Erişkinde Büyüme Hormonu Eksikliğinin Değerlendirilmesi ve Tedavisi (The evaluation and the treatment of the growth hormone deficiency in adults)

Yeni T p Dergisi 2014;31:227-232 Derleme Erişkinde Büyüme Hormonu Eksikliğinin Değerlendirilmesi ve Tedavisi (The evaluation and the treatment of the growth hormone deficiency in adults) Hüseyin DEMİRCİ, Bilge CEYDİLEK Turgut Özal Üniversitesi T p Fakültesi Endokrinoloji Bilim Dal, ANKARA ÖZET Erişkinde büyüme hormonu eksikliği, klinik, biyokimyasal ve metabolik bozukluklarla seyreden kompleks bir sendromdur. Erişkin yaş grubunda eksikliğe neden olan en önemli sebep, yap sal lezyonlar ve travmad r. Çocukluk çağ başlang çl olgular, erişkin boya ulaşt ktan sonra tedavinin devam aç s ndan tekrar test edilmelidir. Büyüme hormonu eksikliği tan s nda tek baş na bazal hormon düzeyi ölçümü yeterli değildir. Tan için uyar testlerinin (insülin tolerans testi, GHRH-arginin testi, glukagon stimülasyon testi gibi) kullan lmas ve klinik bulgular n da değerlendirilmesi gerekmektedir. Erişkinde tedavinin yararlar, vücut kompozisyonu, kemik sağl ğ, kardiyovasküler risk faktörleri ve hayat kalitesi üzerinde görülmektedir. Tedaviye yan t değerlendirirken klinik iyileşme derecesi, yan etki durumu ve IGF-1 düzeyi göz önünde bulundurulmal d r. Büyüme hormonu tedavisi ile ilgili maliyet-etkililik çal şmalar ndaki kan tlar net değildir. Büyüme hormonu eksikliği olan her hasta tedavi edilmemelidir. Anahtar Kelimeler: Büyüme hormonu; eksiklik; erişkin ABSTRACT Growth hormone deficiency in adults is a complex syndrome accompanied by clinical, biochemical and metabolic anomalies. The most important factors leading to the growth hormone deficiency are structural lesions and trauma. Cases with their roots in childhood must be re-analyzed in order to proceed with the treatment in adulthood. For the diagnosis of the growth hormone deficiency, basal hormone is not sufficient on its own. For diagnosis, stimulant tests (insulin tolerance test, GHRH-arginin test, glucagon stimulant test) must also be used. Treatment benefits in adults can be observed in body composition, bone health, cardiovascular risk factors and quality of life. Response to the treatment must be evaluated together with the degree of clinical recovery, side effect status, and the level of IGF-1. The proofs in cost-effectiveness studies about the treatment of the growth hormone deficiency are not clear. Every patient with the growth hormone deficiency must not be treated. Key Words: Growth hormone; deficiency; adults Tan m ve Epidemiyoloji Büyüme hormonu eksikliği (BHE), BH ile ilişkili hormonlar n ve büyüme faktörlerinin azl ğ ile birlikte klinik, biyokimyasal ve metabolik bozukluklarla karakterize kompleks bir durumdur. Prevalans çal şmalar ndan elde edilen veriler ülkeden ülkeye değişiklik göstermesine rağmen, tahmin edilen BHE prevalans milyonda 300 dür 1. Erişkinde BH replasman son 15-20 y lda endokrinolojide giderek artan bir önem kazanm ş ve FDA 1996 da erişkinde BH tedavisini (BHT) onaylam şt r. Ancak erişkinde BHT nin nas l ve ne dozda uygulanacağ konusundaki tart şmalar k lavuzlara rağmen günümüzde halen devam etmektedir. BHE başlang ç zaman na göre 2 gruba ay r l r: BHE olan tüm olgular n yaklaş k %30 unda BHE çocukluk döneminde, %70 inde ise erişkin dönemde başlam şt r. Yaz şma adresi: Dr. Hüseyin DEMİRCİ Turgut Özal Üniversitesi T p Fakültesi Endokrinoloji Bilim Dal, Ankara e-mail:drhdemirci@gmail.com Yaz n n geldiği tarih : 24.04.2014 Yay na kabul tarihi : 27.05.2014 Semptomlar BHE yaln zca somatik büyümeyi ilgilendiren bir problem olmaktan ç km şt r. Erişkinde BHE başl ca şu bozukluklara sebep olmaktad r: 1. Vücut kompozisyonunda değişiklik (yağ dokusunda art ş, kas kitlesinde azalma) 2. Lipid profilinde değişiklik (LDL de art ş, HDL de azalma) 3. Kemik mineral yoğunluğunda (KMY) azalma 4. Kardiyovasküler mortalitede ve ilgili diğer risk faktörlerinde art ş 5. Yaşam kalitesinde (QoL) bozulma Erişkin Dönem Büyüme Hormonu Eksikliği (EDBHE) Nedenleri 1. Çocuklukta başlay p erişkin dönemde de devam eden BHE: Çocukluk döneminde başlayan BHE nin %75 i idiyopatik, %20 si organik, %5 i ise genetik nedenlerden kaynaklanmaktad r. Çocukluk çağ başlang çl vakalar erişkin boya ulaşt ktan sonra BHT için BHE aç s ndan tekrar test edilmelidirler. Çoklu hipofizer hormon yetmezliği olan ve en az 1 ayd r BHT almayan hastalarda insülin benzeri büyüme faktörü-1 (IGF-1) düzeyi düşükse, sellar veya suprasellar bölgenin konjenital anomalisi, kraniyofarengioma gibi kazan lm ş hipotalamo 227 227

H. Demirci ve B. Ceydilek Yeni T p Dergisi 2014;31:227-232 hipofizer yetmezlik, yüksek doz (40 Gy) radyoterapi (RT) veya cerrahi ve BH sentezini bozan genetik defekt gibi durumlardan biri varsa bu hastalarda kal c BHE olduğu kabul edilir. Bu durumlarda EDBHE tan s koymak için provokasyon testi yap lmas gerekmez 2. İdiyopatik BHE (İBHE) olan hastalar erişkin boya ulaşt ktan sonra BHT devam etmeden önce yeniden dinamik testler ile değerlendirilmelidir. Çünkü İBHE olan çocuklar erişkin dönemde test edildiklerinde çoğu hastada BH cevab n n yeterli olduğu görülmüştür. Bu hastalarda BHE için yeniden test edilmeden en az 1 ay önce BHT kesilmelidir. Böylece BHT ile oluşacak supresyon önlenmiş olur 2-4. Yeniden değerlendirmede hangi testin kullan lacağ ve s n r (cut-off) değerin ne olacağ tart şma konusudur 5. BH ölçüm yönteminin standardizasyonu ve kalite kontrolü en önemli basamakt r 6. Günümüzde önerilen uyar testleri insülin tolerans testi (İTT), GHRH-arginin ve glukagon testidir 3. Alt n standart test İTT dir. Ancak bu test çocuk ve adolesanlarda hipoglisemi ile ilişkili riskler yüzünden nadiren uygulan r 7,8. Konsensus raporlar geçiş döneminde İTT de pik BH yan t 5 ng/ml nin alt nda olduğunda ciddi BHE tan s yla replasmana devam edilmesini önermektedir 9. GHRH-arginin testi, hipotalamik hastal ğ olanlarda güvenilir değildir 3. Ayr ca GHRH ya ulaşmak kolay olamayabilir. Glukagon testinin genel kabulü BH için güvenilirliğinin düşük oluşudur. Geçiş döne-minde GHRH-arginin testi için cut-off değer, baz yazarlarca 10 ng/ml olarak verilirken, baz lar da 19 ng/ml yi önermektedirler 5. Glukagon testi için 3 ng/ml değeri cut-off olarak verilir 3. Geçiş dönemi, çocukluk dozundan erişkin dozlara geçişte ayarlaman n yap ld ğ dönemdir. Geç pubertede BH ve IGF-1 sekresyonu pik yapar ve arkas ndan yirmili yaşlar n ortalar na kadar düşmeye başlar. Tedavide de puberte sonras bu fizyolojik düşüş göz önünde bulundurulmal d r 9. Ayr ca kad nlara erkeklerden daha yüksek doz verilmelidir. Otuz yaş alt nda geçiş döneminde önerilen başlang ç dozu 0,2-0,5 mg/gün dür. Biriki ay aral klarla günlük doz 0,1-0,2 mg art r labilir. Genellikle günlük 2 mg n üzerinde ihtiyaç olmamaktad r 3. Ancak çocukluktan erişkin yaşa geçişteki doz titrasyonunda günümüz k lavuzlar k s tl kalmaktad r 10. BH dozu klinik yan t, yan etkiler ve IGF-1 düzeyi ile değerlendirilmelidir 3. IGF-1 yaş ve cinsiyete göre referans aral ğ n n ortalar nda tutulmal d r. Bir kez doz ayarland ktan sonra 6 ayda bir kontrol yeterlidir. Ayr ca açl k kan şekeri (AKŞ) takibi yap lmal d r 9. Y ll k değerlendirmelerde kilo, boy, vücut kitle indeksi (VKİ), belkalça çevresi, kan bas nc, kalp h z ve QoL bak lmal d r. Bazal ve daha sonra 2-5 y lda bir KMY ve lipid profili takip edilmelidir 9. Geçiş döneminde tedavinin ne kadar süreceği net değildir 3. Hasta fayda görüyorsa tedavi devam ettirilmelidir. İki y l boyunca objektif yan t al namazsa tedavi kesilmelidir 9. 2. Yap sal lezyonlar veya travmaya sekonder gelişen EDBHE: En s k görülen BHE sebebidir. Bu nedenle yap sal hipotalamik/hipofizer hastal ğ olanlar (hipofiz adenomu, Ratke kisti, menengiom gibi), bu bölgeye cerrahi veya RT uygulananlar, kafa travmas veya diğer hipofiz hormonlar nda eksiklik olanlar edinsel BHE aç s ndan değerlendirilmelidirler 2. Bunlar aras nda en çok rastlanan hipofiz adenomlar ve buna bağl cerrahi ve RT uygulanmas sonucu ortaya ç kan BHE dir 2. Makroadenomlar daha fazla oranda hipofizer yetmezliğe neden olurken (%30-60), nonfonksiyone mikroadenomlar n da (%42) BHE ye neden olduğu gösterilmiştir 11. Hipofiz mikroadenomlar nda diğer hormonlarda eksiklik saptanmam şsa veya klinik aç dan ciddi bir şüphe yoksa BHE aç s ndan araşt rma yap lmas gereksizdir. Eğer 3 veya 4 hormon eksikliği tespit edilmişse, BHE ihtimali de yaklaş k %100 dür 8. Son dönemlerde yap lan çal şmalar sonucunda beyin hasar olan hastalar n da hipofizer yetmezlik aç s ndan değerlendirilmesi gerektiği ortaya ç km şt r. Özellikle şuur kayb olan ve 24 saat hastanede kalan travmatik beyin hasar olanlar travmadan 6-12 ay sonra hipofizer yetmezlik aç s ndan değerlendirilmelidir 2,12,13. 3. İdiyopatik BHE: Erişkinlerde çok nadirdir ve tan kriterleri s k d r. Bu yüzden düşündüren klinik bulgular n yokluğunda, tek bir BH uyar testine yan t n belirgin yanl ş pozitiflik oran yüksek olduğundan tan y koymadan önce 2 farkl testin yap lmas önerilir. Düşük IGF-1 varl ğ da tan n n doğruluğu ihtimalini artt r r 2. EDBHE Tan s BHE klinik olarak kas kitlesinde azalma, yağ kitlesinde art ş, hayat kalitesinde azalma, anksiyete, emosyonel bozukluk, depresyon, halsizlik, isteksizlik, terlemede azalma, trunkal obezite, belkalça oran nda art ş, libidoda azalma vb. gibi nonspesifik bulgular içerir. Bunlar tan için yeterli değildir. Sonraki aşama hormonal tetkiklerdir. Bazal hormon ölçümleri erişkinde BHE yi ekarte ettirmez. BH n n epizodik sal n m özelliği vard r. Bu nedenle çoklu ölçümler gereklidir. Bu, pratik olmad ğ için uyar testleri önerilir. Erişkinlerde İTT de pik BH>5 ng/ml olmas BHE olmad ğ n gösterir. İTT sonras pik BH değeri <3 ng/ml olmas BHE tan s koydurur 8. Bu değerler poliklonal RİA ile yap lan ölçümler için geçerlidir. İTT de çift yönlü ICMA ile yap lan ölçümlerde BH cut-off olarak 5,1 μg/l al nd ğ nda %96 sensitivite ve 228 228

Yeni T p Dergisi H. Demirci 2014;31:227-232 ve B. Ceydilek %92 spesifiteye sahiptir 2. İTT kardiyovasküler hastal klarda, epilepside ve serebrovasküler hastal ğ olanlarda kontrendikedir. Endocrine Society nin son k lavuzunda GHRHarginin testi de İTT ile birlikte birinci seçenek olarak önerilmiştir. Ancak BHE, RT gibi hipotalamik bir nedene bağl ysa GHRH-arginin testi yan lt c olabilir 2. GHRH-arginin testi kiloya göre değerlendirildiğinde İTT kadar değerli bir testtir. Bu test s ras ndaki pik BH düzeyi VKİ<25 kg/m 2 olanlarda 11,5 μg/l, VKİ 25-30 kg/m 2 olanlarda 8 μg/l, VKİ>30 kg/m 2 olanlarda 4,2 μg/l düzeyinden düşük ise BHE tan s n koydurur. İTT nin veya GHRH-arginin testinin uygun olmad ğ hastalarda veya GHRH ye ulaş lamad ğ nda glukagon stimulasyon testi kullan labilir. Bu testte BH cevab en az 3 saat süreyle izlenmelidir. Pik BH düzeyi <2,5-3 μg/l ise BHE tan s n koydurur 2. Ghrelinmimetik BH sekretagoglar (GHRP- 2,-6), arginin, levodopa, klonidin veya bunlar n kombinasyonlar da uygulanabilir. Fakat bu testlerin tan sal değerinin daha düşük olduğu belirlenmiştir. Provokatif testler ile cut-off değerlerin alt nda pik BH düzeyi olanlarda IGF-1 düzeyindeki düşüklük BHE için kuvvetli delildir. Ancak kötü kontrollü diyabet, karaciğer hastal ğ, hipotiroidi, oral östrojen tedavisi ve anoreksi gibi durumlarda IGF-1 düzeyinde azalma olabileceği ak lda tutulmal d r. Erişkinde normal IGF-1 değerleri BHE tan s n d şlamaz. Fakat BHE tan s için provakatif testi zorunlu k lar 2. Hipofizer hormonlardan 3 veya daha fazlas nda eksiklik olduğunda BHE olas l ğ oldukça fazlad r, uyar testleri isteğe bağl d r 2. Bu durumlarda IGF- 1 düzeyi de düşük (84 ng/ml) ise provokasyon testi yapmaks z n tan konulabilir 14. Erişkinde BH Tedavisi Erişkin BHT nin Yararlar Erişkinde BHT nin yararlar vücut kompozisyonu, kemik sağl ğ, kardiyovasküler risk faktörleri ve hayat kalitesi üzerinde görülür 2. Erişkin BHE de artm ş vücut yağ (%7 kadar, özellikle visseral yağ ve trunkal obezitede art ş) ve azalm ş yağs z vücut ağ rl ğ bildirilmiştir 15,16. Baz çal şmalarda kas kitlesinde azalma ve bununla ilişkili olarak egzersiz kapasitesinde azalma bildirilmiştir 17. Çal şmalar n çoğunda vücut kompozisyonu parametrelerinin düzeldiği gösterilmiştir. Uzun dönem (10 y ll k) çal şmalarda ise kas kitlesinde oluşan değişiklikler devam etmiştir 18,19. Baz k sauzun dönem çal şmalarda BHT nin egzersiz kapasitesi ve fiziksel performans düzelttiği gösterilmiştir 20. Sonuç olarak, vücut kompozisyonu ve egzersiz kapasitesi üzerine BHT nin belirgin klinik yarar olacağ ndan BHE olan erişkinlerin tedavi edilmesi önerilmektedir 2. BHE erişkin dönemde başlayanlar n %20 sinde, çocukluk döneminde başlayan erişkinlerin %35 inde KMY T skoru -2,5 veya daha azd r. BHE başlang ç yaş osteopeni yaş n etkilemektedir 2. En şiddetli osteopeni 30 yaş öncesi başlang çl olgularda görülürken, 60 yaş üstü başlang çl olgularda kontrollere göre fark görülmemiştir. Otuz-45 yaş aras orta şiddette etkilenmiştir 21. BHE derecesi osteopeni derecesi ile koreledir 22. Puberte döneminde veya boy uzad ktan sonra gelişme döneminde replase edilmeyen bireyler pik kemik kitlesine ulaşamamaktad r. Bu nedenle kal c BHE tespit edildikten sonra çocukluktan erişkinliğe geçiş periyodu boyunca tam bir iskelet/kas matürasyonu elde etmek için BHT devam edilir 2. Histolojik olarak BHE olan bireylerde trabeküler kemik volümü, rezorbsiyon ve mineralizasyonun geciktiğini düşündüren osteoid kal nl k artm şt r. K r k oluşumu 2-5 kat artm şt r 23. Dolaş mdaki ve idrardaki kemik formasyon ve rezorbsiyon ürünlerinin seviyesi değişken olduğundan klinik pratikte bak lmas önerilmez 2. Genel olarak BH kemik üzerinde anabolik etkilidir. Bu etki komplekstir ve bifaziktir. BH kemik formasyonu ve rezorbsiyonunu uyar r. Bilinmesi gereken önemli bir ayr nt da tedavinin 12. ay ndan önce yap lan KMY de azalma görülebileceğidir. Bu nedenle BHT nin 18-24. ay nda KMY ölçülmelidir 24,25. Tedaviden 18-24 ay sonra KMY %4-10 artar. Bu art ş femoral bölgeye nazaran vertebralarda daha belirgindir 25. Kemik mineral kayb daha ciddi olan olgular (Z skoru -2 den küçük) daha fazla iyileşme gösterirler. Erkek olgular kad nlara göre daha iyi yan t verirler 26. On y ll k BHT boyunca total KMY artmaya devam ederken, kalçadaki etki 5 y l sonra plato çizer 27. Sonuç olarak, erişkin BHE olanlarda BHT iskelet bütünlüğünde klinik yararlar olacağ ndan önerilir. Bu bulgulara göre BHE olan olgular n KMY si tedavi öncesi kemik dansitometri (DXA) ile değerlendirilmeli ve anormal ise 2 y lda bir tekrar bak lmal d r 2. Alman KIMS kohort çal şmas nda (n:344 hasta) 10 y ll k hesaplanm ş kardiyovasküler olay riski %5 bulunmuş ve 2 y ll k BHT ile %50 oran nda anlaml azalma saptanm şt r 28. BHE olan bireylerde artm ş kardiyovasküler riskin patofizyolojisinde hipertansiyon, inflamasyon, dislipidemi ve insülin direnci rol oynar. BHE olan bireyler daha hipertansif olup, bunlarda stres/egzersize vazodilatasyon cevab bozulmuştur 29. BHT sonras flowmediated vazodilatasyon artar ve arteryel sertlik azal r 30. BHT sonras kan bas nc bir miktar düşmektedir 31. BHE olan bireylerde inflamatuar belirteçler artm şt r ve BHT sonras CRP düşmektedir 32. 229 229

H. Demirci ve B. Ceydilek Yeni T p Dergisi 2014;31:227-232 BH lipoprotein metabolizmas n da etkilemektedir. BHE olan erişkinlerin %26-45 inde total ve LDL kolesterolün artt ğ, HDL nin azald ğ ve apolipoprotein B 100 ün artt ğ raporlanm şt r. Birçok çal şmada da BHT sonras HDL nin artt ğ, total ve LDL kolesterolün azald ğ (2 y ll k replasman sonras %7 azalm şt r) gösterilmiştir 33-36. Uzun dönem tedavide de (>5 y l) lipidlerdeki düzelme genellikle sebat etmektedir 37. BHE olan bireylerde intima-media kal nl ğ n n (İMK) artt ğ, arter duvar dinamiklerinin bozulduğu gösterilmiştir 38. Pek çok çal şma BHE olan erişkin ve/veya çocukta BHT sonras İMK n n azald ğ n göstermiştir 35,39,40. Epidemiyolojik çal şmalara göre, hastalarda İMK n n artm ş olmas 8 y l sonra semptomatik koroner hastal ğ n n ç kacağ n öngördürmektedir 41. Dolay s ile İMK n n düzelmesi bu hastalarda ciddi kardiyovasküler iyileşme olduğunu göstermektedir. BHE olan bireylerde kardiyak fonksiyonlar ciddi anlamda bozulmuştur 2. Baz çal şmalarda kardiyak yap ve fonksiyonlarda (ejeksiyon fraksiyonu ve sol ventriküler kütle azalmas ) bozulma bildirilmiştir ve bu etkilenme çocukluk dönemi BHE de daha belirgindir. Çocukluk dönemi başlang çl BHE olan bireylerde sol ventrikül (LV), arka duvar ve ventriküller aras septal kal nl k ve LV çap ve kütlesi azalm şt r 42,43. BHE olan bireylerde istirahatte ve pik fizik egzersiz sonras LV sistolik disfonksiyonu görülmektedir 44. BHT sonras en önemli düzelme LV kütlesinde, LV enddiyastolik volüm ve strok volümde olmaktad r. Baz ekokardiyografik çal şmalarda da EF ve diyastolik disfonksiyonun BH ile normale döndüğü gösterilmiştir 45. On olgunun değerlendirildiği küçük bir çal şmada BHT sonras kardiyak kontraktilite artm şt r 46. Sonuçta egzersiz tolerans artm şt r 2. İnsülin direnci üzerine BHT nin net etkisi bilinmemektedir. BHT yağ kütlesini azalt r ve IGF- 1 insülin direncini düzeltir 47. Fakat BH karaciğer ve diğer dokularda direkt insülin antagonistidir. Yüksek dozlarda BH verildiğinde, serbest yağ asidi sal n m n artt rarak ve muhtemelen intramyosellüler trigliserid birikimi ile insülin duyarl l ğ n bozmaktad r. Bununla birlikte düşük doz BH 6-12 ay uyguland ğ nda duyarl l kta değişiklik yapmam şt r 48,49. Bir çal şmada da HOMA indeksinde düzelme olduğu belirtilmiştir 40. Dört y ll k bir çal şmada ise, kan glukoz art ş 4 y l sonra da devam etmiştir. Bu çal şmada BHT nin yağ kütlesi üzerine etkisi görülmemiştir 49. Bir metaanalizde de BHT sonras açl k glukozunda ve açl k insülin seviyesinde bir miktar art ş gösterilmiştir 31. BHT ile endotel fonksiyonu, enflamatuar kardiyovasküler belirteçler, lipoprotein metabolizmas, karotid İMK ve myokard fonksiyonlar n n düzeldiği, ancak insülin duyarl l ğ n n bozulduğu görülmüştür 2. Epidemiyolojik çal şmalarda hipopituiter yetişkinlerde mortalitenin artt ğ gösterilmiştir 50. 1956-1987 tarihleri aras nda hipopituitarizm sebebiyle takip edilen 333 İsveçli hastada kardiyovasküler mortalite beklenilenden 2 kat fazla bulunmuştur 51. Artm ş prematür mortalitenin sebepleri; kardiyovasküler ve serebrovasküler hastal klard r. Hipofizer yetmezlikte BH harici replasman yap lan olgularda prematür mortalite sebebi BHE dir. Fakat BHT nin mortaliteyi düzelttiği gösterilememiştir 2. Erişkin BHE olanlarda QoL ve kognitif fonksiyonlarda bozulma birçok çal şmada gösterilmiştir ve BHT ile (çoğu çal şma çift kör randomize değil) anlaml düzelme saptanm şt r 29,52. Yaşam kalitesindeki art ş tedavinin 3. ay ile 1. y l aras nda fark edilir hale gelir 2. On y ll k bir çal şmada da QoL ve haf zada uzun dönem düzelme sağlanm şt r 34. Erişkin BHT Başlama Dozlar, Tedavi Rejimleri Erişkin BHT de dozlar çocuk hastalardan düşüktür. Ağ rl ğa, yaşa ve cinsiyete göre doz titrasyon rejimleri kullan labilir. Fakat kilo bazl rejimlerden ziyade, erişkinlerde BHT de doz bireyselleştirilmelidir. Tedaviye düşük dozlarla başlan r ve klinik cevap, IGF-1 düzeyi ve yan etkiye göre doz ayarlamas yap l r 2. Başlang ç dozu 30-60 yaş aras ndaki hastalar için 0,2-0,3 mg/gün dür. Otuz yaş ndan küçük genç erişkinlerde ise 0,4-0,5 mg/gün gibi daha yüksek dozlar önerilir. Pediatrik dönemden erişkin döneme geçen hastalarda ise daha yüksek dozlar ile tedaviye başlanmas gerekebilir. BH sekresyonu normal olarak yaşla azal r ve yaşl hastalar BH ile ilişkili yan etkilere daha hassast rlar. Dolay s ile 60 yaş ndan büyüklerde 0,1-0,2 mg/gün gibi daha düşük dozlarla tedaviye başlanmas önerilmektedir 3. Doz ayarlamas 1-2 ayl k aral klarla yap l r. Gerekirse 1-2 ayda bir doz 0,1-0,2 mg/gün artt r lmal d r. Yaşl larda ise daha uzun aral klarla doz artt r lmal d r. IGF-1 düzeyinin normal yaş ve cinsiyet uyumlu aral ğ n üst yar s nda olmas hedeflenir. Bu hastalarda hedeflenen klinik etki sağlan r ve yan etki görülmezse hasta 6 ayda bir IGF-1 düzeyi ile takip edilir. Takipte y ll k lipid profili ve AKŞ bak lmal d r. Başlang ç DXA anormal ise 1,5-2 y lda bir tekrarlanmal d r. Bel çevresi ve QoL takip edilmelidir 2,3. BHT nin ne kadar devam etmesi gerektiği hakk nda oluşmuş bir konsensus yoktur. Eğer klinik fayda görülmüşse tedavinin kesilmesine gerek yoktur. Alt aydan önce klinik yarar beklenmemelidir. Ancak 1 y ll k tedaviye rağmen fayda görülmemişse tedavinin kesilmesi önerilmektedir 2. 230 230

Yeni T p Dergisi H. Demirci 2014;31:227-232 ve B. Ceydilek Oral östrojen tedavisi alanlarda hedef IGF-1 değerlerine ulaşmak için daha yüksek dozlarda BH ye ihtiyaç duyulur. Çünkü östrojen BH nin postreseptör inhibisyonuna neden olarak IGF-1 sentezini suprese eder. Ayn nedenden dolay kad nlarda erkeklere göre daha yüksek dozlara ç kmak gerekir. Oral değil de transdermal östrojen alan olgularda BH dozu azalt lmal d r 53. Erişkin BHT ile İlgili Yan Etkiler ve Riskler Yap lan çal şmalarda BHT de doz artt r ld kça yan etkilerin artt ğ gösterilmiştir. Doz azalt l nca yan etkiler de azalm şt r 18,54. En s k görülen yan etki s v retansiyonu ile ilişkilidir ve hastalar n %5-18 inde görülür. Periferik ödem, baş ağr s, artralji, eklem sertliği, parestezi ve miyalji s k görülen yan etkilerdir. Karpal tünel sendromu %2 olguda görülebilir. S v retansiyonuna bağl olarak baz hastalarda kan bas nc nda art ş görülebilir 2. Yaşl ve kilolu yetişkinler veya kad nlar bu komplikasyonlara daha meyillidirler 24. Kilo bazl doz ayarlamas na göre bireysel doz rejimi ile yan etkiler %50 azalm şt r 35. Retinopati, benign intrakraniyal hipertansiyon ve jinekomasti ise nadir görülen komplikasyonlard r 2. BH ve IGF-1 in hücre proliferasyonunu art r c özellikleri nedeniyle klinik kullan ma girdiği günden bu yana de novo tümör gelişimi veya hipofiz adenomunda nüks konusu gündemde olmuştur. KIMS veri taban 10 y ll k analiz sonucu (6428 hasta) BHT sonras de novo tümör gelişimi veya hipofiz adenomunda art ş olmad ğ gösterilmiştir 55. Bin otuz sekiz hastan n analiz edildiği KIGS veri taban nda ise yeni beyin tümörü rekürrensinde art ş olmad ğ gösterilmiştir 56. BHE olan bireylerde BHT kanser riskine ve tümörün yeniden büyüme riskine rağmen genel olarak güvenli kabul edilmektedir 57. Erişkinde BHT ye bağl olarak intrakraniyal ve ekstrakraniyal tümör rekürrensini gösteren bulgular en az ndan 10 y ll k tedavi dönemi için gösterilememiştir. Ancak aktif bir malignite varken BHT kontrendikedir 2. BHT nin insülin direnci üzerine net etkisini kestirmek güçtür. Yap lan plasebo kontrollü bir çal şmada BH alanlarda insülin direnci ve diyabet oran (%4), plaseboya göre anlaml olarak yüksek ç km şt r 18. Plasebo kontrollü çal şmalar n metaanalizi yap ld ğ nda açl k glukozu ve açl k insülini hafif artmaktad r 31. BHT insülin duyarl l ğ n azaltsa da glisemik kontrolün bozulmas geçici veya minimaldir. BHT alan diyabetik hastalarda BH nin insülin antagonisti etkisinden dolay antidiyabetik ilaçlarda doz ayarlamas gerekebilir 2. BHT alanlarda dikkat edilmesi gereken diğer ayr nt tiroid ve adrenal fonksiyonlar n da değerlendirilmesidir. BHT, st4 düzeyinde ve kortizol düzeyinde azalmaya neden olur. Hipotiroidi ve adrenal yetmezlik nedeniyle tedavi alan hastalarda doz ayarlamas gerekebilir. BHT öncesi hipotalamopituiter aks değerlendirildiğinde hormonal eksiklik olmasa bile BHT al rken steroid eksikliğinin gelişebileceği ak lda tutulmal d r 2. Sonuç olarak, yap lan birçok çal şmada BHT nin faydalar ve etkinliği ortaya konulmuştur. En az ndan 10 y ll k tedavi tecrübesinde önemli bir yan etkisi olmad ğ bildirilmektedir. Bütün bunlar dikkate al nd ğ nda uygun teşhis edilen hastalara minimum dozda maksimum fayda sağlayacak şekilde tedavi uyguland ğ nda maliyet aç s ndan da tercih edilebilir bir tedavi olacakt r. Bununla birlikte BHE de farmakoekonomik değerlendirmeler ile ilgili datalar çok azd r ve erişkin BHE de, özellikle l ml ve idiyopatik BHE de, BHT nin uzun dönemde cost-effectiveness (maliyet-etkililik) olduğunu gösterir kan tlar net değildir 58,59. Bu konuda daha fazla çal şmalara ihtiyaç vard r. Ancak bu konuda prospektif bir çal şma dizayn zordur. Çünkü tedavi etkinliğini gösteren sonlan m noktalar tart şmal ve hastal k da s k olmayan bir durumdur. Maliyet çal şmalar n n ülkemiz için ne kadar geçerli olduğu ise ayr ca tart ş lmas gereken bir konudur. Bu nedenle ülkemizde uygunsuz ve illegal BH kullan m önlenmeli ve her BHE olan erişkin hasta tedavi edilmemelidir. Ağ r BHE olan ve tedavi ile klinik fayda görecek iyi seçilmiş genç hastalarda BHT verilebilir. Yazar n beyan : Ç kar çat şmas bulunmamaktad r. (Conflict of interest statement: None declared) REFERANSLAR 1. de Boer H, Blok GJ, Van Der Veen EA. Clinical aspects of growth hormone deficiency in adults. Endocrine reviews 1995;16:1. 2. Molitch ME, Clemmons DR, Malozowski S, Merriam GR, Vance ML; Endocrine Society. Evaluation and treatment of adult growth hormone deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2011;96:1587-609. 3. Cook DM, Yuen KC, Biller BM, Kemp SF, Vance ML. American Association of Clinical Endocrinologists. American Association of Clinical Endocrinologists medical guidelines for clinical practice for growth hormone use in growth hormone-deficient adults and transition patients - 2009 update. Endocrine Practice 2009;15:1-29. 4. Ho KK. GH Deficiency Consensus Workshop Participants. Eur J Endocrinol 2007;157: 695-700. 5. Gasco V, Corneli G, Beccuti G, et al. Retesting the childhood-onset GHdeficient patient. Eur J Endocrinol 2008;159(Suppl 1):45-52. 6. Growth Hormone Research Society. Consensus guidelines for the diagnosis and treatment of growth hormone (GH) deficiency in childhood and adolescence: summary statement of the GH Research Society. JCEM 2000;85:3990-93. 7. Nguyen VT, Misra M. Transitioning of children with GH deficiency of adult dosing: changes in body composition. Pituitary 2009;12:125-35. 8. Members of the Growth Hormone Research Society Workshop on Adult Growth Hormone Deficiency: Consensus guidelines for the diagnosis and treatment of adults with growth hormone deficiency: Summary statement of the Growth Hormone Research Society workshop on adult growth hormone deficiency. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:379-81. 231 231

H. Demirci ve B. Ceydilek Yeni T p Dergisi 2014;31:227-232 9. Shea HC, Levy RA. Transition care of patients with growth hormone deficiency from pediatric endocrinologists to adult endocrinologists. Endocrine Practice 2012;18:256-68. 10. Gasco V, Prodam F, Grottoli S, et al. GH therapy in adult GH deficiency: a review of treatment schedules and the evidence for low starting doses. Eur J Endocrinol 2013;168:R55-66. 11. Molitch ME. Nonfunctioning pituitary tumors and pituitary incidentalomas. Endocrinol Metab Clin North Am 2008; 37:151 71. 12. Schneider HJ, Kreitschmann-Andermahr I, Ghigo E, Stalla GK, Agha A. Hypothalamopituitary dysfunction following traumatic brain injury and aneurysmal subarachnoid hemorrhage: a systematic review. JAMA 2007;298:1429 38. 13. Tanr verdi F, Unluh zarc K, Kelestimur F. Pituitary function in subjects with mild traumatic brain injury: a review of literature and proposal of a screening strategy. Pituitary 2010;13:146-53. 14. Hartman ML, Crowe BJ, Biller BM, Ho KK, Clemmons DR, Chipman JJ; HyposCCS Advisory Board; U.S. HypoCCS Study Group. Which patients do not require a GH stimulation test for the diagnosis of adult GH deficiency? JCEM 2002;87:477 85. 15. Tanriverdi F, Unluhizarci K, Kocyigit I, et al. Brief communication: pituitary volume and function in competing and retired male boxers. Ann Intern Med 2008;148:827-31. 16. Tanriverdi F, Unluhizarci K, Kula M, Guven M, Bayram F, Kelestimur F. Effects of 18-month of growth hormone (GH) replacement therapy in patients with Sheehan's syndrome. Growth Horm IGF Res 2005;15:231-7. 17. Widdowson WM, Gibney J. The effect of growth hormone replacement on exercise capacity in patients with GH deficiency: a metaanalysis. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:4413-7. 18. Hoffman AR, Strasburger CJ, Zagar A, Blum WF, Kehely A, Hartman ML. Efficacy and tolerability of an individualized dosing regimen for adult growth hormone replacement therapy in comparison with fixed body weight-based dosing. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:3224 33. 19. Götherström G, Elbornsson M, Stibrant-Sunnerhagen K, et al. Ten years of growth hormone (GH) replacement normalizes muscle strength in GH-deficient adults. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:809-16. 20. Hartman ML, Weltman A, Zagar A, Qualy RL, Hoffman AR, Merriam GR. Growth hormone replacement therapy in adults with growth hormone deficiency improves maximal oxygen consumption independently of dosing regimen or physical activity. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:125-30. 21. Lissett CA, Murray RD, Shalet SM. Timing of onset of growth hormone deficiency is a major influence on insulin-like growth factor I status in adult life. Clin Endocrinol (Oxf) 2002;57:35-40. 22. Colao A, Di Somma C, Pivonello R, et al. Bone loss is correlated to the severity of growth hormone deficiency in adult patients with hypopituitarism. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:1919-24. 23. Vestergaard P, Jørgensen JO, Hagen C, et al. Fracture risk is increased in patients with GH deficiency or untreated prolactinomas a case-control study. Clin Endocrinol (Oxf) 2002;56:159-67. 24. Holmes SJ, Whitehouse RW, Swindell R, Economou G, Adams JE, Shalet SM. Effect of growth hormone replacement on bone mass in adults with adult onset growth hormone deficiency. Clin Endocrinol (Oxf) 1995;42:627-33. 25. Shalet SM, Shavrikova E, Cromer M, et al. Effect of growth hormone (GH) treatment on bone in postpubertal GH-deficient patients: a 2-year randomized, controlled, dose-ranging study. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:4124-9. 26. Bex M, Abs R, Maiter D, Beckers A, Lamberigts G, Bouillon R. The effects of growth hormone replacement therapy on bone metabolism in adult-onset growth hormone deficiency: a 2-year open randomized controlled multicenter trial. J Bone Miner Res 2002;17:1081-94. 27. Götherström G, Bengtsson BA, Bosaeus I, Johannsson G, Svensson J. Ten-year GH replacement increases bone mineral density in hypopituitary patients with adult onset GH deficiency. Eur J Endocrinol 2007;156:55-64. 28. Schneider HJ, Klotsche J, Wittchen HU, et al. German KIMS board and of the DETECT study. Effects of growth hormone replacement within the KIMS survey on estimated cardiovascular risk and predictors of risk reduction in patients with growth hormone deficiency. Clin Endocrinol (Oxf) 2011;75:825-30. 29. Abs R, Mattsson AF, Bengtsson BA, et al. Isolated growth hormone (GH) deficiency in adult patients: baseline clinical characteristics and responses to GH replacement in comparison with hypopituitary patients. A sub-analysis of the KIMS database. Growth Horm IGF Res 2005;15:349-59. 30. Smith JC, Evans LM, Wilkinson I, et al. Effects of GH replacement on endothelial function and large-artery stiffness in GH-deficient adults: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Clin Endocrinol (Oxf) 2002;56:493-501. 31. Maison P, Griffin S, Nicoue-Beglah M, Haddad N, Balkau B, Chanson P. Impact of growth hormone (GH) treatment on cardiovascular risk factors in GH-deficient adults: a metaanalysis of blinded, randomized, placebocontrolled trials. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:2192-9. 32. Sesmilo G, Biller BM, Llevadot J, et al. Effects of growth hormone administration on inflammatory and other cardiovascular risk markers in men with growth hormone deficiency. A randomized, controlled clinical trial. Ann Intern Med 2000;133:111-22. 33. Franco C, Koranyi J, Brandberg J, et al. The reduction in visceral fat mass in response to growth hormone is more marked in men than in oestrogen-deficient women. Growth Horm IGF Res 2009;19:112-20. 34. Bengtsson BA, Góth MI, Wilton P, Koltowska-Häggström M. Determinants of cardiovascular risk in 2589 hypopituitary GH-deficient adults a KIMS database analysis. Eur J Endocrinol 1999;84:2596-602. 35. Fideleff HL, Boquete HR, Stalldecker G, Giaccio AV, Sobrado PG. Comparative results of a 4-year study on cardiovascular parameters, lipid metabolism, body composition and bone mass between untreated and treated adult growth hormone deficient patients. Growth Horm IGF Res 2008;18:318-24. 36. Kearney T, de Gallegos CN, Proudler A, et al. Effects of short- and long-term growth hormone replacement on lipoprotein composition and on very-low-density lipoprotein and low-density lipoprotein apolipoprotein B100 kinetics in growth hormone-deficient hypopituitary subjects. Metabolism 2003;52:50-9. 37. Appelman-Dijkstra NM, Claessen KM, Roelfsema F, Pereira AM, Biermasz NR. Long-term effects of recombinant human GH replacement in adults with GH deficiency: a systematic review. Eur J Endocrinol 2013; 169:R1-14. 38. Colao A, Di Somma C, Filippella M, et al. Insulin-like growth factor-1 deficiency determines increased intima-media thickness at common carotid arteries in adult patients with growth hormone deficiency. Clin Endocrinol (Oxf) 2004;61:360-6. 39. Colao A, Di Somma C, Rota F, et al. Common carotid intima-media thickness in growth hormone (GH)-deficient adolescents: a prospective study after GH withdrawal and restarting GH replacement. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:2659-65. 40. Colao A, Di Somma C, Spiezia S, et al. Growth hormone treatment on atherosclerosis: results of a 5-year open, prospective, controlled study in male patients with severe growth hormone deficiency. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:3416-24. 41. Hodis HN, Mack WJ, LaBree L, et al. The role of carotid arterial intimamedia thickness in predicting clinical coronary events. Ann Intern Med 1998;128:262-9. 42. Colao A, di Somma C, Cuocolo A, et al. Improved cardiovascular risk factors and cardiac performance after 12 months of growth hormone (GH) replacement in young adult patients with GH deficiency. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:1874-81. 43. Jallad RS, Liberman B, Vianna CB, VieiraML, Ramires JA, Knoepfelmacher M. Effects of growth hormone replacement therapy on metabolic and cardiac parameters, in adult patients with childhood-onset growth hormone deficiency. Growth Horm IGF Res 2003;13:81-8. 44. Capalbo D, Lo Vecchio A, Farina V, et al. Subtle alterations of cardiac performance in children with growth hormone deficiency: results of a twoyear prospective, case-control study. J Clin Endocrinol Metab 2009;94: 3347-55. 45. Valcavi R, Gaddi O, Zini M, Iavicoli M, Mellino U, Portioli I. Cardiac performance and mass in adults with hypopituitarism: effects of one year of growth hormone treatment. J Clin Endocrinol Metab 1995;80:659-66. 46. Cho GY, Jeong IK, Kim SH, et al. Effect of growth hormone on cardiac contractility in patients with adult onset growth hormone deficiency. Am J Cardiol 2007;100:1035-9. 47. Clemmons DR. The relative roles of growth hormone and IGF-1 in controlling insulin sensitivity. J Clin Invest 2004;113:25-7. 48. Møller N, Jørgensen JO. Effects of growth hormone on glucose, lipid, and protein metabolism in human subjects. Endocr Rev 2009; 30:152-77. 49. Fideleff HL, Boquete HR, Stalldecker G, Giaccio AV, Sobrado PG. Comparative results of a 4-year study on cardiovascular parameters, lipid metabolism, body composition and bone mass between untreated and treated adult growth hormone deficient patients. Growth Horm IGF Res 2008;18:318-24. 50. Sherlock M, Ayuk J, Tomlinson JW, et al. Mortality in patients with pituitary disease. Endocr Rev 2010;31:301-42. 51. Rosēn T, Bengtsson BA. Premature mortality due to cardiovascular disease in hypopituitarism. Lancet 1990;336:285-8. 52. Attanasio AF, Lamberts SW, Matranga AM, et al. Adult growth hormone (GH)-deficient patients demonstrate heterogeneity between childhood onset and adult onset before and during human GH treatment. Adult Growth Hormone Deficiency Study Group. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:82-8. 53. Birzniece V, Sata A, Ho KK. Growth hormone receptor modulators. Rev Endocr Metab Disord 2009;10:145-56. 54. Kehely A, Bates PC, Frewer P, et al. Short-term safety and efficacy of human GH replacement therapy in 595 adults with GH deficiency:a comparison of two dosage algorithms. J Clin Endocrinol Metab 2002;87: 1974-9. 55. Geffner M, Lundberg M, Koltowska-Häggström M, et al. Changes in height, weight, and body mass index in children with craniopharyngioma after three years of growth hormone therapy: analysis of KIGS (Pfizer International Growth Database). J Clin Endocrinol Metab 2004;89:5435-40. 56. Darendeliler F, Karagiannis G, Wilton P, et al. On Behalf Of The Kigs International Board. Recurrence of brain tumours in patients treated with growth hormone: analysis of KIGS (Pfizer International Growth Database). Acta Paediatr 2006;95:1284-90. 57. Svensson J, Bengtsson BA. Safety aspects of GH replacement. Eur J Endocrinol 2009;161 Suppl 1:S65-74. 58. Lipworth WL, Ho K, Kerridge IH, Day RO. Drug policy at the margins: the case of growth hormone replacement for adults with severe growth hormone deficiency. Med J Aust 2012;197:204 5. 59. Koltowska-Haggstrom M, Mattsson AF, Shalet SM. Assessment of quality of life in adult patients with GH deficiency: KIMS contribution to clinical practice and pharmacoeconomic evaluations. European Journal of Endocrinology 2009;16(Supplement 1):51 64. 232 232