A LESEL AKDEN Z ATEfi

A LESEL AKDEN Z ATEfi lhan SEZER, Hilal KOCABAfi Akdeniz Üniversitesi T p Fakültesi, Fiziksel T p ve Rehabilitasyon Anabilim Dal, ANTALYA ÖZET Amaç: Ailesel Akdeniz Atefli, günümüzde bilinen herediter periyodik atefl sendromlar aras nda en yayg n ve en iyi tan nm fl olan d r. Biz bu derlemede, yurdumuzda s kça görülen bu hastal ve yeni tedavi metotlar n özetledik. Ana bulgular: Ailesel Akdeniz atefli literatürde ilk defa 1908 y l nda bir Yahudi k z nda tan mlanm flt r. Ço unlukla Ermenilerde, Sefarad Yahudilerinde, Araplarda, Anadolu Türklerinde görülür. Hastal n patogenezi tam olarak ayd nlat lamam flt r. Tipik özelli i kar n a r s, gö üs a r s veya eklem a r s n n efllik etti i akut atefl ataklar d r. En önemli komplikasyonu ise AA tipi amiloidozdur. Spesifik bir laboratuvar veya radyolojik bulgusu yoktur. Tedavide en çok kullan lan kolflisin, akut atak s kl n azaltt gibi amiloidoz geliflimini önlemede de etkindir. Sonuç: Hastalar n yaklafl k 1/4 ü kolflisin tedavisine dirençlidir. Bu hastalarda tedaviye eklenen interferon a, selektif seratonin reuptake inhibitörleri veya biyolojik ajanlar n etkili oldu unu gösteren çal flmalar vard r. Anahtar kelimeler: Ailevi Akdeniz Atefli, Kolflisin Selçuk T p Derg 2007; 24: 209-216 SUMMARY FAMILIAL MEDITERRANEAN FEVER Aim: Familial Mediterranean fever, is the most common and well known disease in hereditary periodic fever syndromes at the present time. In this review we summarized the disease, which was seen frequently in our country, and newly treatment methods. Main findings: Familial Mediterranean fever was described in a Jewish girl in 1908. Generally it was seen in Armenians, Sefaradian Jew, Arabians and Anatolian Turks. Pathogenesis of the disease was not clear. Characteristic feature of the disease is acute fever attacks accompanied with abdominal pain, chest pain and joint pain. The most important complication is type AA amiloidosis. There is no specific laboratory or radiological finding. Colchicum which is used in the treatment, decreases frequency of attacks and prevents from development of amiloidosis. Result: Aproximately 1/4 patients are resistive to colchicum treatment. There are some studies which shows adding interferon a, selective seratonine reuptake inhibitors and biological agents to the treatment are effective in these patients. Key Words: Familial mediterranean fever, colchicum Haberleflme Adresi : Dr. Hilal KOCABAfi Akdeniz Üniversitesi T p Fakültesi, Fiziksel T p ve Rehabilitasyon Anabilim Dal, ANTALYA e-posta: hllkocabas@yahoo.com Gelifl Tarihi: 22.03.2007 Yay na Kabul Tarihi: 02.05.2007 209

Selçuk T p Dergisi 2007. Sezer, H. Kocabafl, M. Alkan Meliko lu A LESEL AKDEN Z ATEfi Ailesel Akdeniz Atefli (AAA), günümüzde bilinen herediter periyodik atefl sendromlar aras nda en yayg n ve en iyi tan nm fl olan d r. AAA, etnik kökenlerle iliflkili, otozomal resesif geçifl gösteren yaklafl k olarak dünya genelinde 150.000 e yak n insan etkiledi i bilinen bir hastal kt r (1). Tipik ataklar genellikle üç günden k sa süreli atefl, peritonit, plörezi, artrit ve erizipel benzeri cilt lezyonlar yla karakterizedir (2). Bu hastal k literatürde benign paroksismal peritonit, periyodik peritonit, tekrarlay c poliserözit ve periyodik hastal k gibi farkl isimlerle an lm flt r. Epidemiyoloji AAA literatürde ilk defa 1908 y l nda bir Yahudi k z nda tan mlanm flt r. Ancak tablonun farkl bir klinik antite olarak tan mlanmas 1945 y l na rastlar. Bundan bir y l sonra ilk Türk hasta, garip bir kar n a r s sendromu ad alt nda Türk T p Mecmuas nda yay nlanm flt r (3). Hastal k ço unlukla Ermenilerde, Sefarad Yahudilerinde, Araplarda, Anadolu Türklerinde görülür. Tüm AAA popülasyonlar nda ortak bir haplotip tan mlanm fl olmas ortak bir genetik etkiyi olas l k dâhiline sokmaktad r (2). Ülkemizde pediatrik yafl grubunda yap lan bir epidemiyolojik çal flmada muhtemel AAA prevalans 9,3/10000 oldu u bildirilmifltir. Bu oran juvenil idiopatik artrit prevelans ndan daha yüksek bulunmufltur. Yaz c ve arkadafllar AAA nin ülkemizde en yayg n olarak orta ve do u Anadolu da görüldü ünü belirtmektedir. srail ve Lübnan Ermenilerinde bu oran 1/500 olarak bildirilmifltir (4). Hastalar n ço unda ilk semptomlar çocukluk veya adölesan dönemde 5-15 yafllar aras nda ortaya ç kar. Hastalar n %90 nda ilk atak yirmi yafl ndan önce bafllamaktad r. Bu yüzden AAA pediatrik bir hastal km fl izlenimi verebilir. Erkeklerde görülme oran kad nlardakinin 1,5-2 kat d r (5). Patogenez AAA n n genetik temeline yönelik önemli ilerlemeler kaydedilmifl olmas na ra men hastal n patogenezi hala tam olarak ayd nl a kavuflmufl de ildir. Ataklar esnas nda polimorfonükleer lökositlerin kemotaktik aktivitesi ileri derecede artm flt r. Tutulmufl olan dokularda belirgin nötrofil hâkimiyeti mevcuttur (4). Hastal n temelinde otoimmun mekanizmalar n bulunabilece i de düflünülmüfl ancak spesifik otoantikorlar n saptanamam fl olmas ve semptomlar n steroidlere yan t vermemesi patogenezde otoimmün de iflikliklerin rol oynad görüflünü azaltm flt r (6). Mediterranean Fever V (MEFV) geni ilk kez 1992 y l nda, 16. kromozumun k sa kolu üzerinde tespit edilmifltir. Günümüzde MEFV genindeki mutasyonlar n, AAA ya yol açt düflünülmektedir. MEFV geninin protein ürünü pürin veya marenostrin olarak bilinir. Pürin s - n rl doku ekspresyonu olan, özellikle nötrofillerde bulunan ve nötrofil aktivasyonunu dolay s yla inflamasyonu bask layan düzenleyici bir proteindir (6). Pürin disfonksiyonu AAA etyopatogenezinin temelini oluflturmaktad r. MEFV genindeki çeflitli mutasyonlar sonucu farkl genotip ve fenotipler ortaya ç kar. Bu farkl l k AAA n n a rl k derecesini, geliflme s kl n, de iflik etnik gruplarda farkl fliddette seyretmesini ve amiloidoz geliflimini belirlemektedir. Bu gendeki mutasyonlardan on tanesi 10. eksonda saptanm flt r. Bunlardan ilk dört mutasyon (M694V, M690I, M694I, V726A) tüm etnik gruplardan %85 inde bulunmufltur. Bu mutasyonlar Anadolu Türklerinde heterojen da- l m gösterir. M694V mutasyonu amiloidoz ile s k iliflkili bulunmufltur (7). AAA l hastalarda interlökin 8 (IL-8), çözünebilir interselüler adhezyon molekülü 1 (sicam- 1) seviyeleri yüksek bulunmufltur (8). Dolay - s yla AAA da nötrofillerin artm fl adhezyon yoluyla aktive oldu u iddia edilmifltir. Kemokinler; lökositlerde kimyasal çekicilik oluflturan veya onlar aktive eden sitokinlerdir. Klasik kemokinler aras nda C3a, C5a, LTB4, platelet aktive eden faktör, yer almaktad r. nvitro ve in vivo yap lan çal flmalarda kemokinlerin inflamasyonda yer ald ve yeni tedavi stratejilerinde yer almas gerekti i 210

Cilt : 23 Say : 4 Ailesel Akdeniz Atefli öne sürülmektedir (9). Dizdar ve ark. yapt klar çal flmada FMF ve MIP-1a aras ndaki iliflkiyi araflt rm fllar ve akut atak s ras nda remisyondaki hastalardan ve sa l kl kontrollerden yüksek oldu unu bulmufllard r (10). TNFa n n FMF deki rolü aç k de ildir. Daha önce yap lm fl çal flmalarda ataklar s ras nda düflme/hafif yükselme, ataklar aras nda ise normal/artm fl seviyeler tespit edilmifltir. Bunun yan nda MEFV geninin TNF-a ile regülasyonunun artt bilinmektedir. Bu veriler FMF tedavisinde anti-tnf ajanlar n n etkili olabilece ini göstermektedir (11). Bir sempatomimetik ajan olan metarominol infüzyonunun akut ataklara yol açmas nedeniyle ketakolamin metabolizmas ndaki bir bozuklu un AAA ile iliflkili olabilece i öne sürülmüfltür. Ataklar s ras nda plazma adrenalin düzeyleri belirgin derecede artm fl bulunmufltur (4). Klinik Özellikler AAA nin tipik özelli i kar n a r s, gö üs a r - s veya eklem a r s n n efllik etti i akut atefl ataklar d r. Hastalar ataklar aras dönemlerde tamamen aktif ve sa l kl d rlar. Ataklar genellikle 12-72 saat aras nda sonlan r, ancak artralji veya artrit daha uzun süreli olabilir. Ataklar aras nda düzenli bir zaman aral olmad - gibi ataklar n süresi ve klinik özellikleri de ataktan ata a farkl l klar gösterebilir. Ataklar n s kl ve fliddeti yaflla birlikte azal r (4). Ataklar tetikleyen belirgin bir faktör tespit edilemediyse de emosyonel stres, afl r fiziksel aktivite yada menstruasyonla tetiklenebilmektedir (5). AAA l hastalar iki fenotipe ayr l rlar. Atefl, kar n a r s, eklem a r s, gö üs a r s gibi tipik ataklar n görüldü ü hastalar fenotip I, tipik atefl ve kar n a r s gibi hastal a özgü ataklar olmadan amiloid nefropatisi geliflen hastalar ise fenotip II olarak s n fland r l r (12). Atefl Atefl 38-40 C ye kadar yükselebilir. Akut ataklar n hemen hepsinde atefl gözlenir. Bazen subfebril seyredebilirken, ata n tek semptomu da olabilmektedir (13). Peritonit Ateflten sonra en s k rastlanan ikinci belirtidir. Hastalar n yaklafl k %95 inde bulunurken %50 sinde ilk semptomdur (4). Bulant ve kusma efllik edebilir. Eriflkinlerde konstipasyona, çocuklarda ise ishale daha s k rastlan r. A r genellikle bir kadrandan bafllay p tüm bat na yay l r. Fizik muayenede bat n flifl görünümde, rijit, hassas, barsak sesleri azalm fl olabilir, hatta rebound bulgusuna rastlanabilir. Direkt grafide hava s v seviyesi görülebilir. Klinik tablo, akut apandisit veya kolesistit gibi yanl fl tan al nmas na neden olabilir. Bundan dolay hastalar n büyük bir k sm na apendektomi veya kolesistektomi uygulanabilmektedir (13). Di er yandan AAA li hastalardaki her akut kar n a r s n n hastal a ba l normal olarak kabul edilmesi de hayati risk tafl yabilir. Erken dönemlerinde elektif koflullarda apendektomi önerenler bile vard r (4). Plörezi-plörit Plevral ataklar Yahudi ve Arap hastalar n %40 nda, Türk hastalar n %30 unda, Ermeni hastalar n %50 sinde görülmektedir. Tunca ve ark. lar, 2838 AAA l hasta üzerinde yapt klar çal flmada plörit prevalans n %31.2 olarak bulmufllard r (14). Plörezi genellikle tek tarafl d r. Nefes alma a r l d r. Muayenede tutulan tarafta solunum seslerinde azalma, plevral frotman duyulabilir. Akci er grafisinde kostofrenik aç da az miktarda geçici effüzyon veya atelektazi gözlenebilir. Plörezi bir hafta kadar sürebilir ve sekel b rakmadan iyileflir (4). Artrit ve di er Kas- skelet sistemi tutulumlar Eklem tutulumu hastalar n %16-24 ünde ilk semptom olabilir (1). Artrit hastalar n yar s ndan fazlas nda 10 yafl n n alt nda bafllar. Artrit en s k monoartikülerdir ve genellikle destrüktif de ildir. En çok, diz, ayak bile i ve kalça eklemleri tutulurken üst ekstremite eklemleri daha az s kl kla tutulur. Ataklar genellikle birkaç günde sekel b rakmadan iyileflir, ancak nadiren di er tüm sistemik bulgular ortadan kalkt halde eklem bulgular gerilemez, ay- 211

Selçuk T p Dergisi 2007. Sezer, H. Kocabafl, M. Alkan Meliko lu larca hatta y llarca sürebilir. Kronikleflme ço- unlukla kalçada, daha az s kl kla da dizde görülür. Uzam fl artrit hastalar n %2-6 s nda görülür ve kal c hasarla sonuçlanabilir (13). AAA l hastalarda nadiren sakroiliit bildirilmesine ra men seronegatif spondiloartropati ve AAA iliflkisi halen tart flmal d r (15). AAA li hastalarda febril myaljiler de bildirilmifltir (16). Bu tarz myalji ataklar 6 haftaya kadar uzayabilir. Oldukça fliddetlidir ve genellikle kol ve bacaklardad r. Ayr c tan da kolflisin toksitesinin neden olabilece i myopati de göz önünde bulundurulmal d r. Myalji kolflisin tedavisine ra men geliflebilir (17). Erizipel benzeri cilt lezyonlar AAA l hastalarda görülen en karakteristik cilt lezyonu erizipel benzeri eritemdir. Türk hastalarda erizipel benzeri eritemin prevalans %20.9 olarak bulunmufltur (14). Bu lezyonlar genellikle keskin kenarl, 10-15 cm çap nda, flifl ve k zar k alanlard r. Palpasyonda hassasiyet ve s art fl mevcuttur (2). Eritem genellikle diz alt ve ayak bile inin ekstansör yüzlerinde ve ayak s rt nda gözlenir, s kl kla tek tarafl d r.genellikle 2-3 gün içerisinde kendili inden geçer. Di er dermatolojik lezyonlar aras nda subkutan nodüller, nonspesifik purpura say labilir (12). Amiloidoz AAA n n en önemli komplikasyonu olan amiloidoz (AA tipi), amiloid A proteininin birikmesi sonucunda meydana gelir (18). Amiloidoz, ço unlukla 40 yafl ndan önce geliflir. Erkek çocuklarda daha fazla görülmektedir. Fenotip II hastalarda amiloidoz geliflmesi, AAA amiloidozunun inflamasyona sekonder geliflmedi ini göstermektedir (19). En s k olarak böbrekleri tutar, s kl kla nefrotik sendrom geliflir, son dönem böbrek yetmezli ine kadar ilerleyebilir. Amiloidoz geliflmesinden kronik böbrek yetmezli i geliflmesine dek geçen süre, fenotip I hastalarda 4,8 y l, fenotip II hastalarda üç y ld r. Amiloid nefropatisinin ilk klinik bulgusu proteinüridir. Proteinüri miktar ile amiloid birikiminin glomeruler da l m ve derecesi aras nda bir korelasyon yoktur (19). Gebeli in amiloid nefropatisini daha da a rlaflt rd bildirilmifltir (20). Amiloidoz böbrekler d fl nda barsaklar, karaci er, dalak, böbreküstü bezleri de tutabilir. Amiloidoz geliflen hastalarda aile öyküsü daha belirgindir. Bu hastalarda eklem tutulumu, eritem ve splenomegali görülme s kl amiloidoz geliflmeyen hastalardan daha s kt r. Amiloidozun görülme s kl etnik gruplara göre farkl l k göstermektedir. Kuzey Afrika Yahudilerinde ve Anadolu Türklerinde daha s k görülür. Ermenilerdeki s kl daha azd r. Araplarda, Aflkenazi ve Irak Yahudilerinde ise oldukça nadirdir. Kolflisinin etkin ve yayg n kullan m amiloidoz s kl n eskiye nazaran azaltm flt r (4). Di er organ tutulumlar AAA l hastalarda santral sinir sistemi tutulumu s k de ildir ancak tekrarlay c aseptik menenjit vakalar bildirilmifltir (21). Akut skrotum ve testiküler amiloidoza ba l azospermi geliflebilir (22,23). Henoch-Schönlein purpuras (HSP) ve poliarteritis nodoza (PAN) gibi baz vaskülitler bu hastalarda normal popülasyona göre daha fazla görüldü ü bildirilmifltir (18). AAA l hastalarda mezenflial proliferatif glomerulonefrit (18) ve h zl progresif glomerulonefrit görülmüfltür (24). Di er nadir komplikasyonlar aras nda perikardit ve kardiak tamponad (14) say labilir. FMF ve gebelik Gebelikte FMF nin gidiflat çeflitlidir. Baz gebeler ataklar n n olmad ndan bahsederken baz lar daha s k ve y k c ataklar geçirdi inden bahseder. Atak s ras ndaki a r ve rahats zl ktan daha tehlikeli olan geliflen peritonitin uterus kontraksiyonuna ve erken do uma neden olabilmesidir. Bu yüzden hamilelik s - ras nda ataklar n kontrol alt na al nmas oldukça önemlidir. FMF e ba l renal amiloidozu olanlarda gebelik; düflük veya ölü do um ile sonlanabilir veya renal fonksiyonlarda bozulmaya neden olabilir (25). 212

Cilt : 23 Say : 4 Ailesel Akdeniz Atefli Tablo 1. FMF tan kriterleri Majör kriterler Minör kriterler Tipik ataklar Atipik ataklar I. Peritonit (Generalize) I. Gö üs a r s II. Plörit (tek tarafl ) yada perikardit II. Eklem a r s III. Monoartrit (Kalça, diz, ayak bile i) III. Abart l bacak a r s IV. Atefl IV. Kolflisine cevap al nmas V. nkomplet abdominal atak Tan için 1 majör yada 2 minör kriter yeterlidir. Tipik atak; Benzer en az 3 defa tekrarlayan, ateflin 38 C derece ya da daha fazla oldu u, en az 12 saat ile 3 gün aras nda süren atak olarak tan mlanm flt r. nkomplet ataklar: 1.Ateflin normal s n rda olmas veya 38 C dereceden daha düflük olmas 2.Ataklar n tan mlanandan daha k sa veya daha uzun olmas (Ancak hiçbir atak 6 saatten k sa veya bir haftadan uzun olamaz) 3.Abdominal ataklar s ras nda peritonit bulgular n n gözlemlenmemesi. 4.Abdominal ataklar n lokalize olmas 5.Tan mlanan eklemlerin d fl ndaki eklemlerde artrit bulunmas. (Ne tipik ne de inkomplet ataklara uymayanlar atak olarak say lmaz) Laboratuvar bulgular AAA ataklar s ras nda nonspesifik bir akut faz yan t olur. Eritrosit sedimentasyon h z (ESH) ve serum C-Reaktif Protein (CRP), fibrinojen, alfa 2 ve beta globulin düzeyleri artar, lökositoz olur. Akut faz yan t, amiloidoz geliflmifl hastalarda daha abart l d r. Amiloidozun erken bulgusu mikroalbuminüri ve proteinüridir. AAA seyrinde mikroskopik hematüri ve atak sonras nda gaitada gizli kan saptanabilir. Eklem ponksiyonunda sinovyal s v viskozitesi azalm fl, müsin p ht s ise normal, lökosit say s de iflkendir; ancak septik artriti an msatacak kadar yüksek olabilir, polimorf nüveli lökosit bask nl vard r. Kültürde üreme yoktur. Sinovyal biyopsi nonspesifiktir. Atak s ras nda peritoneal veya plevral s v, fibrin, protein ve lökositten zengin steril bir eksuda niteli indedir. Radyolojik bulgular nonspesifiktir. Akut atak s ras nda akci er grafisinde plevral effüzyon, abdominal atak s ras nda da ayakta direkt kar n grafisinde hava s v seviyeleri tespit edilebilir. Akut artritte yumuflak doku fliflli i ve geçici osteoporoz görülebilir. Kronik kalça eklemi tutuluflunda aseptik nekroz, eklem aral - nda daralma ve skleroz gibi bulgular görülür. Tan AAA n n teflhisinde spesifik bir test olmad için, klinik tan geçerlidir. Klinik bulgular n ve etnik grubun uygunlu u, kolflisine yan t ve baflka bir nedene ba l olmayan AA tipi amiloidoz tan için önemlidir. Genetik bilimindeki h zl ilerlemeler de AAA tan s n klinik tan - dan ileriye götürememifl, sadece destekleyici bulgu olarak kalm flt r. Tipik ataklarla baflvuran hastalarda tan oldukça kolayd r. Ancak, AAA ülkemizde çok yayg n görülmesine ra men tan da gecikme süresi ortalama 9,3 y l bulmaktad r (5). Livneh ve arkadafllar taraf ndan gelifltirilen AAA tan s na yönelik kritelerin sensitivitesi ve spesifitesi % 99 olarak tespit edilmifltir (26) (Tablo 1). Ay r c Tan Yüksek atefl ve kar n a r s, akut kar n tablosuyla; tekrarlayan ataklar ise, tekrarlayan pankreatit, porfiri ile kar flt r labilir. Plevral ataklar ise; tekrarlayan pulmoner emboli, sistemik lupus eritematozus (SLE) gibi otoimmün hastal klar veya enfeksiyöz nedenlerle ay r c tan ya girer. Eklem bulgular n n varl - nda palindromik romatizma, septik artrit ve kristal artropatiler mutlaka d fllanmal d r. 213

Selçuk T p Dergisi 2007. Sezer, H. Kocabafl, M. Alkan Meliko lu Özellikle çocuklarda; juvenil idiopatik artrit, Akut Romatizmal Atefl, SLE, PAN ve HSP düflünülmesi gereken hastal klard r. AAA tan s koymak için sinovyal s v analizi ve gerekirse laparotomi dahil tüm tan sal giriflimler yap lmal d r. Di er olas l klar d flland ktan sonra AAA tan s konulmal d r. Ailesel rlandal Atefli (Familial Hibernian Fever) (27); atefl, lokalize myalji, a r l eritem, kar n a r s, plörezi ve oligoartralji ataklar yla seyreden periyodik bir hastal kt r. Ataklar s kl kla bir haftadan uzun sürer, akut faz yan tlar yükselir. Erizipel benzeri lezyonlar n vücudun her yerinde olabilmesi, gözlerde kanlanma, tek tarafl periorbital ödem, myaljilerin lokalize oluflu, otozamal dominant geçifl ve kortizona k sa süreli fakat iyi yan t vermesi AAA dan farklar d r. Hiperimmunglobulinemi D sendromu: Atefl, kar n a r s, bulant, kusma, bafl a r s, deri lezyonlar ve artralji ile seyreden otozomal resesif geçen periyodik bir hastal kt r. Serumda IgD ve IgA düzeylerinin yüksek olmas, lenfadenopati s kl n n AAA dakinden daha fazla olmas, deri biyopsisinde lökositoklastik vaskülit ve IgD-C3 birikiminin saptanmas, akut faz yan tlar n n çok daha fliddetli ve uzun süreli oluflu AAA dan ay rt edilmesinde yard mc d r (18). Tedavi lk kez 1972 de Goldfinger taraf ndan AAA tedavisi için önerilen kolflisinin etkinli i (28), 1974 de Zemer ve arkadafllar n n yapt çift kör bir çal flma ile gösterilmifltir (29). Kolflisin, metafazda mikrotübül sistemini inhibe ederek, monosit ve nötrofil kemotaksisini azalt r, lökosit camp düzeyini art rarak lizozomal degranülasyonu inhibe eder (30). Atak s ras nda bafllanan kolflisinin, o ata geçirici etkisi yoktur. Önerilen proflaktik kolflisin dozu 1-1.5 mg/gün dür, 2 mg/gün üzerinde ise toksisite riskini art rmak d fl nda yarar sa lamaz (28-31). Kar n a r s ve plevral ataklar kolflisine iyi yan t verirken, eklem bulgular tedaviye dirençlidir. Akut atak s ras nda indometazin gibi NSA da kullan labilir. Steroidler ise etkisizdir. Hatta steroid tedavisine yan ts zl k ay r c tan da önemlidir (5). Kolflisin amiloidoz geliflimini de önler. Kolflisinin proteinürisi olan hastalarda bile böbrek fonksiyonlar ndaki bozulmay azaltt, hatta amiloidozu geriletti i bildirilmifltir (30). Amiloidoza ba l son dönem böbrek yetmezli i geliflen hastalarda diyaliz veya transplantasyon yap labilir. Transplant böbrekte amiloidoz gelifliminin, 1.5 mg/gün dozunda kolflisinle önlendi i gösterilmifltir (32). Kolflisinin gebelikte kullan m na ara verilmeden devam edilmesi, ataklar s ras nda oluflabilecek komplikasyonlar n sonuçlar n n daha kötü olmas nedeniyle gereklidir. Ancak gebeli in 4-5 inci aylar nda amniosentez yap lmas tavsiye edilir (25). Kolflisinin en s k görülen yan etkileri gastrointestinal sistemde olur. Motilitenin artmas na ba l olarak bulant -kusma, kar n a r s ve ishal görülebilir. Doza ba l olan bu yan etkiler, genellikle dozun azalt lmas na iyi yan t verir. Daha nadiren miyopati, periferik nöropati, alopesi, kemik ili i bask lanmas, oligospermi, azospermi görülebilir. Çok yüksek dozlarda (6-8 mg/gün üzerinde) gastrointestinal kanama, deri döküntüsü, karaci er ve böbrek yetersizli i, metabolik asidoz, hipokalsemi, konvülsiyon ve koma görülebilir (30). AAA l hastalar n yaklafl k 1/4 ü kolflisin tedavisine dirençlidir. Bu hastalarda tedaviye eklenen interferon a n n etkili oldu unu gösteren çal flmalar n (33) yan nda belirgin etkisinin olmad n öne süren çal flmalar da vard r (34). Eklem tutulumu genellikle fonksiyonel olarak iyileflti i için konservatif yaklafl m yeterli olur. Kolflisin ve NSA lere yan ts z, inatç eklem tutuluflunda eklem içi steroid tedavisi ve sinoviyektomi denenebilir. Uzam fl artritli vakalarda interferon-a tedavisinin sinoviyektomiye alternatif bir tedavi olabilece i de savunulmaktad r (35). Kalça tutuluflu varl nda aseptik nekroz ve eklem y k m s kt r ve kalça protezi gerekebilir. Onat ve ark. (36) yapt klar bir çal flma 214

Cilt : 23 Say : 4 Ailesel Akdeniz Atefli sonucunda kolflisin tedavisine yan t vermeyen hastalarda tedaviye selektif seratonin reuptake inhibitörleri (SSRI) eklenmesinin atak say s n belirgin flekilde azaltt n öne sürmüfllerdir. Anti-TNF-a ajanlar n n AAA tedavisindeki rolü aç k de ildir. nfliksimab tedavisi alm fl birkaç vaka bildirilmifltir (11,37). Ço unda özellikle eklem bulgular üzerinde iyi sonuçlar al nm flt r. Mor ve ark. ise TNF-a blokörü olarak Etanercept kullanm fllar ve semptomlarda belirgin düzelme sa lam fllard r (37). Sonuç olarak AAA; atefl, serözit ve artritle karakterize, kendini s n rlayan herediter, inflamatuvar bir hastal kt r. Otozomal resesif geçifl gösteren hastal k ço unlukla Türk, Yahudi, Ermeni ve Araplar gibi etnik gruplar etkiler. Hastal n nedeni pürin i kodlayan mutasyona u ram fl MEFV genidir. Mutajenik pürin kontrolsüz inflamasyona neden olur. AAA n n en önemli komplikasyonu olan amiloidoz, kronik böbrek yetmezli ine neden olabilir. AAA nin tedavisinde temel ilaç kolflisindir. Günlük kullan lan kolflisin ataklar n frekans ve süresini azalt r, renal amiloidoz geliflimini engeller. Kolflisine dirençli olan vakalarda interferon-a, SSRI, TNF a blokürleri denenmekte olup cevap al nan vakalar da mevcuttur. KAYNAKLAR 1. Lidar M, Kedem R, Mor A, Levartovsky D, Langevitz P, Livneh A. Arthritis as the sole episodic manifestation of familial Mediterranean fever. J Rheumatol. 2005;32:859-62. 2. Pras M. FMF: Past, Present and Future. Clin Exp Rheum 2002;20(suppl 26):66. 3. Marmaral A. Garip bir kar n sendromu. Türk T p Cem Mecm 1946;12:436-3 4. Gilgil E, Arman M.. Ailesel Akdeniz Atefli. In Göksoy T. Ed Romatizmal Hastal klarda Tan ve Tedavi. Yüce yay nlar, stanbul. 2002:711-20 5. Do anavflargil E, Keser G. Ailesel Akdeniz Atefli. In Do anavflargil E; ed. Klinik Romatoloji. Deniz matbaas ; stanbul 1999;467-74 6. Gang N, Drenth JP, Langevitz P, Zemer D, Brezniak N, Pras M, et al. Activation of the cytokine network in familial Mediterranean fever. J Rheumatol. 1999; 26:890-7. 7. Turkcapar N, Tuncali T, Kutlay S, Burhan BY, Kinikli G, Erturk S, Duman M. The contribution of genotypes at the MICA gene triplet repeat polymorphisms and MEFV mutations to amyloidosis and course of the disease in the patients with familial Mediterranean fever. Rheumatol Int. 2007;27:545-51 8. Direskeneli H, Ozdogan H, Korkmaz C, Akoglu T, Yazici H.. Serum soluble intercellular adhesion molecule 1 and interleukin 8 levels in familial Mediterranean fever. J Rheumatol. 1999;26:1983-6. 9. Haringman JJ, Ludikhuize J, Tak PP. Chemokines in joint disease: the key to inflammation? Ann Rheum Dis 2004;63:1186-94 10. Dizdar O, Kalyoncu U, Karadag O, Akdogan A, Kiraz S, Ertenli I, et al. Macrophage inflammatory protein-1-a: A link between innate immunity and familial mediterranean fever? Cytokine. 2007;30. [Epub ahead of print] 11. Ozgocmen S, Ozcakar L, Ardicoglu O, Kocakoc E, Kaya A, Kiris A. Familial Mediterranean fever responds well to infliximab: single case experience. Clin Rheumatol. 2006;25:83-7. 12. Onen F. Familial Mediterranean Fever. Rheumatol Int. 2006;26:489-96 13. Livneh A, Langevitz P. Diagnastic and treatment concerns in familial Mediterranean fever. Baillier s Clinical Rheumatology. 2000;14:477-98 14. Tunca M, Akar S, Onen F, Ozdogan H, Kasapcopur O, Yalcinkaya F. Familial Mediterranean fever (FMF) in Turkey: results of a nationwide multicenter study. Medicine (Baltimore). 2005;84:1-11. 15. Balaban B, Yasar E, Ozgul A, Dincer K, Kalyon TA. Sacroiliitis in familial Mediterranean fever and seronegative spondyloarthropathy: importance of differential diagnosis. Rheumatol Int. 2005;25:641-4. 16. B'chir Hamzaoui S, Bouslama K, Abdallah M, M'rad R, M'rad S, Ben Dridi M. Myalgia in familial Mediterranean fever. Rev Neurol (Paris). 2007;163:93-5 215

Selçuk T p Dergisi 2007. Sezer, H. Kocabafl, M. Alkan Meliko lu 17. Livneh A, Langevitz P, Zemer D, Padeh S, Migdal A, Sohar E, et al. The changing face of familial Mediterranean fever. Semin Arthritis Rheum 1996;26:612-27 18. Bakkaloglu A. Familial Mediterranean fever. Pediatr Nephrol. 2003;18:853-9 19. Livneh A, Langevitz P, Shinar Y, Zaks N, Kastner DL, Pras M, et al. MEFV mutation analysis in patients suffering from amyloidosis of familial Mediterranean fever. Amyloid 1999;6:1-6 20. Shimoni Y, Shalev E. Pregnancy and complicated familial Mediterranean fever. Int J Gynaecol Obstet. 1990;33:165-9. 21. Collard M, Sellal F, Hirsch E, Mutschler V, Marescaux C. Recurrent aseptic meningitis in periodic disease or Mollaret's meningitis? Rev Neurol (Paris). 1991;147:403-5. 22. Majeed HA, Ghandour K, Shahin HM. The acute scrotum in Arab children with familial Mediterranean fever. Pediatr Surg Int. 2000;16:72-4 23. Haimov-Kochman R, Prus D, Ben-Chetrit E. Azoospermia due to testicular amyloidosis in a patient with familial Mediterranean fever. Hum Reprod. 2001;16:1218-20. 24. Yalcinkaya F, Tumer N, Tulunay O, Tekin M. FMF related non-amyloid glomerular diseases. In: Sohar E, Gafni J, Pras M (eds) Proceedings of the 1st International Conference on FMF, Jerusalem, 1997. Freund, Tel Aviv, pp 175 80 25. Chetrit EB, Levy M. Reproductive system in familial Mediterranean fever: an overview. Ann Rheum Dis 2003;62:916 9 26. Livneh A, Langevitz P, Zemer D, Zaks N, Kees S, Lidar T, et al. Criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever. Arthritis Rheum 1997;40:1879-85. 27. Williamson LM, Hull D, Mehta R, Reeves WG, Robinson BH, Toghill PJ. Familial Hibernian fever Q J Med. 1982;51:469-80 28. Goldfinger SE. Colchicine for familial Mediterranean fever. N Engl J Med 1972;287:1302 29. Zemer D, Revach M, Pras M, Modan B, Schor S, Sohar E, et al. A controlled trial of colchicine in preventing attacks of familial Mediterranean fever. N Engl J Med 1974; 291: 932-4. 30. Ben-Chetrit E, Levy M. Colchicine: 1998 update. Semin Arthritis Rheum. 1998;28:48-59 31. Sherif AM, Refaie AF, Sheashaa HA, El-Tantawy AE, Sobh MA. Long term outcome of live donor kidney transplantation for renal amyloidosis. Am J Nephrol. 2004;24:582-6 32. Keven K, Sengul S, Kutlay S, Ekmekci Y, Anadol E, Nergizoglu G, Ates K, Erturk S, Erbay B Long-term outcome of renal transplantation in patients with familial Mediterranean fever amyloidosis: a single-center experience. Transplant Proc. 2004;36:2632-4. 33. Calguneri M, Apras S, Ozbalkan S, Ozturk MA, Ertenli I, Kiraz S. The efficacy of continuous interferona administration as an adjunctive agent to colchicineresistant familial Mediterranean fever patients. Clin Exp Rheumatol. 2004;22(4 Suppl 34):41-4 34. Tunca M, Akar S, Soyturk M, Kirkali G, Resmi H, Akhunlar H, et al. The effect of interferon-a administration on acute attacks of familial Mediterranean fever: A double-blind, placebo-controlled trial. Clin Exp Rheumatol. 2004;22(4 Suppl 34): 37-40. 35. Ureten K, Calguneri M, Onat MA, Ozcakar L, Ertenli I, et al. Interferon alfa in protracted arthritis of familial Mediterranean fever: a robust alternative for synovectomy. Ann Rheum Dis. 2004;63:1527 36. Onat AM, Ozturk MA, Ozcakar L, Ureten K, Kaymak SU, Kiraz S, et al Selective serotonin reuptake inhibitors reduce the attack frequency in familial Mediterranean fever Tohoku J Exp Med. 2007;211:9-14. 37. Mor A, Pillinger MH., Kishimoto Abeles M, Livneh A, familial Mediterranean fever successfully treated with etanercept. J Clin Rheumatol. 2007;13:38-40 216