendirimini gerektirmektedir. nterferon Beta-1a IFN-β-1a 'n n kullan mda bulunan iki ayr preparat bulunmaktad r. Bunlardan ilki haftada bir kez intramusküler olarak yap lan Avonex, di eri de haftada 3 kez subkutan yap lan Rebif isimli ilaçlard r.
28 Nöropsikiyatri Arflivi 2008; 45 Özel Say : 26-36 IFN-β-1a'n n etkinli ini araflt ran ana çal flma RRMS'i olan, son 3 y l içinde en az 2 atak geçirmifl ve EDSS skoru 1-3,5 aras ndaki 301 hastay içermektedir. Hastalara haftada bir kez intramusküler 6 miu IFN (30 mcg) veya plasebo uygulanm flt r (5). 6 ay içinde EDSS ile kan tlanm fl en az bir puanl k kötüleflme araflt r lm flt r. IFN alan hastalar n % 22'sinde, plasebo alan hastalar n % 35'inde EDSS skorlar nda kötüleflme gözlenmifltir. Özellikle 2 y l boyunca sürekli tedavi alm fl hastalarda ise y ll k nüks s kl nda anlaml bir azalma gözlenmifltir. MRG 'ye göre hastal k aktivitesinin bir göstergesi olan y ll k gadolinyum tutan lezyonlarda anlaml derecede azalma yönünde bir tedavi etkisi söz konusudur, ancak lezyon yükü üzerine etki 2 y l n sonunda anlaml bulunmam flt r. IFN-β-1a 'n n Avonex formuyla yap lan bir baflka çal flmada, klinik olarak izole sendromlu hastalar haftada tek doz IM IFN ile tedavi edildiklerinde ikinci ve kesin MS düflündürecek bir atak daha geçirip geçirmeyecekleri araflt r lm flt r (5). Bu randomize çift kör çal flmaya bir kez optik nörit, beyin sap /serebellar veya akut miyelit ata geçiren ve beyin MRG'de demiyelinizasyonla uyumlu iki veya daha fazla lezyonu olan 383 hasta dahil edilmifltir. Tüm hastalar bafllang çta atak döneminde 1 g/gün IVMP ile 3 gün boyunca tedavi edilmifller, ard ndan da oral prednizona geçilip doz azalt lm flt r. Çal flma yaklafl k 3 y l devam etmifl ve sonuçta plasebo ile tedavi edilen hastalar n yaklafl k % 50'si ikinci bir atak geçirirken IFN-β-1a ile tedavi edilenlerin %35'i ikinci bir atak geçirmifltir. Çok merkezli, plasebo kontrollü baflka bir IFN-β- 1a çal flmas da RRMS olan ve Kurtzke özürlülük skorlar 0-5 aras ndaki 560 hastay plasebo, 6 miu (22 mcg) IFN-β-1a veya 12 mi- U (44 mcg) IFN-β-1a uygulanan (2 y l boyunca haftada 3 kez subkutan) gruplara randomize etmifltir (6). Bu çal flmada, nüks s kl - n n azalt lmas (22 mcg ve 44 mcg gruplar için, s ras yla, % 27 ve % 33), ataks z hastalar n yüzdesi, ilk nükse kadar geçen süre, orta ve a r derecedeki ataklar n say s, steroid kullan m ve hastaneye yat fl aç s ndan her iki tedavi grubundaki hastalar da plasebo grubundan daha iyi sonuçlar vermifllerdir. Gruplarda yap - lan MR analizleri IFN-β-1a ile tedavi edilen hastalar n hastal k aktivitesi ve lezyon yükünün azald n göstermifltir. Her ne kadar yüksek doz grubunun de erleri daha iyi olsa da her iki doz grubu aras nda anlaml derecede bir farkl l k söz konusu de ildir. Bu çal flman n 2 y l süren ve tamamen kör olarak yap lan k sm n n ard ndan plasebo grubu da 22 veya 44 mcg gruplar na randomize edilerek 2 y l daha izlenmifltir. 4 y l n sonunda IFN etkinli inin devam etti i kan tlanm fl ve yüksek dozlar n daha iyi sonuç verdi ini düflündüren kan tlara ulafl lm flt r. En önemlisi de IFN'a bafltan beri bafllam fl (4 y l) gruplar n 2 y l plasebo ard ndan 2 y l IFN alan gruba göre çok daha iyi sonuçlara ulaflm fl olduklar n n belirlenmesi tan sonras nda en erken sürede tedaviye bafllanmas n n daha etkili olabilece ini öne süren görüflleri destekler yönde de- erlendirilmektedir (6). IFN-β-1a (Rebif) ile SPMS hastalar üzerinde yap lan bir çal flma da 2001'de tamamlanarak yay nlanm flt r (7). Avrupa ve Kanada'dan EDSS 3-6,5 aras nda, en az 6 ay boyunca progresif kötüleflme öyküsü olan, son 2 y lda EDSS skoru bir veya daha fazla puan ilerlemifl ve piramidal fonksiyonel skoru 2 ya da daha fazla olan 618 SPMS hastas çal flmaya dahil edilmifltir. Hastalar plasebo, 22 mcg veya 44 mcg subkutan haftada 3 kez IFN-β-1a ile 3 y l boyunca tedavi edilmifllerdir. Sonuçta daha fazla nüksü olan hastalar n daha fazla yarar gördü ü belirlenmifl ve ataklarla giden SPMS tiplerinin ataks z seyreden SPMS tiplerinden daha fazla yarar gördü ü düflünülmüfltür. IFN-β-1a'n n Rebif tipiyle yap lan baflka bir çal flmada klinik olarak muhtemel veya laboratuvar destekli kesin MS olan hastalardaki tedavi etkinli i araflt r lm flt r (8). Hastalar belirtilerin bafllamas ndan itibaren 3 ay içerinde görülmüfl ve demiyelinizan hastal kla ilgili MR bulgular olmadan çal flmaya al nmam fllard r. 308 hasta plasebo veya IFN-β-1a'n n Rebif formuyla 22 mcg subkutan haftada bir kez tedavi gruplar na randomize edilmifltir. ETOMS çal flmas n n sonucu IFN-β-1a ile tedavi edilenlerin % 24 ü daha az ikinci atak geçirmesidir. MR ölçümleri de IFN-β-1a kullan m ndan iyi yönde etkilenmifltir. Hem ETOMS hem de CHAMPS çal flmas demiyelinizan hastal klar n MS kesin tan s n almadan önce erken tedavi edilmesinin etkileriyle ilgili veriler sunmaktad r. Ancak, bu etkiler s n rl düzeydedir; CHAMPS 'da IFN-β-1a ile tedavi edilenlerin % 35'i üç y l içinde ikinci bir atak geçirmifltir, daha da önemlisi ayn süre içerisinde plasebo ile tedavi edilen hastalar n % 50'sinin ikinci bir atak geçirmemesidir. Dahas bu çal flmalarda tedavinin daha uzun süreli faydalar ve özürlülük üzerindeki etkileri de erlendirilmemifltir. Tek bir ataktan sonra uzun sureli immunmodulatuar tedavilerden fayda görecek hastalar tan mlamak ve onlar akut dissemine ensefalomiyelit gibi monofazik hastal olanlardan ay rmak için daha uzun süreli izleme ve verilere ihtiyaç vard r. 2002 y l nda yap lan bir çal flmada 436 SPMS olgusunda IFN-β-1a 2 y l boyunca kullan lm flt r (9). MR ölçümleri ve nüks s kl üzerindeki etki di er çal flmalara benzer flekilde olumlu bulunmufltur. Yukar da belirtilen immunmodulatuar tedaviler RRMS için, IFN-β-1b ayn zamanda SPMS için onay alm flt r (10). PPMS'de bu ilaçlar n herhangi biri ile baflar l olmufl bir çal flma yoktur. nterferon-β1 Tedavilerinde Karfl lafl lan Yan Etkiler IFN-β-1 tedavilerinin en s k karfl lafl lan yan etkisi atefl, titreme, bafla r s ve miyaljilerle giden grip benzeri tablodur. Hastalar n yar s nda ortaya ç kabilir. Enjeksiyondan k sa bir süre sonra meydana gelir, fakat s kl kla 24 saatten az sürer. laca düflük dozda (ana dozun % 25 i) bafllamak ve kademeli olarak ilac artt rarak bir ay içinde tam doza ulaflmak bu yan etki olas l n azaltmaktad r. Öte yandan bu durumun ortaya ç kt hastalarda enjeksiyon öncesi ve sonras nda al nacak parasetamol (1000-2000 mg) veya ibuprofen (400-800 mg) gibi NSA ilaçlar söz konusu yak nmalar giderebilir. Bu yan etki k sa bir süre içinde geçebilir, ancak baz hastalarda yerini enjeksiyonun yap ld n izleyen saatlerde bir k r kl k hissine b rakabilir. Bu k r kl k hissi baz hastalarda haftalarca, baz lar nda aylarca hatta tedavi yap ld süre boyunca görülmeye devam edebilir. Ancak tedaviyi kestirtecek boyuta ulaflmas nadirdir. kinci s kl kta karfl lafl lan yan etki karaci er enzimlerinde genellikle geçici olan bir yükselmedir ve has-
Nöropsikiyatri Arflivi 2008; 45 Özel Say : 26-36 29 talar n üçte birinde görülebilir (11). laç kesilmesini gerektirecek art fl normal de erlerin 5 kat n n üstündeki art fllar olup bu durum genelde hastalar n % 3 ünden az nda görülmekte ve ilac n b rak lmas yla da normale dönmektedir. Hastalar n özellikle interferon ald klar ilk 6 ay içinde karaci er enzimleri yak ndan izlenmelidir. IFN-β-1 alan hastalarda laburatuar olarak ayr ca tam kan say m ve y ll k olarak tiroid fonksiyonlar ve otoimmünitesinin izlenmesi de gerekmektedir. Enjeksiyon yerinde k zar kl k oldukça s k görülmekte olup subkutan enjeksiyon alan nda deri nekrozu ise nadir bir durumdur. IFN-β-1 tedavilerinin depresyona yol açmas ya da olan depresyonu artt rmalar tart flmal olmakla birlikte bu aç dan dikkatli olunmas nda yarar vard r. Glatiramer Acetate (GA) Glatiramer acetate' n kullan mda bulunan preparat hergün subkutan yap lan Copaxone isimli ilaçt r. Glatiramer acetate 4 aminoasitten oluflan (L-glutamik asit, L-lisin, L- alanin, L-tirozin) bir polipeptittir. Antijene spesifik süpresör T hücrelerinin indüksiyonu, antijen sunumunun inhibisyonu, CD4 Thücrelerinden Th1 den Th2 ye geçiflin sa lanmas gibi immünolojik etki göstermektedir (12-14). RRMS 'nin tedavisinde günlük subkutan glatiramer acetate uygulamas kabul edilmifltir (8,15). RRMS olan hastalar n glatiramer acetate (GA) ile tedavi etkilerini araflt rmak için iki ayr plasebo kontrollü çal flma yürütülmüfltür. lki, 1987 y l nda yap lan son 2 y l içinde en az iki atak yaflam fl EDSS skoru 6'dan az olan 48 hastay içeren bir çal flmad r. Hastalar günlük 20 mg GA veya plasebo alm fllard r (16). Bu çal flmada GA grubunda nüks s kl nda %75'lik bir azalma gözlenmifltir. kinci çal flmada son 2 y lda en az iki ata olan ve EDSS skoru <5 olan 251 RRMS hastaya 2 y l süreyle 20 mg GA ya da plasebo verilmifltir (17). Nüks s kl nda azalma 2. y l n sonunda ve 35. ayda GA ile tedavi edilmifl olan grupta daha iyi saptanm flt r. RRMS hastalarda glatiramer acetate klinik veya radyolojik olarak atak s kl n azalt r. Glatiramer acetate ile tedavi radyolojik olarak MR da T2 lezyonlar n azalmas n, ve olas l kla hastal n ilerlemesini yavafllatabilir (10). En az bir gadolinyum tutan lezyonu olan 239 RRMS hastas nda yap lan 9 ayl k MRG kontrollü bir Avrupa ve Kanada çok merkezli çal flmas nda günde 20 mg GA subkutan uygulamas n n zamanla MR aktivitesi ve lezyon yükünü azaltt görülmüfltür (18). GA 'n n kontrast tutan lezyonlar üzerindeki etkisinin görülmesi için 4 ay geçmesi gerekirken bu süre IFN ile haftalar düzeyindedir. 9 ayda yani çal flman n sonunda GA ile tedavi edilen hastalarda gözlenen nüks h z anlaml derecede (%33) gerilemifltir. Bu çal flman n ilginç bir noktas da gadolinyum tutan yeni lezyonlar n ilerleyifllerinin incelenmesidir. Bunlar n çok az GA ile tedavi edilen grupta kronik kara delik e dönüflmüfl olup bu durum GA'n n altta yatan doku y k m na olan koruyucu etkisi hakk ndaki düflüncelere katk da bulunmaktad r (15). Yak n zamanda yay nlanm fl bir çift-kör, randomize, çok-merkezli çal flmada (19), GA iki farkl oral dozda (50 mg veya 5 mg günde bir defa) RRMS 'si olan hastalarda plasebo ile karfl laflt r lm fl ancak anlaml iyi bir etki gözlenmemifl ve bu tedavinin oral uygulan m önerilmemifltir. Farkl bir çal flmada, PPMS da subkutan olarak verilen GA n n özürlülük üzerine etkisi de erlendirilmifltir (20). Bu çal flmada PPMS 'si olan toplam 943 hasta 3 y l boyunca subkutan GA ya da plasebo alm fllard r. Çal flma PPMS tedavisinde glatiramer acetat n herhangi bir etkisi oldu unu gösterememifltir. 2 y l n sonunda bu tedavinin etkisi olmad gösterilince çal flma sonland r lm flt r. Bu çal flman n sonuçlar PPMS hastal - n n ilerlemesini durdurma noktas nda ba fl kl k sistemini düzenlemede etkisiz oldu unu gösteren gözlemlerle uyumludur. Sonuç olarak glatiramer acetate RRMS hastalar nda bir seçenek olarak kabul edilmektedir. Progresif hastalarda yararl etkileri görülebilmekle birlikte, bu hipotezi kan tlayarak veriler yeterli de ildir (10). Glatiramer acetate genellikle iyi tolere edilir. GA'n n yan etkileri subkutan enjeksiyon yerlerinde a r ve deri reaksiyonu olup geçicidir. Uzun süre kullan mdan sonra subkutan atrofi - lipodistrofi görülmüflse de ayn duruma subkutan IFN kullan m nda da rastlanm flt r. Hastalar n yaklafl k % 15'inde enjeksiyondan hemen sonra kendi kendini s n rlayan ve panik ata and ran geçici sistemik bir reaksiyon geliflebilmektedir. Bu reaksiyon fasiyal k zar kl k, gö- üste s k flma, çarp nt, anksiyete veya dispne fleklinde görülebilmekte olup birkaç saniye ila 30 dakika aras nda sürebilmektedir. Klinik zole Sendromlar ve Erken MS de mmunmodulatuar Tedaviler zole optik nöropati, medulla spinalis ya da beyin sap sendromu fleklinde ortaya ç kan izole sendromlarda ya da MSS nin etkilenmesi ile aç klanabilecek ve MRG de MS düflündürten semptomatik ve kimi zaman asemptomatik (sessiz) lezyonlar nda seçildi i ilk kez gözlenen nörolojik olaylar klinik izole sendrom (KIS) olarak adland r lmaktad r. Bu flekilde ortaya ç kan izole sendromlarda klinik olarak kesin MS geliflme riskini (ikinci klinik atak) belirlemek immunmodulatuar tedavinin (IMT) bafllanmas aç s ndan önemlidir. Tedaviye klinik izole sendrom tan s kondu u anda -erkenden- bafllanmas n destekleyen görüfllerin yo unluk tafl mas na ra men, immunmodulatuar tedavilere her KIS (hatta her MS tan l hastada) bafllanmamas n, tedaviye bafllarken daha seçici davran lmas n önerenler de olup, günümüzde tedaviye tam olarak ne zaman bafllanmas gerekti i konusu hala tart flmal d r (21-25). Erken tedavi yaklafl m n savunanlar, IMT lerin hastal k ilerleyifli üzerindeki olumlu etkilerini vurgulamakta (23) ve multipl sklerozun erken dönemlerinde bile ortaya ç kabilen geri dönüflsüz enflamatuvar aksonal hasara ve IMT lerin daha çok bu dönemde etkili olacaklar na dikkat çekmektedirler (24,26,27). MS 'de erken antienflamatuvar tedavi etkinli ine yönelik ilk çal flma Optik Nörit Tedavi Çal flmas d r. Bu çal flmada tek kür 3 gün boyunca 1 g intravenöz metilprednizolon kullan m n n 2 y l içinde MS'ye dönüflüm riskini yaklafl k % 50 azaltt vurgulanm flt r (28). Daha sonras nda iki çift kör plasebo kontrollü klinik çal flma ile (ETOMS, CHAMPS) MS düflündüren ilk atakl olgularda erken interferon
30 Nöropsikiyatri Arflivi 2008; 45 Özel Say : 26-36 tedavinin etkinli i savunulmufltur (5,8). KIS hastalar nda interferon-β-1b'nin etkinli ini de erlendiren BENEFIT çal flmas da benzer sonuçlanm flt r (29). Tedavi konusunda daha seçici davran lmas n savunanlar ise esasen "benign" multipl skleroz varl n n çevresinde tart flmalar n yürütmekte ve her hastada hastal n seyrini bilmenin mümkün olmad n, uzun dönemde özürlülük üzerine gösterilebilmifl yarar n çok s n rl olmas ve baz hastalar n gereksiz flekilde bu immunmodulatuarlar alarak bu ilaçlar n hem psikolojk hem de fiziki yan etkilerine maruz kalacaklar n, belki de küçük de olsa bir bölümünün beklenen iyi etkinin tersine zarar dahi görebileceklerini öne sürmektedirler (21, 30). Ayr ca CHAMPS ve ETOMS çal flmalar nda plasebo grubundaki hastalar n %50 sinden fazlas nda 3 y ll k izlem sonunda ikinci bir atak gözlenmemifl ve hastalar n tedavi alt ndaki hastalar nda % 50 sinde de klinik ve radyolojik olarak hastal k aktivitesinin sürdü ü de gözlenmiflti. Baz klinik izole sendromlu/erken MS li ve de RRMS li hastalarda hastal k çok iyi bir gidifl gösterebilir, bu nedenle hastalar n tedaviye bafllanmadan önce bir süre klinik ve MR ile izlenmesi daha uygundur. Bu hastalarda erken tedaviye ancak hastal n gerek klinik, gerekse MR olarak aktif gitti inin belirlenmesiden sonra bafllanmas kanaatimizce daha do rudur (25). Karfl laflt rmal Çal flmalar IFN-β-1b nin günafl r yüksek doz -500mcg- yap lan preparat n n, gün afl r 250 mcg standart dozunda yap lan IFN-β-1b ve hergün uygulanan 20mcg GA ile etkinli inin karfl laflt r ld BE- YOND çal flmas nda yüksek dozda uygulanan IFN-β-1b nin etkinli inin ve nüks oran na etkisinin standart doz IFN-β-1b ve GA tedavisine göre üstünlük tafl mad görülmüfltür (31). Gün afl r 250 mcg IFN-β-1b n n hergün uygulanan 20 mcg GA ile karfl laflt r ld MRG etkinlik çal flmas BECOME da iki grup aras nda anlaml fark gözlenmemifltir. Haftada 3 kez uygulanan 44 mcg INF-β- 1a n n hergün uygulanan 20 mcg GA ile karfl laflt - r ld REGARD çal flmas nda da iki IMT aras nda anlaml bir fark gözlenmemifltir (31). Yüksek doz/s k uygulanan IFN-β-1a [Rebif44] ve düflük doz/seyrek uygulanan IFN-β-1a [Avonex] in karfl laflt r ld EVI- DENCE çal flmas nda ilk 6 ayda yüksek doz IFN-β-1a düflük doza gore daha etkili olarak belirlenmifl ancak 1. y ldan sonra iki preparat aras ndaki fark sabit kalm flt r (32). 250 mcg subkutan günafl r uygulanan IFN-β-1b ve haftada bir IM uygulanan 30 mcg IFN-β-1a 'y karfl laflt ran ancak aç k bir çal flma olan Ba ms z nterferon Karfl laflt rmas nda da (INCO- MIN) yüksek doz/s k uygulanan grup için daha iyi sonuçlar gösterilmifltir (33). 2 y l sonra yüksek doz/s k uygulanan gruptaki vakalarda büyük oranda nüks görülmezken, MRG aktivitesi de daha az bulunmufltur. Haftal k standart doz IFN-β-1a 'y (30 mcg IM) gene haftada bir kez yap lan çift doz (60 mcg IM) ile karfl laflt ran randomize çift kör bir çal flma da ise her iki doz aras nda anlaml bir farkl l k gözlenmemifltir (34). Bu çal flmalar sonucunda IMT ile ilgili bir dizi veri elde edilirken beraberlerinde yeni sorular da ortaya ç km flt r. INF-β preparatlar nda doz mu yoksa doz s kl m önemlidir? Hangi hastaya hangi ilac bafllamak daha iyi olabilir? Tedavi süresi önemli midir? Nötralizan antikor geliflimi yüksek doz IFN 'lar n etkisini azaltabilir mi ve bu durumda preparatlar aras ndaki fark uzun dönemde ne olur? Tedavi seçiminde göz önünde bulundurulmas gereken di er etkenler ise IMT lerin yan etki profilleri, doz s kl, uygulama yolu, MS tipi, hasta seçimi ve hasta uyumu, maliyet ile geri ödeme gibi konulard r. laç Kesimi Hastalarda ciddi yan etkilerin varl nda, tedavinin etkisiz oldu una karar verildi inde (tedavi alt nda s k atak ve beraberinde artan MRG aktivitesi, klinik ilerleyici özürlülük) veya hastan n psikolojik olarak direnç gelifltirdi i durumlarda tedavi de iflimi veya durdurulmas gündeme gelmelidir. Gebelik planland nda da 1-3 ay öncesinde immunmodülatör tedaviler kesilmelidir. Nötralizan Antikorlar IFN-β tedavileri s ras nda önce IFN-β y ba lay c (6-12 aylarda) daha sonra da bu antikorlar n geliflti i hastalar n yaklafl k % 60 nda nötralizan antikorlar (NAK) (özellikle 12-24. aylarda) geliflebilmektedir. Nötralizan antikorlar n (NAK) geliflebilme oran IFN-β-1b (Betaferon) tedavisinde %23-32; IFN-β-1a (Rebif 22mcg) ile % 18.8-23.8; IFN- β-1a (Rebif 44 mcg) ile % 12.1-12.5 ve, IFN-β-1a (Avonex) ile bu oran yaklafl k % 2-22 olarak bildirilmifltir (35-37). NAK geliflen hastalar n bir k sm nda zaman içinde bu antikorlar kaybolabilir (38). GA hastalar nda NAK'lar ile ilgili bilgiler s n rl olmakla birlikte bu antikorlar n gelifliminin ilac n etkinli i üzerinde anlaml bir etkisi yoktur (39). IFN-β tedavileri s ras nda NAK n geliflmesinin tedavinin etkinli i üzerindeki rolleri konusundaki tart flmalar halen sürmektedir. Nitekim bu konuda EFNS ve AAN taraf ndan haz rlanan k lavuzlar ve öneriler tam örtüflmemektedir. EFNS paneli antikorlar n sebat etmesi durumunda immunmodulatuar tedavilerin etkisinin kayboldu unu savunarak kesilmesini savunmaktad r. Buna karfl l k AAN k lavuzunda antikorlar n varl n n tedavi etkinli ini azaltabilece i kabul edilmekte, ancak bu durumun her hasta için % 100 olmayaca na de inilerek ilaçlar n kesilmesi sadece bu nedenle gerekli görülmemektedir. Özetle hastal k seyrini de ifltiren bu tip tedavilerdeki NAK n rolünün tam olarak anlafl lmas zor, bunun klinik prati e yans t lmas ise daha da zordur. Yüksek doz, s k aral kl ve subkutan uygulamalarda NAKlar daha s k ortaya ç karlar ve yüksek titreleri klinik atak ve MR aktivitesi üzerindeki ilaç etkisini azalt r. Özürlülük üzerindeki etkisi net de ildir. Baz hastalar NAK'a ra men IFN tedavisiyle iyi gidiyor gibi görünmektedirler. Baz hastalar ise NAK olmamas na ra men IFN tedavisinden fayda görmemektedirler. Her ne kadar klinik baflar s zl n herkesçe kabul edilmifl bir tan m olmasa da tedaviyi de ifltirmeye yönelik tüm kararlar öncelikli olarak klinik duruma göre al nmal d r. Tedavi yan t iyi gitmeyen bir hastada NAK titrelerinin yüksek tespit edilmesi IFN d fl bir tedavi alternatifiyle devam edilmesinin daha iyi olaca n düflündürmelidir.
Nöropsikiyatri Arflivi 2008; 45 Özel Say : 26-36 Epilepsisi Olan Hastalarda Serebellum Malformasyonlar 31 Natalizumab (Tysabri) Bir monoklonal antikor olan natalizumab, multipl sklerozun aktif atakl tiplerinin tedavisinde monoterapi olarak kabul edilmifltir. Bu antikor, lökosit yüzeyindeki 4 integrini hedefler (40). Natalizumab ana hedefi santral sinir sisteminde ensefalitojenik lökosit birikimini engellemektir (41). T-hücre reaktivasyonunun ve B-hücre proliferasyonunun bozulmas gibi di er etkileri olabilece i de öne sürülmüfltür (42,43). Bir faz II çal flmas ilac n belirgin etkinli i oldu ununun gösterilmesi üzerine (44) MS ile ilgili iki farkl faz III natalizumab çal flmas bafllat lm fl ve yak n zamanda sonuçlar bildirilmifltir (45, 46). RRMS da Natalizumab n güvenlik ve etkinli i (AFFIRM) çal flmas nda (45), son 6 ay içinde herhangi bir immünoterapi almam fl 942 MS hastas na monoterapi olarak natalizumab (28 aya kadar her 28 günde bir 300 mg intravenöz natalizumab veya plasebo) uygulanm flt r. Tedavi alan hastalar n % 96 s nda gadolinyum tutan yeni lezyon gözlenmezken, plasebo grubunda bu say % 68'dir. 1 ve 2. y ldan sonra nüks s kl yaklafl k 2/3 azalm fl olup natalizumab hastal k ilerlemesini anlaml derecede geciktirmifltir. RRMS da nterferon-β-1a ile beraber Natalizumab Verilmesinin güvenlik ve etkinli i (SENTINEL) çal flmas (46) natalizumab-interferon-β-1a kombinasyonunu tek bafl na interferon-β-1a ile karfl laflt rm flt r. nterferon-β-1a alan hastalar 28 günde bir 300 mg natalizumab (n=589) ya da plasebo (n=582) alacak flekilde randomize edilmifllerdir. Kombinasyon tedavisi alanlar n nüks oran interferon-β-1a alanlarla karfl laflt r ld nda % 54 azalm fl, bu hastalardaki MRG lezyonlar n n say s da anlaml derecede düflmüfltür. Her iki faz III çal flmas n n sonuçlar n n olumlu olmas na dayanarak ABD de FDA Kas m 2004 te RRMS olgular nda natalizumab tedavisini onaylam flt r. Ancak, natalizumabla beraber haftada bir interferon-β-1a alan iki hastada progresif multifokal lökoensefalopati (PML) geliflmesi nedeniyle fiubat 2005 de bu ilaç piyasadan geri çekilmifltir (47-49). Sonuç olarak, RRMS ve Crohn hastal na yönelik çal flmalarda natalizumab alan tüm hastalar güvenlik ölçütleri çerçevesinde tekrar ayr nt l flekilde de erlendirilmifllerdir (klinik, laboratuvar ve MRG) (50). Ortalama 18 ay süresince natalizumaba maruz kalan yaklafl k 3000 hasta aras nda hiçbir yeni PML vakas tespit edilmemifltir. Bu bulgulara dayanarak ABD de FDA Haziran 2006 da di er tedavileri tolere edemeyen ya da yeterli yan t vermeyen RRMS vakalar için monoterapi olarak natalizumab n kullan m na onay vermifltir. Avrupa da ise EMEA interferon-β ile yeterli tedaviye ra men yüksek hastal k aktivitesi devam eden ya da daha bafllang çta hastal k aktivitesi yüksek olan hastalarda monoterapi tedavi olarak natalizumab n kullan m onaylanm flt r. Multipl skleroz tedavisinde natalizumab n keflfi yeni bir immunolojik bak fl aç s getirmifltir. Ancak bu monklonal antikorun yüksek etkinli ine ra men uzun süreli uygulamalardaki güvenlik profili belirsizdir. Natalizumab MS patogenezinde kritik bir basamakla etkileflir. Bu basamak ensefalitojenik T hücrelerinin SSS k sm na giriflidir. Bu madde etki mekanizmas sebebiyle SSS nin immün gözetimini sekteye u ratabilir. JC virüs reaktivasyonunun genel immünosupresyon sebebiyle mi yoksa bu ilac n belirli bir etki mekanizmas - n n sonucunda m gerçekleflti i bilinmemektedir (51,52). JC virüs enfeksiyonlar ve efllik eden immünolojik de ifliklikler hakk nda çok daha fazla fley ö renilmesi gerekti i çok aç kt r. Böylece kar-zarar oran n de erlendirip (53) klinik stratejiler belirlenebilecektir (54). Nadiren erken ya da geç anaflaktik reaksiyon gözlenebilmekte, ayr ca yeni bilgiler enjeksiyon sonras ilk günler içinde dahi ciddi hepatotoksisitenin ortaya ç kabilece ini belirtmektedir. Yeni Tedavi Denemeleri Alemtuzumab T ve B lenfositleri yan s ra monosit ve makrofajlar n CD52 yüzey antijenine karfl etki gösteren monoklonal bir antikordur. MS de inflamasyonda oldukça etkili yeni bir seçenektir. Bununla birlikte olas l kla kullan laca hastalar s n rl d r. Hastal kta nörodejenerasyon ve progresyonu ayn oranda etkileyememektedir. nfeksiyon riski, immün trombositopenik purpura ve otoimmün hipertiroidi geliflme riski de göz önünde bulunduruldu unda bu ilac n hastal gürültülü ve h zl bafllayan hastalarda kullan m sözkonusu olabilir. Rituximab Anti-CD20 antikoru olan rituximab B lenfositleri etkili bir biçimde yoketmekte olup periferik sinir sistemini de içeren immün kaynakl bozukluklar n tedavisinde baflar l bir flekilde kullan lagelmifltir. PPMS hastalar nda yap lan bir çal flmada (55) rituximab n PPMS hastalar n n serebrospinal s v lar ndaki B hücreler üzerindeki etkisinin s n rl oldu u belirlenmifltir. Stuve ve ark. (56) rituximab ile monoterapinin anlaml derecede klinik iyileflme sa lad tedaviye dirençli bir RRMS hastas tan mlam fllard r. MRG deki enflamatuvar belirteçler azalm fl ve serebrospinal s v ile periferik kan dolafl m da B hücrelerden temizlenmifltir. Bir faz II çal flmas nda (57) sürekli klinik hastal k aktivitesi olan RRMS nin tedavisinde rituximab ek tedavi olarak kullan lm flt r. Tedavi bafllang c ndan 24 hafta sonra serebrospinal s v n n B hücrelerinden temizlendi i belirlenmifltir. Nöromiyelitis optika hastalar yla yap lan küçük bir çal flma da umut verici sonuçlara ulaflm flt r (58). 104 RRMS hastan n de erlendirildi i çift kör bir çal flma sonucunda tek doz Rituximab tedavisinin 48 hafta inflamatuar beyin lezyonlar n ve klinik relapslar azaltabildi i vurgulanmaktad r (59). MS hastalar nda halen devam etmekte olan daha büyük çal flmalar n sonuçlar beklenmektedir. Ancak FDA n n sistemik lupus eritematozus için rituximab tedavisi alm fl 2 (10.000 aras nda) hastada PML bildirdi i unutulmamal d r (60). Rituximab ve PML oluflumu aras nda nedensel bir iliflki belirlenememifl olsa da bir tedavi seçene i olarak rituximab düflünülürken bu durum da göz önüne al nmal d r. Daclizumab Daclizumab, interlökin-2 reseptörünün α-zinciri olan CD25 antijenini hedef al r. Daclizumab interferon-β tedavisine tam yan t al namayan, yüksek hastal k aktivitesi olan MS hastalar nda kullan lm flt r. ki çal flmada gadolinyum tutan yeni lezyonlarda belirgin azalma (% 76'ya kadar) bildirilmifltir (61,62). Daclizumab n
32 Nöropsikiyatri Arflivi 2008; 45 Özel Say : 26-36 etkinli ini hangi yöntemle sa lad biraz karmafl kt r. mmünolojik analizler, natural killer hücrelerin uyar lmas n n ilac n immunomodülatör etkisindeki temel etken oldu unu göstermektedir (63). Halen devam eden bir faz II çal flma da RRMS de daclizumab n terapötik etkinli ini de erlendirmektedir. Yeni Ç kan mmunomodülatörler Antikemokinler Düflük molekül a rl kl proinflamatuar kemotaktik sitokinler olan kemokinler, integrinler baflta olmak üzere adhezyon moleküllerini module ederek inflamatuar hücrelerin merkezi sinir sistemine invazyonunda rol oynarlar (kitap 20). Birçok deneysel ve klinik çal flma MS patogenezinde kemokin-kemokin reseptör etkileflimlerinin önemine iflaret etmifllerdir (64). Kemokin ba lant - s n n farmakolojik olarak engellenmesi umut verici bir terapötik strateji olarak görülmektedir (65). Yeni oral KK kemokin reseptör 1 antagonisti BX 471 (ZK811752) MS i de içeren otoimmün hastal klarda bir ön çal flma olarak pozitif sonuçlar vermifltir (66). Bu nedenle, 90 RRMS hastas na 16 hafta boyunca günde üç kez 600 mg ZK811752 ya da plasebo verilen çok-merkezli, randomize, çift-kör bir faz II çal flmas ile ZK811752 nin güvenlik ve etkinli i de erlendirilmifltir (67). Sonuçta iyi tolere edilmesine ra men hastal k aktivitesini gösteren MRG parametrelerinde anlaml derecede bir etkinlik gözlenememifltir. KK kemokin reseptörü 2 ve KK kemokin reseptörü 5 gibi di er kemokin reseptör antagonistleri ile ilgili çal flmalar devam etmektedir (68). FTY720 (fingolimod) FTY720 (fingolimod) mantar metaboliti miriyosinden elde edilmifltir. Gelifltirilmifl immunomodülatörlerle karfl laflt r ld nda bu maddenin kendine özgü immunoregülatör özellikleri vard r (69-71). n-vivo fosforilasyonun ard ndan FTY720 sifingozin 1-fosfat reseptör 1 in seçici olmayan bir agonisti gibi davranarak ikincil lenfatik organlardan lenfosit ç k fl n ve enflamasyon alan na göçünü engeller (72). Dendritik hücreler gibi baflka etki mekanizmalar n n da olabilece i göz önünde bulundurulmufltur. FTY720 periferik lenfosit say s n belirgin flekilde düflürür, ancak T ve B hücrelerinin aktivasyonu ile T hücre haf za fonksiyonu bozulmadan kald için genel bir immünsupresyon oluflturmaz. FTY720 nin terapötik etkinli i organ transplantasyonlar (73) ve baz MS hayvan modellerinde (74, 75) gösterilmifltir. Yak n bir zamanda aktif RRMS si olan hastalarda yap lan çok-merkezli, çift-kör, plasebo-kontrollü bir faz II çal flmas n n sonuçlar aç klanm flt r (76). Bu çal flmada 281 hasta 1,25 mg/gün oral FTY720, 5 mg/gün oral FTY720 veya plasebo gruplar na ayr lm flt r, tedaviye 6 ay devam edilmifltir. 255 hasta ile tamamlanan çal flman n ard ndan gadolinyum tutan multipl skleroz lezyonlar n n toplam say s gibi hastal k aktivitesini gösteren baz MRG parametrelerinin her iki doz grubunda plasebo grubuna göre anlaml derecede iyileflti i belirlenmifltir. Dahas, FTY720 alan hastalar n çok daha yüksek bir oran ataks z kalm fl, 1,25 ve 5 mg için toplam nüks s kl ise her bir doz için s ras yla % 53 ve % 55 azalm flt r. 5 mg/gün FTY720 düflük doza (1,25 mg/dl) daha üstün de ildir. Genel olarak ilaç iyi tolere edilmifl ve ciddi bir yan etki gözlenmemifltir. En s k yan etkiler aras nda sinüzit, bafl a r lar ve gastrointestinal bozukluklard r. Sifingozin 1-fosfat reseptör 1 ayn zamanda kardiyovasküler sistemde de eksprese edildi inden FTY720 tedavisi süresince kan bas nc ve kalp ritmi (bradikardi) izlenmelidir. Halen devam etmekte olan iki farkl faz III çal flmas bu maddenin daha yüksek say da hastada da etkili ve güvenli olup olmad n gösterecektir. FTY720 halen araflt r lan yeni immunmodulatuar ajanlar aras nda hem immün mekanizmasal hem de pratik aç dan (bu bir oral ilaçt r) ilgi çekici bir ilaçt r. mmunsupressif Tedaviler Multipl Skleroz hastalar nda immunsupressif tedaviler 30 y l aflk n bir süredir kullan lmakla birlikte yan etki profilleri nedeniyle günümüzde yerini immunomodülatör ilaçlara b rakm flt r. Ancak bu tedaviler immunomodülatör tedavilere yeterli yan t al namayan hastalarda, s k atak geçiren RRMS de, atakl ilerleyici veya agresif gidiflli MS da, SPMS da kullan lmaktad rlar. Daha aktif seyreden yani klinik ve MR görüntülemelerle hastal n s k atak ve s k lezyon ile seyretti i, sekeller b rakt ve progresif forma dönüflme e ilimi gösteren olgularda daha potent anti-inflamatuar etkinin sa lanabilmesi amac yla immunsupressif tedaviler düflünülmelidir. mmunsupressif tedavi seçenekleri haftada 1 kez uygulanan düflük doz methotrexate (7.5-15 mg), 1-3 ayda bir uygulanan mitoxantrone tedavisi (1 kerede 12 mg/m 2 - total doz 120 mg/ m 2 geçmeyecek flekilde), azathioprine (150-200 mg/gün) veya periyodik pulse fleklinde uygulanan Cyclophosphamide tedavileridir. Hastalarda yan etkiler gözlendi inde, kullan lan immunsupressif ilac n etkisiz oldu una karar verildi inde veya tedavide maksimum doza ulafl ld nda tedavi kesilmelidir. Mitoxantrone 1980 y l ndan bu yana MS tedavisinde denenmektedir, ve baz ülkelerde sekonder progresif ve h zl seyirli MS olgular nda kullan m onay alm flt r. SPMS için ABD de FDA onay alm fl tek immunsupressiftir. H zl kötüleflme gösteren RR, SP veya PRMS hastalar nda kullan m önerilmektedir. PPMS olgularda kullan - m na yönelik bir öneri yoktur. Temel immunomodülatör etkisini T ve B hücreleri üzerinden gerçeklefltirir ve MS da TNFα, IL-2, IL- 2R-β1, IL-10 ve IFN-γ düzeylerini azaltarak selektif immun etki gösterir (77). Mitoxantrone ile 42 PRMS ve SPMS hastada yap - lan çal flmada ayda bir kez iv metilprednizolon alan hastalar iki gruba ayr larak birinci gruba Mitoxantrone verilirken, di er gruba ilaç eklenmemiflti. Çal flman n sonucunda Mitoxantrone grubunda EDSS skorunda tedavi öncesi de er ile karfl laflt r ld nda belirgin klinik yarar gözlenirken, Mitoxantrone almayan grupta EDSS skorunda kötüleflme gözlenmiflti (78). 51 RRMS hastan n dahil edildi i plasebo kontrollü bir çal flmada 1 y l süre ile hastalara her ay 8mg/m2 Mitoxantrone verilmifl ve Mitoxantrone verilen olgularda y ll k nüks oran nda anlaml azalma gözlenmifl ve hastalar n MRG lerinde yeni T2 lezyon say s anlaml olarak az
Nöropsikiyatri Arflivi 2008; 45 Özel Say : 26-36 33 bulunmufltu (79). Bir baflka çal flmada 194 SPMS hastas üç gruba ayr larak plasebo, düflük doz (5mg/m 2 ) ve yüksek doz (12mg/m 2 ) Mitoxantrone tedavisi karfl laflt r lm flt. Yüksek doz tedavi alan hastalarda belirgin yararl klinik etki ve Gadolinum tutan T1 a rl kl lezyon say s nda azalma gözlenmiflti (80). Mitoxantrone 2 y ldan k sa bir süre toplam doz 120-140 mg/m 2 aflmayacak flekilde 12 mg/m 2 dozunda 6 ay süre ile ayda bir indüksiyon tedavisi fleklinde, 2 y l süre ile 3 ayl k aralarla veya ilk 6 ay 6 haftada bir sonras nda 2 ayl k aralarla toplam 4 kez fleklinde uygulanabilmektedir. Mitoxantrone tedavi etkinli inin görülmesi 1-2 ay ile en geç 6-12 ay aras nda de iflmektedir. Faz II ve III çal flmalar na göre RRMS hastalarda Mitoxantrone atak ve MR da yeni lezyon say s n azaltmaktad r. Bununla birlikte bu tedavi yaklafl m birtak m ciddi riskleri de beraberinde getirmektedir. Mitoxantron tedavisi alt ndaki hastalar kardiyak miyopati, kardiyak ejeksiyon fraksiyonunda düflüfl ve konjestif kalp yetmezli i gibi kardiyak toksisite yan s ra akut lösemi riski tafl rlar. Tedavi s ras nda kan de erleri takip edilmeli, trombosit say - s 150.000/mm 3 üzerinde tutulmal d r. Kardiyak fonksiyonlar izlenmeli, elektrokardiyografi ve ekokardiyografi tetkikleri aral klarla tekrarlanmal d r. Di er olas yan etkileri; bulant alopesi, üriner sistem infeksiyonlar, menstrüel düzensizlikler ve karaci er enzimlerinde art flt r. Bu nedenle, Mitoxantrone RRMS olgular nda di er immunomodülatör tedavilere alternatif olmamal d r. Ancak immunomodülatör tedavilere yeterli yan t al namad nda, s k atakl veya RPMS olgular nda, agresif gidiflli olgularda ve SPMS olgular nda tek bafl na veya ek tedavi olarak kullan labilir (81). Cyclophosphamide Cyclophosphamide oxazophorines grubundan nitrojen bazl alkali bir immunsupresiftir. Temel etkisi metaboliti olan phosphoramide e ba l d r ve hücre ölümüne neden olur. Baz çal flmalar kronik progresif MS olgular nda Cyclophosphamide in yararl oldu unu vurgulasa da (82) plasebo kontrollü çal flmalar bu ilac n etkili olmad n ortaya koymufltur (83). Gouthier ve ark göre Cyclophosphamide 40 yafl n alt nda, hastal k süresi k sa olan s k atakl ve hastal n h zl progrese oldu u RRMS ve SPMS olgularda ve MR da yeni T2 lezyonlar n varl nda daha etkili görülmektedir (84, 85). Cyclophosphamide pulse tedavi fleklinde 800 mg/m 2 dozla bafllanarak lökopeni ortaya ç kana kadar (2000 mm 3 ) doz art r l r ve sonras nda 4 haftada bir devam edilir. Bunun yan s ra tek bafl na veya IVMP tedavisi ile birlikte 12-24 ay boyunda ayda 1 kez iv 1000 mg veya indüksiyon tedavisi fleklinde 1., 2., 4., 6. ve 8. günlerde 600 mg/m 2 dozunda verilebilir. Etkisinin ortaya ç kmas haftalar sürebilir. Yan etkileri; alopesia, hemorajik sistit, miyokardit, pulmoner fibrozis, infertilite ve malignitedir. Ciddi yan etkileri ve tedavi etkinli inin halen tart flmal olmas nedeniyle Cyclophosphamide yaln zca di er daha az toksik tedavi denemelerinin baflar s z oldu u olgularda akla gelmelidir (86). Azathioprine Azathioprine purin analo u olan genifl spektrumlu bir immunsupressiftir. RRMS ve SPMS hastalar nda nüks s kl n azaltt gösterilmifl olmakla birlikte, sakatl k derecesi üzerine etkisi net de ildir (87). 793 MS hastan n dahil edildi i Azathioprine kullan - lan plasebo kontrollü bir çal flmada hastalar 3 y l boyunca takip edilmifltir. 1. y l n sonunda EDSS skorlar nda bir etki gözlenmezken 2. y l sonunda Azathioprine grubunda yararl etki görülmüfltür. 3. y l sonunda yararl etki bu grupta 2. y l sonundakinden bariz flekilde daha fazla olmufltur. Azathioprine grubunda atak say - s da belirgin bir azalma göstermifltir (88). Azathioprine etkinli i kullan m süresi ile iliflkili görünmektedir. Tedavi dozu 2-3 mg/kg/gün (150-200 mg/gün) fleklindedir. Tedaviye 50 mg/gün fleklinde bafllanarak haftada birkez 50 mg art r larak hedef doza ç k l r. Etkinin görülmesi 2-12 ay aras ndad r. Hastalarda miyelotoksisite, hepatotoksisite, diyare, bulant, kar n a r s gibi gastrointestinal yan etkiler görülebilir. Tedavi bafllad ktan sonra s k aral klarla tam kan say m ve karaci er fonksiyon testleri bak lmal d r. Hastalarda Azathioprine kullan m 10 y ldan uzun süreyi aflmamal d r.10 y ldan uzun süredir Azathioprine kullananlarda kullan m süresi ile kümülatif dozun 600 g üzerinde olmas malignite riskini art rmaktad r (89). Methotrexate Methotrexate dihidrofolat redüktaz inhibitörü bir immunsupressiftir. Bafllang çta romatoid artrit hastal gibi di er otoimmün hastal klarda kullan lan Methotrexate 1996 y l nda MS olgular nda 7.5 mg haftal k oral doz fleklinde denenmifltir (90). Bu çal flma sonucunda hastalarda üst ekstremite fonksiyonlar nda az da olsa yarar sa lanm fl olmakla birlikte ambulasyon üzerine etkisi gözlenmemifltir. Methotrexate tedavisinin plasebo ile karfl - laflt r ld iki çal flman n ilkinde PPMS da belirgin yarar sa lad vurgulanmakta iken di er çal flmada etkisiz bulunmufltur (90,91). Tedavi baflar oranlar SPMS olgular nda en fazla iken PPMS de farks z bulunmufltur. MRG karfl laflt rmal yap lan çal flmalarda T2 lezyonlar nda belirgin azalma gözlenmifltir (90,92). Methotrexate n s k atakl veya h zl seyirli RRMS ve SPMS olgular nda kullan m uygun bulunmufltur. Progresif MS olgular nda hastal k seyri üzerine olumlu etkileri mevcuttur. Haftal k oral 7,5-15 mg veya 0.4-0.8 mg/kg V dozlarda kullan lmaktad r. lac n uzun süre kullan m sonucunda pulmoner fibrozis, hepatik fibrozis, siroz, kemik ili i depresyonu riski ak lda tutulmal d r. Bu nedenle, s k aral klarla Akci er grafisi, tam kan say m, karaci er fonksiyon testleri, açl k kan flekeri ve kreatinin bak lmal d r. Cladribine Lösemi olgular nda kullan lan bir antineoplastik ajand r. Baz çal flmalar RR ve progresif MS olgular nda yararl olabilece ini önermifllerdir. Fakat çok merkezli genifl çal flmalarda PP ve SPMS hastalar nda Cladribine in 1 y ll k kullan m sonucunda klinik etki gözlenmezken, radyolojik olarak gadolinum tutan MR lezyonlar nda azalma gözlenmifltir (93). Miyelosupresyon, kültür negatif atefl s kl kla görülebilen yan etkilerdir. Tedavi sonras ilk haftalarda nadir de olsa ciddi infeksiyon riski olabilir (94). Cyclosporine Transplant olgular nda kullan lan immünsupresan olan Cyclosporine MS hastalar nda da denenmifltir. Etkinli i az da olsa olmakla birlikte yan etki profili özellikle hipertansiyon ve renal toksisitesinin yüksek olmas nedeniyle kullan m s n rl d r (95).
34 Nöropsikiyatri Arflivi 2008; 45 Özel Say : 26-36 ntravenöz mmünglobulinler IVIg 'nin RRMS hastalar nda atak s kl ve özürlülük üzerinde olumlu etkileri oldu u öne sürülmüfltür (96-98). Ancak, olgu say - lar s n rl kalan bu çal flmalarda tedaviye al nan yan tlar kadar tedavi protokolleri de çal flmalar aras nda farkl l klar göstermekte ve IVIg'nin hastal k üzerindeki etkinli i tart flmal olmaya devam etmektedir. IVIg ile beklenen yararl etkinin immunmodülatör ilaçlarla al nan yan tlardan oldukça az olmas (99), öte yandan IVIg in teminindeki güçlükler ve maliyeti günümüzde birçok tedavi yaklafl m yan nda IVIg uygulamas n n RRMS tedavisinde yer bulmas n güçlefltirmektedir. SPMS de ise etkili bulunmam flt r. Hamilelik boyunca ve postpartum döneminde profilaktik olarak ayda bir IVIg yap lmas önerilmifl olmakla birlikte (100) bu uygulamada çok anlaml gözükmemektedir. Kombinasyon Tedavileri Her bir ilaç enflamatuvar süreçler üzerindeki farkl etki mekanizmalar ndan fayda görebilir ya da anti-enflamatuvar etkileri nöroprotektif etkilerle birlefltirebilir. Devam eden klinik çal flmalar n ço u bu stratejiye dayan r. Deneysel çal flmalar (101,102) IFN'lar n GA ile aditif etkileri oldu unu düflündürmektedir. Bir faz I çal flmas bu kombine tedavinin güvenli oldu unu göstermifltir (102): faz III çal flmas ise halen devam etmektedir. Bir ihtimal de IFN'ler veya GA'y bir immünsupresan tedavi ile birlefltirmektir. Azothiopirin, cyclophosphamide ve mitoxantron un IFN'ler ile kombine edilmesinin etkinlik ve güvenli ini araflt ran ve halen devam eden birçok faz II-III klinik çal flma mevcuttur. Baz çal flmalarda immünsupresan ajan IFN'lere yan t vermeyen ya da k smen yan t veren hastalar için ek bir tedavi iken; di er çal flmalarda immünsupresyon IFN tedavisi sonras nda indüksiyon safhas nda kullan lmaktad r. Böylesi bir yaklafl m nötralize edici antikorlar n s kl n azaltma ihtimali ile iyice cesaret kazanm flt r. Bir çal flmada IFNβ-1b ve ayda bir kez 1 g metilprednizolon alan hastalar n % 12'si antikor gelifltirirken sadece IFNβ-1b alanlarda bu oran % 27 'dir (103). Kaynaklar 1. Confavreux C, Aimard G, Devic M. Course and prognosis of multiple sclerosis assessed by the computerized data processing of 349 patients. Brain 980;103:281-300. 2. IFNB Multiple Sclerosis Study Group. Interferon beta 1-b is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis. I. Clinical results of a multicenter, randomized, double blind, placebo-controlled trial. Neurology 1993;43:655-61. 3. European Study Group on interferon -1b in secondary progressive MS. Placebo-controlled multicenter randomized trial of interferon beta-1b in treatment of secondary progressive multiple sclerosis. Lancet 1998;352:1491-7. 4. CHAMPIONS Study Group. IM interferon beta-1a delays dfinite multiple sclerosis 5 years after first demyelinating event. Neurology 2006;66:1-1. 5. Jacobs LD, Beck RW, Simon JH, ve ark. Intramuscular interferon beta- 1a therapy initiated during a first demyelinating event in multiple sclerosis. CHAMPS Stusy Group. N Engl J Med 2000;343:898-904. 6. PRISMS Study Group. The University of British Columbia MS/MRI Analysis Group. PRISMS-4: Long term efficacy of interferon beta-1a in relapsing MS. Neurology 2001;56:1628-36. 7. SPECTRIMS Study Group. Randomized controlled trial of interferon beta-1a in secondary progressive MS: clinical results. Neurology 2001;56:1496-504. 8. Comi G, Filippi M, Barkhoff B, the ETOMS Study Group. Effect of early interferon treatment on conversion to definite multiple sclerosis: a randomized study. Lancet 2001;357:1576-82. 9. Cohen JA, Cutter GR, Fischer JS, Goodman AD, Heidenreich FR, Kooijmans MF, ve IMPACT Investigators. Benefit of interferon beta-1a on MSFC progression in secondary progressive MS. Neurology 2002;59:679-87. 10. Goodin DS, Frohman EM, Garmany GP Jr, Halper J, Likosky WH, Lublin FD, ve ark. Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology and the MS Council for Clinical Practice Guidelines. Disease modifying therapies in multiple sclerosis: report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology and the MS Council for Clinical Practice Guidelines. Neurology 2002;58:169-78. 11. Tremlett H, Oger J. Hepatic injury, liver monitoring and the beta-interferons for multiple sclerosis. J Neurol. 2004;251:1297-303. 12. Teitelbaum D, Aharoni R, Sela M, Arnon R. Cross-reactions and specifities of monoclonal antibodies against myelin basic protein and against the synthetic copolymer-1. Proc Natl Acad Sci USA 1991,88:9528-32. 13. Teitelbaum D, Milo R, Arnon R, Sela M. Synthetic copolymer-1 inhibits human T-cell lines specific form yelin basic protein. Proc Natl Acad Sci USA 1992;89:137-41. 14. Neuhaus O, Farina C, Wekerle H, Hohlfeld R. Mechanisms of action of glatiramer acetate in multiple sclerosis. Neurology 2001;56:702-8. 15. Filippi M, Rovaris M, Rocca MA, Sormani MP, Wolinsky JS, Comi G; Eurpoean/Canadian Glatiramer Acetate Study Group. Glatiramer acetate reduces the proportion of new MS lesions evolving into black holes. Neurology 2001;57:731-3. 16. Bornstein MB, Miller A, Slagle S, Weitzman M, Crystal H, Drexler E, ve ark. A pilot trial of Cop 1 in exacerbating-remitting multiple sclerosis. N Engl J Med 1987;317:408-14. 17. Johnson KP, Brooks BR, Cohen JA, Ford CC, Goldstein J, Lisak RP, Copolymer 1 reduces relapse rate and improves disability in relapsing-remitting multiple sclerosis: results of a phase III multicenter, double blind placebo-controlled trial. Neurology 1995;45:1268-76. 18. Comi G, Filippi M, Wollinsky JS. European Cnadian multicenter doubleblind, randomized, placebo-controlled study of the effects of glatiramer acetate on magnetic resonance imaging-measured disease activity and burden in patients with relapsing multiple sclerosis. European/Canadian Glatiramer acetate Study Group. Ann Neurol 2001;49:290-7. 19. Filippi M, Wolinsky JS, Comi G. Effects of oral glatiramer acetate on clinical and MRI-monitored disease activity in patients with relapsing multiple sclerosis: a multicenter, double-blind, randomized, placebocontrolled study. Lancet Neurol 2006;5:213-20. 20. Wolinsky JS, Narayana PA, O'Connor P, Coyle PK, Ford C, Johnson K, Miller A, Pardo L, Kadosh S, Ladkani D; PROMiSe Trial Study Group. Glatiramer acetate in primary progressive multiple sclerosis: results of a multinational, multicenter, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Neurol 2007;19:369-76. 21. Pittock SJ, Weinshenker BG, Noseworthy JH, Luchinetti CF, Keegan M, Wingerchuk DM, ve ark. Not every patient with multiple sclerosis should be treated at time of diagnosis. Arch Neurol 2006;66:678-84. 22. Frohman EM, Havrdova E, Lublin F, Barkhof F, Achiron A, Sharief MK, ve ark. Most patients with multiple sclerosis or a clinically isolated demyelinating syndrome should be treated at the time of diagnosis. Arch Neurol 2006;63:614-9. 23. Runmarker B, Andersen O. Prognostic factors in multiple sclerosis incidence cohort with twenty-five years of follow up. Brain 1993;116:117-34. 24. Comi G. Clinically isolated syndromes: the rationale for early treatment. Nature Clinical Practice Neurology, 2008 (bask da); 25. Siva A. Immunotherapy for clinically isolated syndrome? Not necessarily Nature Clinical Practice Neurology, 2008 (bask da). 26. Roach ES. Early multiple sclerosis: to treat or not to treat? Arch Neurol 2006;63:619.
Nöropsikiyatri Arflivi 2008; 45 Özel Say : 26-36 35 27. Munschauer FE 3rd, Stuart WH. Rationale for early treatment with interferon beta-1a in relapsing-remitting multiple sclerosis. Clin Ther 1997;19:868-82. 28. Rodriquez M, Siva A, Cross S, O Brien PC, Kurland LT. Optic neuritis. A population based study in Olmsted County, Minnesota, Neurology 1995;45:244-50. 29. Kappos L, Freedman MS, Polman CH, Edan G, Hartung HP, Miller DH, ve BENEFIT Study Group. Effect of early versus delayed interferon beta-1b treatment on disability after a first clinical event suggestive of multiple sclerosis: a 3-year follow-up analysis of the BENEFIT study. Lancet. 2007;370:389-97. 30. Siva A. The spectrum of multiple sclerosis and treatment decisions. Clin Neurol and Neurosurg 2006;108:333-8. 31. ECTRIMS. 23th Congress of European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis 12th Annual Conference of Rehabilitation in MS. 2007;October 11-14:Prague. 32. Panitch H, Goodin DS, Francis G, Chang P, Coyle PK, O'Connor P, EVI- DENCE Study Group. EVidence of Interferon Dose-response: Europian North American Compartative Efficacy; University of British Columbia MS/MRI Research Group. Randomized, comparative study of interferon beta-1a treatment regimens in MS: The EVIDENCE Trial. Neurology 2002;59:1496-506. 33. Durelli L, Verdun E, Barbero P, Bergui M, Versino E, Ghezzi A, ve Independent Comparison of Interferon (INCOMIN) Trial Study Group. Everyother-day interferon beta-1b versus once-weekly interferon beta-1a for multiple sclerosis: results of a 2-year prospective randomised multicentre study (INCOMIN). Lancet 2002;359:1453-60. 34. Clanet M, Radue EW, Kappos L, Hartung HP, Hohlfeld R, Sandberg- Wollheim, ve ark. European IFNbeta-1a (Avonex) Dose-Comparison Study Investigators. A randomized, double-blind, dose-comparison study of weekly interferon beta-1a in relapsing MS. Neurology. 2002;59:1507-17. 35. Cantillon M, Antonijevic I. Clinical relevance of anti drug antibodies with interferon beta-1b therapy in multiple sclerosis. Multiple Sclerosis 2007;13:21-7. 36. Sabbagh AA. Neutralizing antibodies in MS therapy. Reviewing the Rabif experience. Multiple Sclerosis 2007; 13:8-13. 37. Goelz SE, Walt L. Development of neutralizing antibodies to intramuscular interferon beta-1a. Multiple Sclerosis 2007;13:14-20. 38. Rice G. The significance of neutralizing antibodies in patients with multiple sclerosis treated with interferon beta. Arch Neurol. 2001;58:1297-8. 39. Blanchette F. Clinical significance of glatiramer acetate antibodies. Multiple Sclerosis 2007;13:28-35. 40. Rice GP, Hartung HP, Calabresi PA. Antialpha4 integrin therapy for multiple sclerosis: mechanisms and rationale. Neurology 2005; 64:1336-42. 41. Steinman L. Blocking adhesion molecules as therapy for multiple sclerosis: natalizumab. Nat Rev Drug Discov 2005; 4:510-8. 42. Niino M, Bodner C, Simard ML, et al. Natalizumab effects on immune cell responses in multiple sclerosis. Ann Neurol 2006; 59:748-54. 43. Stuve O, Marra CM, Jerome KR, et al. Immune surveillance in multiple sclerosis patients treated with natalizumab. Ann Neurol 2006; 59:743-7. 44. Miller DH, Khan OA, Sheremata WA, Blumhardt LD, Rice GP, Libonati MA, ve ark. A controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2003; 348:15-23. 45. Polman CH, O Connor PW, Havrdova E, Hutchinson M, Kappos L, Miller DH, ve ark. A randomized, placebocontrolled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2006; 354:899-910. 46. Rudick RA, Stuart WH, Calabresi PA, Confavreux C, Galetta SL, Radue EW, ve ark. Natalizumab plus interferon beta-1a for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2006; 354:911-23. 47. Kleinschmidt-DeMasters BK, Tyler KL. Progressive multifocal leukoencephalopathy complicating treatment with natalizumab and interferon beta-1a for multiple sclerosis. N Engl J Med 2005; 353:369-74. 48. Langer-Gould A, Atlas SW, Green AJ, Bollen AW, Pelletier D. Progressive multifocal leukoencephalopathy in a patient treated with natalizumab. N Engl J Med 2005; 353:375-81. 49. Van Assche G, Van Ranst M, Sciot R, Dubois B, Vermeire S, Noman M, ve ark. Progressive multifocal leukoencephalopathy after natalizumab therapy for Crohn s disease. N Engl J Med 2005; 353:362-8. 50. Yousry TA, Major EO, Ryschkewitsch C, ve ark. Evaluation of patients treated with natalizumab for progressive multifocal leukoencephalopathy. N Engl J Med 2006; 354:924-33. 51. Hemmer B, Frohman E, Hartung HP, Stuve O. Central nervous system infections: a potential complication of systemic immunotherapy. Curr Opin Neurol 2006; 19:271-6. 52. Ransohoff RM. Natalizumab and PML. Nat Neurosci 2005; 8:1275. 53. Koralnik IJ. Progressive multifocal leukoencephalopathy revisited: has the disease outgrown its name? Ann Neurol 2006; 60:162-73. 54. Stuve O, Marra CM, Cravens PD, Singh MP, Hu W, Lovett-Racke A, ve ark. Potential risk of progressive multifocal leukoencephalopathy with natalizumab therapy: possible interventions. Arch Neurol 2007; 64:169-76. 55. Monson NL, Cravens PD, Frohman EM, Hawker K, Racke MK. Effect of rituximab on the peripheral blood and cerebrospinal fluid B cells in patients with primary progressive multiple sclerosis. Arch Neurol 2005; 62:258-64. 56. Stuve O, Cepok S, Elias B, Saleh A, Hartung HP, Hemmer B, ve ark. Clinical stabilization and effective B-lymphocyte depletion in the cerebrospinal fluid and peripheral blood of a patient with fulminant relapsing-remitting multiple sclerosis. Arch Neurol 2005; 62:1620-3. 57. Cross AH, Stark JL, Lauber J, Ramsbottom MJ, Lyons JA. Rituximab reduces B cells and T cells in cerebrospinal fluid of multiple sclerosis patients. J Neuroimmunol 2006; 180:63-70. 58. Cree BA, Lamb S, Morgan K, Chen A, Waubant E, Genain C. An open label study of the effects of rituximab in neuromyelitis optica. Neurology 2005; 64:1270-2. 59. Hauser SL, Waubant E, Arnold DL, Vollmer T, Antel J, Fox RJ, ve HER- MES Trial Group. B-cell depletion with rituximab in relapsing-remitting multiple sclerosis. N Engl J Med. 2008;358:676-88. 60. US Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research. Rituximab (marketed and Rituxan) information. Rockville, MD: Department of Health and Human Services; 2006. www.fda.gov/cder/drug/infopage/rituximab/default.htm. 61. Bielekova B, Richert N, Howard T, Blevins G, Markovic-Plese S, McCartin J, ve ark. Humanized anti-cd25 (daclizumab) inhibits disease activity in multiple sclerosis patients failing to respond to interferon beta. Proc Natl Acad Sci U S A 2004; 101:8705-8. 62. Rose JW, Watt HE, White AT, Carlson NG. Treatment of multiple sclerosis with an antiinterleukin-2 receptor monoclonal antibody. Ann Neurol 2004; 56:864-7. 63. Bielekova B, Catalfamo M, Reichert-Scrivner S, Packer A, Cerna M, Waldmann TA, ve ark. Regulatory CD56(bright) natural killer cells mediate immunomodulatory effects of IL-2Ralpha-targeted therapy (daclizumab) in multiple sclerosis. Proc Natl Acad Sci U S A 2006; 103:5941-6. 64. Ubogu EE, Cossoy MB, Ransohoff RM. The expression and function of chemokines involved in CNS inflammation. Trends Pharmacol Sci 2006; 27:48-55. 65. Wells TN, Power CA, Shaw JP, Proudfoot AE. Chemokine blockers: therapeutics in the making? Trends Pharmacol Sci 2006; 27:41-7. 66. Elices MJ. BX-471 Berlex. Curr Opin Investig Drugs 2002; 3:865-9. 67. Zipp F, Hartung HP, Hillert J, et al. Blockade of chemokine signaling in patients with multiple sclerosis. Neurology 2006; 67:1880-3. 68. Charo IF, Ransohoff RM. The many roles of chemokines and chemokine receptors in inflammation. N Engl J Med 2006; 354:610-21. 69. Brinkmann V. FTY720: mechanism of action and potential benefit in organ transplantation. Yonsei Med J 2004; 45:991-7. 70. Chiba K. FTY720, a new class of immunomodulator, inhibits lymphocyte egress from secondary lymphoid tissues and thymus by agonistic activity at sphingosine 1-phosphate receptors. Pharmacol Ther 2005; 108:308-19. 71. Habicht A, Clarkson MR, Yang J, Henderson J, Brinkmann V, Fernandes S, ve ark. Novel insights into the mechanism of action of FTY720 in a transgenic model of allograft rejection: implications for therapy of chronic rejection. J Immunol 2006; 176:36-42. 72. Matloubian M, Lo CG, Cinamon G, Lesneski MJ, Xu Y, Low C, Lu T, ve ark. Lymphocyte egress from thymus and peripheral lymphoid organs is dependent on S1P receptor 1. Nature 2004; 427:355-60. 73. Budde K, Schmouder RL, Brunkhorst R, Nashan B, Lücker PW, Mayer T, ve ark. First human trial of FTY720, a novel immunomodulator, in stable renal transplant patients. J Am Soc Nephrol 2002; 13:1073-83.
36 Nöropsikiyatri Arflivi 2008; 45 Özel Say : 26-36 74. Fujino M, Funeshima N, Kitazawa Y, Kimura H, Amemiya H, Suzuki S, Li XK. Amelioration of experimental autoimmune encephalomyelitis in Lewis rats by FTY720 treatment. J Pharmacol Exp Ther 2003; 305:70-7. 75. Webb M, Tham CS, Lin FF, Lariosa-Willingham K, Yu N, Hale J, ve ark. Sphingosine 1-phosphate receptor agonists attenuate relapsing-remitting experimental autoimmune encephalitis in SJL mice. J Neuroimmunol 2004; 153:108-21. 76. Kappos L, Antel J, Comi G, Montalban X, O Connor P, Polman CH, Haas T, ve ark. Oral fingolimod (FTY720) for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2006; 355:1124-40. 77. Khoury SJ, Bharanidharan P, Bourcier K, et al. Immunologic effects of mitoxantrone therapy in patients with multiple sclerosis. Neurology 2002;59(Suppl. 3):A245-6. 78. Edan G, Miller D, Clanet M, Confavreux C, Lyon-Caen O, Lubetzki C, ve ark. Therapeutic effect of mitoxantrone combined with methylprednisolone in multiple sclerosis: a randomised multicentre study of active disease using MRI and clinical criteria. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1997;62:112-8. 79. Millefiorini E, Gasperini C, Pozzilli C, ve ark. Randomized placebo-controlled trial of mitoxantrone in relapsing-remitting multiple sclerosis: 24-month clinical and MRI outcome. J Neurol. 1997;244:153-9. 80. Hartung HP, Gonsette R, König N, ve ark. Mitoxantrone in Multiple Sclerosis Study Group (MIMS). Mitoxantrone in progressive multiple sclerosis: a placebo-controlled, double-blind, randomised, multicentre trial. Lancet. 2002;360:2018-25. 81. Goodin DS, Arnason BG, Coyle PK, Frohman EM, Paty DW. Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology. The use of mitoxantrone (Novantrone) for the treatment of multiple sclerosis: report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2003;61:1332-8. 82. Weiner HL, Mackin GA, Orav EJ, Hafler DA, Dawson DM, LaPierre Y, ve ark. Intermittent cyclophosphamide pulse therapy in progressive multiple sclerosis: final report of the Northeast Cooperative Multiple Sclerosis Treatment Group. Neurology. 1993;43:910-8. 83. Weiner HL. Immunosuppressive treatment in multiple sclerosis. J Neurol Sci. 2004;223:1-11. 84. Zephir H, de Seze J, Duhamel A, Debouverie M, Hautecoeur P, Lebrun C, Malikova I, ve ark. Treatment of progressive forms of multiple sclerosis by cyclophosphamide: a cohort study of 490 patients. J Neurol Sci 2004;218:73-7. 85. Perini P, Gallo P. Cyclophosphamide is effective in stabilizing rapidly deteriorating secondary progressive multiple sclerosis. J Neurol. 2003;250:834-8. 86. Kieseier BC, Hemmer B, Hartung HP. Multiple sclerosis--novel insights and new therapeutic strategies. Curr Opin Neurol. 2005;18:211-20. 87. Fernández O, Fernández V, De Ramón E. Azathioprine and methotrexate in multiple sclerosis. J Neurol Sci. 2004;223:29-34. 88. Yudkin PL, Ellison GW, Ghezzi A, Goodkin DE, Hughes RA, McPherson K, ve ark. Overview of azathioprine treatment in multiple sclerosis. Lancet 1991;338:1051-5. 89. Casetta I, Iuliano G, Filippini G. Azathioprine for multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev. 2007;(4):CD003982. 90. Goodkin DE, Rudick RA, VanderBrug Medendorp S, Daughtry MM, Van Dyke C. Low-dose oral methotrexate in chronic progressive multiple sclerosis: analyses of serial MRIs. Neurology 1996;47:1153-7. 91. Currier RD, Haerer AF, Meydrech EF. Low dose oral methotrexate treatment of multiple sclerosis: a pilot study. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1993 56:1217-8. 92. Calabresi PA, Wilterdink JL, Rogg JM, Mills P, Webb A, Whartenby KA. An open-label trial of combination therapy with interferon beta-1a and oral methotrexate in MS. Neurology. 2002;58:314-7. 93. Rice GP, Filippi M, Comi G. Cladribine and progressive MS: clinical and MRI outcomes of a multicenter controlled trial. Cladribine MRI Study Group. Neurology. 2000;54:1145-55. 94. Bryson HM, Sorkin EM. Cladribine. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic potential in haematological malignancies. Drugs. 1993;46:872-94. 95. The Multiple Sclerosis Study Group. Efficacy and toxicity of Cyclosporine in Chronic Progressive Multiple Sclerosis: a randomized, doubleblinded, placebo-controlled clinical trial. Ann Neurol 1990;27:591-605. 96. Achiron A, Gabbay U, Gilad R, Hassin-Baer S, Barak Y, Gornish M, ve ark. Intravenous immunoglobulin treatment in multiple sclerosis. Effect on relapses. Neurology. 1998;50:398-402. 97. Lewaƒska M, Siger-Zajdel M, Selmaj K. No difference in efficacy of two different doses of intravenous immunoglobulins in MS: clinical and MRI assessment. Eur J Neurol. 2002;9:565-72. 98. Sorensen PS, Fazekas F, Lee M. Intravenous immunoglobulin G for the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis: a meta-analysis. Eur J Neurol. 002;9:557-63. 99. Sørensen PS. Treatment of multiple sclerosis with intravenous immunoglobulin: review of clinical trials. Neurol Sci. 2003;24 Suppl 4:S227-30. 100. Achiron A, Gabbay U, Gilad R, Hassin-Baer R, Barak Y, Gornish M, Elizur A, Goldhammer Y et al. Intravenous immunoglobulin treatment in multiple sclerosis: Effect on relapses. Neurology 1998; 50: 398-402. 101. Milo R, Panitch H. Additive effects of copolymer 1 and interferon beta- 1b on the immune response to myelin basic protein. J Neuroimmunol 1995;61:185-93. 102. Miziachi-Koll R, Karussis D. Synergistic in vivo effects of Cop-1 and interferon-on hyperacute experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE). Neurology 1997;48:422. 103. Pozzilli C, Antonini G, Bagnato F, Mainero C, Tomassini V, Onesti E, ve ark. Monthly corticosteroids decrease neutralizing antibodies to IFNbeta 1b: a randomized trial in multiple sclerosis. J Neurol 2002;249:50-6.