ANDROLOJ BÜLTEN TÜRK ANDROLOJ DERNE YAYIN ORGANIDIR

ANDROLOJ BÜLTEN TÜRK ANDROLOJ DERNE YAYIN ORGANIDIR Türk Androloji Derne i Cemil Aslan Güder Sok. dil Ap. B Blok D.1 80280 Gayrettepe, stanbul Tel: 0212 288 50 99 Faks: 0212 288 50 98 E-posta: androloji@androloji.org.tr Web: www.androloji.org.tr TÜRK ANDROLOJ DERNE ADINA SAH B Prof. Dr. Atefl Kad o lu GENEL YAYIN YÖNETMEN Uz. Dr. Memduh Ayd n REDAKTÖR Uz. Dr. Ertan Sakall YÖNET M KURULU Atefl Kad o lu (Baflkan) Bülent Semerci (Genel Yazman) rfan Orhan (Sayman) Ramazan Aflç (Üye) M. Önder Yaman (Üye) Selahittin Çayan (Üye) Mustafa F. Usta (Üye) Yay n Türü: Yerel Süreli Kas m 2004 Say 19 3 Ayda Bir Yay nlan r

GENEL YAYIN YÖNETMENİ REDAKTÖR Uz. Dr. Memduh Aydın Uz. Dr. Ertan Sakallı BİLİMSEL KURUL ERKEK CİNSEL SAĞLIĞI Ejakülasyo Prekoks Prof. Dr. Ahmet Metin Rekonstrüktif Cerrahi Doç. Dr. Haluk Erol Prof. Dr. Erdal Apaydın ED ve Farmakoterapisi Uz. Dr. Ertan Sakallı Yaşlılık ve Cinsellik Doç. Dr. Ali Atan Psikolojik ED Uz. Dr. Melih Beysel Doç. Dr. Doğan Şahin Temel Araştırma Uz. Dr. Önder Cangüven Doç. Dr. Emin Özbek Doç. Dr. Hakan Kılıçarslan Yrd. Doç. Dr. Mustafa Faruk Usta Prof. Dr. Yaşar Özgök INFERTİLİTE Varikosel Uz. Dr. Necati Gürbüz Doç. Dr. Selahittin Çayan Endokrinoloji Doç. Dr. Turhan Çaşkurlu Uz. Dr. Ayhan Karabulut Doç. Dr. İsa Özbey Yardımla Üreme Teknikleri Prof. Dr. Kaan Aydos Doç. Dr. Barış Altay Uz. Dr. Lütfi Tunç Obstrüktif İnfertilite Genetik Doç. Dr. Hamdi Özkara Yrd. Doç. Dr. Murat Şamlı Doç. Dr. İrfan Orhan Pediatrik Androloji Doç. Dr. Tarkan Soygur II Yrd. Doç. Dr. Kenan Karademir Uz. Dr. A. Arman Özdemir Yrd. Doç. Dr. Mehmet Turgut Kadın İnfertilitesi Prof. Dr. Cihat Ünlü Doç. Dr. Erkut Attar Androloji Laboratuarı Yrd. Doç. Dr. Engin Kandıralı Kim. Gülşen Aktan

KADIN CİNSEL SAĞLIĞI Yrd. Doç. Dr. Sezgin Güvel Yrd. Doç. Dr. Ercan Yeni Doç. Dr. Bülent Alıcı Yrd. Doç. Dr. Abdullah Armağan Kadın - Erkek Cinsel Sağlığı ve Erkek İnfertilitesi Hemşire Çalışma Grubu Cerrahi Hastalıklar Kardiyolojik Hastalıklar MSc. Dilek Aygin MSc. Hicran Yıldız Psikiyatri Doç. Dr. Sevim Buzlu MSc. Leyla Küçük Kadın Hastalıkları ve Doğum Prof. Dr. Hediye Aslan Diyabet Doç. Dr. Nezihe Kızılkaya Beji Nöroloji Yrd. Doç. Dr. Şeyda Özcan Onkolojik Hastalıklar MSc. Zeynep Kurtuluş Yrd. Doç. Dr. Gülbeyaz Can TÜRKİYE DEKİ ANDROLOJİ YAYINLARI VE KONGRE TAKVİMİ Doç. Dr. Murad Başar Yay nc Küre letiflim Grubu A.fi. Doç. Dr. Rukiye Pınar S racevizler Cad. 43/3 fiiflli 34381 stanbul Ergen Cinselliği ve Cinsel Eğitim MSc. Birsen Küçük Dikencik MSc. Tülay Yılmaz BİR PORTRE Uz. Dr. Memduh Aydın Tel. : (0212) 219 49 00 Faks : (0212) 230 50 09 www.kure.com.tr Bask Lebib Yalk n Yay mlar ve Bas m flleri A.fi. Oto Sanayii Barbaros Cad. No: 78 4. Levent 34396 stanbul Tel : (0212) 282 39 00 Faks : (0212) 280 99 34 Bu yayında ISO 9706: 1994 (Requirements for Permanence) uluslararası standartlarına uygun olarak asitsiz kağıt kullanılmıştır. This publication is printed on acid-free paper that meets the international standart ISO 9706: 1994 (Requirements for Permanence). III

YAZIM KURALLARI 1. Androloji Bülteni, Türk Androloji Derne i'nin resmi yay n organ olup, üç ayda bir yay nlan r. 2. Bültenin amac, erkek ve kad n cinsel sa l, erkek infertiltesinde sürekli bilgi ak fl n sa lamakt r. Bültende kongre ve konferans bildiri özetleri, literatür özetleri ve derlemeler yay nlan r. Derlemeler 4 sayfay, literatür özetleri 1 sayfay aflmayacak flekilde haz rlanmal d r. 3. Yay n için yaz gönderen yazarlar, yaz lar n çeviri içeri inden sorumludurlar. 4. Bültene gönderilen yaz lar, anlam ve yaz m kurallar yönünden incelenecektir. Yay n kurulu yaz larda düzenlemeler yapabilecektir. 5. Bültene gönderilecek güncel makale özetlerinin ak c bir çeviri ile Türk Dil Kurumu Türkçe sözlü ü ve Yaz m Kurallar na uygun olarak yaz lmas gereklidir. Yaz larda bilimsel içeri i bozmayacak flekilde k saltmalar ve düzeltmeler yapma hakk yay n kuruluna aittir. 6. Yaz da kullan lan tablolar numaraland r lmal, bafll k içermeli, tablo alt nda gerekli aç klama yap lmal, yaz içindeki yerleri belirtilmelidir. 7. Sadece standart k saltmalar kullan lmal d r. Bafll kta k saltma kullan lmamal d r. K saltma standart bir ölçüm birimine ait de ilse, metinde ilk kullan ld yerin önünde k saltman n ait oldu u tam terim bulunmal d r. 8. Derlemelerde kaynaklar, metinde geçifl s ras na göre numaraland r lmal d r ve NLM nin Index Medicus ta kulland - format esas al narak haz rlanm fl afla daki örnek stiller kullan lmal d r. 1. Dergiler: 1) Yazar n soyad ve isimlerinin bafl harfleri (nokta); 2) Yaz n n bafll (ilk harf d fl nda tamamen küçük harfle) (nokta); 3) Derginin ad veya Index Medicusa'a göre k salt lm fl flekli; 4) Yay nland y l (noktal virgül); Cilt numaras (arabik) (iki nokta üst üste ve boflluk); lk sayfa (tire) son sayfa (nokta). Örnek: Levine LA, Estrada CR, Storm DW, Matkov TG. Peyronie disease in younger men: characteristics and treatment results.; J Androl. 2003 Jan- Feb;24(1):27-32. 2. Kitaplar: 1) Yazar n ad (nokta); 2) Kitab n ad (nokta); 3) (Varsa) kaç nc bask oldu u (nokta); 4) Yay nland flehir (Birkaç taneyse yaln zca ilki) (virgül); 5) Yay nevi (virgül); 6) Yay nland y l (noktal virgül ve boflluk); 7) lk sayfa (tire) son sayfa (nokta). Örnek: Culley Carson, Roger Kirby, Irwin Goldstein.; Textbook of Erectile Dysfunction Oxfort, Isis Medical Media, 1999; 133-140. 3. Kongre bildileri: 1) Yazar n soyad ve isimlerinin bafl harfleri (nokta); 2) Yaz n n bafll (ilk harf d fl nda tamamen küçük harfle) (nokta); (3) Yay nland bilimsel konferans; 4) Yay nland y l (noktal virgül); Cilt numaras (iki nokta üst üste ve boflluk); lk sayfa (tire) son sayfa (nokta). Örnek: Culley Carson. American contributions to the treatment of erectile dysfunction. ISSIR 2002 / Montreal 26th September 2002;145 9. Güncel makale özetlerinde makale bafll n n alt na orijinal literatürün yazar, yay nland dergi y l ve dergideki sayfa numaras ; makale sonuna ise özetleyenin ad - soyad, çal flt kurum belirtilmelidir. Orjinal literatürün kaynak format, Medline ile birebir olmal d r. 10. Editöre mektuplar, kaynaklarla birlikte 1 sayfay aflmayacak flekilde yaz lmal d r. 11. Yaz lar Word for Windows format nda, e-mail olarak androloji@androloji.org.tr adresine gönderilmelidir. IV

B A Ş K A N D A N M E S A J De erli Meslektafllar m Androloji bülteninin hakemli dergi olmas bültene olan ilgiyi art rm flt r. Bültene gelen yaz lar n daha h zl ve etkin de erlendirilmesi için WEB tabanl yaz kabul sistemi 2005 y l nda devreye girecektir. Böylece üroloji ile ilgili dernekler içinde yay n organ elektronik ortama girecek ilk dernek Türk Androloji Derne i olacakt r. Genel Yay n Yönetmeni Dr. Memduh Ayd n ve Redaktör Dr. Ertan Sakall bu giriflimleri nedeniyle kutlanmal d r. Bilimsel kurula Prof. Dr. Yaflar Özgök, Doç. Dr. Haluk Erol, Yrd. Doç. Dr. Abdullah Arma an, Yrd. Doç. Dr. Mehmet Turgut, Uz. Dr. Ayhan Karabulut, Uz. Dr. Önder Cangüven in kat l mlar yla bölüm editörü say s 49 a ulaflm flt r. Türk Androloji Derne i nin 2004-2005 e itim, bilim ve teknoloji politikas do rultusunda androlojiyle yo un olarak u raflt düflünülen ürologlar n fikirlerinin al nmas n takiben master plan oluflturulacakt r. Bu plan çerçevesinde yer alan Ulusal Androloji Kongresi nin lokal organizasyon komitesi ve bilimsel kurulu çal flmalar na bafllam fl ve uluslararas kat l mc listesi oluflturulmufltur. Derne in ayr ca e itim politikas kapsam nda Androloji de Tan ve Tedavi, Penis Hastal klar, Androlojide Laboratuar bafll kl üç yeni kitap yazma projesi mevcuttur. Türk Androloji Derne i nin ana politikas ülkede mevcut genç ürologlar n potansiyellerini belirli noktaya odaklayarak e itim ve bilgi üretmeye katk da bulunmakt r. Bu ba lamda ilk kez Dr. Ersin Bal a ait S çanlarda Deneysel Olarak Oluflturulan Akut ve Subakut Stresin Endotel ve Erektil Fonksiyonlar Üzerine Etkileri konulu tezine mali destek karar al nm flt r. Her say da oldu u gibi bu say da da yönetim kurulu uygulamalar n n taraf n zca elefltirilerek bizlere geri dönüflün sa lanmas n bekledi imizi vurgulamak isterim. Prof. Dr. Ateş Kadıoğlu V

İÇİNDEKİLER Bölüm Editörleri......................................................................................................II Yazım Kuralları.......................................................................................................IV Başkandan Mesaj.....................................................................................................V ERKEK CİNSEL SAĞLIĞI Derleme Nitrik oksid sentaz ve genetik polimorfizmleri Op. Dr. Erkan Erkan, Doç. Dr. Ahmet Yaser Müslümanoğlu...................................................................277 Sinir koruyucu radikal retropubik prostatektomi sonrası penil rehabilitasyon Doç. Dr. Önder Kayıgil, Prof. Dr. Ahmet Metin.............................................................................282 Penil rezistans arterlerinin gevşemesinde ATP ye duyarlı K + kanallarının rolü Doç. Dr. M. Kemal Yıldırım............................................................................................284 Erektil disfonksiyonun tedavisinde yeni bir strateji: Growth faktörler Op. Dr. Sinan Levent Kireççi, Doç. Dr. Emin Özbek..........................................................................286 Diyabet ve erektil disfonksiyon patofizyolojisi Op. Dr. Memduh Aydın, Op. Dr. Ertan Sakallı, Dr. Tuncer Şenkul...............................................................289 Yetersiz priapizm tedavisi ve katastrofik bir sonuç Uzm. Dr. Cemal Göktaş, Uzm. Dr. Önder Cangüven, Dr. Rahim Horuz, Doç. Dr. Selami Albayrak.....................................294 Güncel Makale Özeti Her iki cinste alt üriner sistem semptomları ve cinsel fonksiyon Çeviri: Doç. Dr. Ali Atan, Dr. Hakan Aksüt, Dr. Altuğ Tuncel..................................................................296 Erektil disfonksiyonlu hipogonadal erkeklerde testosteronun artırılmasının seksüel fonksiyona olan etkileri Çeviri: Dr. H. Çağatay Mert, Doç. Dr. M. Murad Başar.......................................................................298 Diyabetik ratlarda erektil fonksiyona Aminoguanidin in koruyucu etkisi tedavinin zamanı ile ilişkili değildir Çeviri: Doç. Dr. Murad Başar...........................................................................................299 ABD deki sigortalı erişkinlerde sildenafil kullanım paterni: 1998-2002 Çeviri: Dr. Emrah Okulu, Op. Dr. Ali Fuat Atmaca..........................................................................300 Erektil disfonksiyonlu olgularda Tadalafil in etkinliği ve hasta memnuniyeti Çeviri: Prof. Dr. Ahmet Metin, Doç. Dr. Önder Kayıgil.......................................................................301 Fosfodiesteraz inhibitör savaşı Çeviri: Op. Dr. Ünsal Özkuvancı, Dr. Mert Ali Karadağ.......................................................................302 Spinal kord yaralanması olan hastalarda erektil disfonksiyonun primer ya da sekonder tedavisinde sublingual apomorfin kullanımı Çeviri: Doç. Dr. Hakan Kılıçarslan.......................................................................................303 Vasküler endotelyal büyüme faktörü ile nörotrofinlerin major pelvik ganglion üzerindeki etkileri Çeviri: Op. Dr. Cevdet Kaya, Op. Dr. Metin İ. Öztürk, Doç. Dr. M. İhsan Karaman.................................................304 İNFERTİLİTE D e r l e m e Sperm kromatin hasarının tespit edilmesinde kullanılan yöntemler Kimyager Gülşen Aktan, Dr. Öner Şanlı, Prof. Dr. Ateş Kadıoğlu...............................................................305 Azoospermide bir ilk tedavi seçeneği: Epididimovazostomi Prof. Dr. Kaan Aydos.................................................................................................309 İnhibin B sekresyonun kontrolü ve İnhibin B nın klinik uygulamadaki yeri Dr. H. Cem Irkılata, Prof. Dr. Murat Dayanç...............................................................................313 Hipogonadotropik hipogonadizmde rekombinant FSH ve LH tedavisi Doç. Dr. Ali Atan, Dr. Altuğ Tuncel......................................................................................319 TÜRKİYE DEKİ ANDROLOJİ YAYINLARI...................................................................................322 KONGRE TAKVİMİ...................................................................................................323 VI

İÇİNDEKİLER İNFERTİLİTE NİN DEVAMI Non-obstrüktif azoospermili (NOA) erkeklerde testiküler sperm ekstrasyonu (TESE) ne zaman yapılmalı? Uz. Dr. Levent Emir, Doç. Dr. M. Murad Başar.............................................................................324 Doğal ve yapay spermatosellerin yardımcı üreme tekniklerindeki yeri Doç. Dr. İzzet Koçak..................................................................................................330 Testisin vasküler anatomisi Uz. Dr. Necati Gürbüz................................................................................................333 İnmemiş testis: Desensus ve maldesensus teorileri Doç. Dr. Tarkan Soygür...............................................................................................337 Güncel Makale Özeti Yardımcı üreme tekniklerinde gebeliği öngörme için bir algoritm Çeviri: Doç. Dr İzak Dalva.............................................................................................340 Mikrodisseksiyon testiküler sperm ekstraksiyonu (Mikro TESE) ile azoospermik faktör (AZF) delesyonlu hastaların klinik analizi Çeviri: Dr. Mehmet Çetinkaya..........................................................................................341 Sperm çekirdek DNA fragmantasyon düzeyine bağlı olarak dondurulmuş semen seçimi ve gebelik sonuçları Çeviri: Dr. Fazlı Polat.................................................................................................342 Spermin morfolojik değerlendirmesinde değerlendirilen total sperm sayısının belirlenmesi Çeviri: Dr. Engin Doğantekin, Yrd. Doç. Dr. M. Murat Şamlı..................................................................343 Sperm reaktif oksijen türevleri üretimi, sperm morfolojik defektleri ve sperm deformite indeksi arasındaki ilişki Çeviri: Tıbbi Biyolog Aslı Karan, Uz. Dr. A. Arman Özdemir...................................................................344 Yuvarlak hücre enjeksiyonundan sonra sitogenetik anomaliler ve gelişim duraklaması Çeviri: Dr. Mehmet Umul, Prof. Dr. Bülent Semerci.........................................................................345 Ejakulasyon sıklığı ve zamanın semen kalitesindeki değişime etkisi Çeviri: Doç. Dr. Barış Altay............................................................................................346 Yaşlı erkeklerde sperm miktarı Çeviri: Yrd. Doç. Dr. Sedat Soyupek, Dr. Taylan Oksay.......................................................................347 Varikoselli infertil erkeklerde spermatozoadaki çekirdek hasarının değerlendirilmesi Çeviri: Dr. Çağrı Güneri...............................................................................................349 Adolesan varikosel ilerleyici bir hastalık mıdır? Çeviri: Op. Dr. Nurettin Cem Sönmez, Doç. Dr. Turhan Çaşkurlu...............................................................351 BİR PORTRE........................................................................................................352 KADIN CİNSEL SAĞLIĞI D e r l e m e Kadında alt üriner sistem semptomlarının seksüel fonksiyonlar üzerine etkisi Uz. Dr. Mehmet Gülüm...............................................................................................353 Kanserde cinsel sağlık Yrd. Doç. Dr. Gülbeyaz Can............................................................................................355 Multipl skleroz (MS) ve seksüel disfonksiyon Araş. Gör. Zeliha Tülek, Öğr. Gör. Zeynep Kurtuluş.........................................................................357 Y a y ı n Klimakterik dönemde vazomotor bozukluklar ve cinsel işlevleri ile ilgili yakınmalarda hemşirelik danışmanlığının etkisi Prof. Dr. Hediye Arslan, Öğr. Gör. Nevin Altınsoy...........................................................................360 Kongre Özeti 18. Uluslararası Diyabet Federasyonu Kongre Raporu Doç. Dr. Rukiye Pınar.................................................................................................364 Güncel Makale Özeti Meme kanseri ve cinsellik Çeviri: MSc. Dilek Aygin..............................................................................................366 Sistektomi ve ortotopik ileal neobladder: Kadın seksüalitesi üzerine olan etkisi Çeviri: Dr. Tuncer Şenkul, Op. Dr. Memduh Aydın..........................................................................368 VII

Derleme ERKEK CİNSEL SAĞLIĞI Nitrik oksid sentaz ve genetik polimorfizmleri Op. Dr. Erkan Erkan, Doç. Dr. Ahmet Yaser Müslümanoğlu Haseki Eğitim Hastanesi, Üroloji Kliniği Nitrik oksit (NO), siklik guanozin monofosfat (cgmp) üzerinden etki gösteren potent bir periferik vasküler düz kas gevfletici olarak 1979 da tan mlanm flt r (1). Günümüzdeki ortak görüfl, nonadrenerjik-nonkolinerjik (NANK) sinir uçlar ndan ve endotelden sal nan NO nun ereksiyonu sa layan temel nöromediyatör oldu udur. NO, hem hücre içi hem de hücre d fl nda düzenleyici ifllev gören küçük, reaktif bir serbest radikal moleküldür. Yar ömrü, 2-5 saniyedir. Birçok hücresel ifllem; endotel, trombosit, vasküler düz kas hücreleri, nöronlar ve di er NO üreten hücrelerden sal nan NO taraf ndan düzenlenmektedir. NO, parakrin madde ve otokoid olarak fonksiyon görmek üzere hücre zar ndan serbestçe geçen bir nörotransmiterdir. NO nun nörotransmisyonu ile vasküler tonusun düzenlenmesi ve penil ereksiyon sa lan r. Ayr ca ba fl kl k sisteminin düzenlenmesine katk sa lar ve bu etki birçok önemli sistemik ve lokal olaydaki gibi patojen ve tümöral hücrelere karfl sitotoksisite ile olur. NO nun bu direkt etkilerinin yan nda, düz kas hücrelerinin proliferasyonunu ve kollajen sentezini engelledi i de gösterilmifltir (2,3). Özellikle dolafl m sistemi aç s ndan NO nun vazodilatatör etki gösterdi i, bölgesel kan ak m n ve sistemik kan bas nc n düzenledi i, endotele yönelik olarak da aterosklerozu önleyici etki yapt bilinmektedir (4,5). Vücutta birçok dokuda NO sentezlenmektedir. NO, endojen L-argininden nitrik oksit sentaz (NOS) enzim sistemi taraf ndan sentezlenir. fllev sonras nda NO h zl ve kararl bir flekilde okside edilerek inaktif bileflikler olan nitrit ve nitrat gibi son ürünlere dönüflür. Hemoglobin NO yu inaktive eder. NO nun en önemli fizyolojik hedefi, çözünebilir guanilat siklaz (sgc) enziminin hem grubudur. Düz kas hücresine geçen NO, guanilat siklaz uyararak, guanozin trifosfat n cgmp ye dönüflümünü sa lar. Artan cgmp de protein kinaz ve iyon kanallar n aktif hale getirir. Sekestrasyon ve hücre d fl na ç kar lma yolu ile hücre içi kalsiyum azal r ve gevfleme sa lan r. cgmp nin fizyolojik etkisi 3 5 ba n n fosfodiesteraz enzimi taraf ndan hidrolize edilmesi ile sonland r l r. 3 farkl NOS formu vard r (6); Nöronal (nnos veya NOS-1) ndüklenebilir (inos veya NOS-2) Endotelyal (enos veya NOS-3) enos ve nnos; asetilkolin ve bradikinin gibi hücre içi kalsiyum konsantrasyonunu art ran ajanlarca aktiflenir. Makrofajlar ve di er ba fl kl k hücrelerinde bulunan inos ise sitokinlerce uyar l r, kalsiyum ve kalmoduline ba ml de ildir ve yeni protein sentezine ihtiyaç duyar. NOS un üzerinde NADPH, FAD, FMN ve tetrahidrobiopterin gibi kofaktörleri ve prostetik gruplar ba lamak için birçok düzenleyici bölümü vard r. Hücrede enos esas olarak hücre membran na ba l bulunurken nnos sitozolde bulunur. Üç NOS izoformu aminoasit dizilifli bak m ndan %50 benzerlik gösterir. NOS, N-metil-L-arginin, N-nitro-L-arginin ve N-amino-L-arginin gibi L-arginin analoglar nca inhibe edilebilir (7-9). Vücutta NO konsantrasyonu düzenli olarak düflük seviyelerde dalgalanmalar gösterir ve enos ve nnos taraf ndan kontrol edilir. Bu iki enzimin sentezi posttranskripsiyonel seviyede kontrol edilirken, inos uygun uyar veya nükleer faktör Kappa B (NF-κB) gibi transkripsiyonel faktörlere cevap olarak sentezlenir (10). Bu sentezi temelde tetikleyen, NF-κB ye cevap veren elemanlar n inos promotor gen bölgesini aktive etmesidir. Enfeksiyon, enflamasyon veya vasküler travma durumlar nda di er iki NOS formunun üretti inin 100-1000 kat kadar daha fazla NO üretir. Ayr ca inos, kalsiyum ve uyar c ajanlardan ba ms z çal flt için, aktivitesi daha uzundur. Bunlara ba l olarak, inos un üretti i NO seviyesi, fizyolojik s n rlar n oldukça üstündedir. Bu durum, hücresel süperoksit anyon (O 2 ) varl nda ileri derecede toksik olan peroksinitrit molekülünün oluflmas na neden olur. Bunun sonucunda da lipid peroksidasyonu, DNA fragmantasyonu, 277

ERKEK CİNSEL SAĞLIĞI Derleme Doku hasar Ca/Kalmodulin ONOO SOD O H 2 O 2 H 2 O L-Arginin NOS NADPH, FAD FMN, BH4 NO + L-Sitrulin GTP cgmp PKG GMP PDE 5 hücre içi Ca fiekil 1. NO nun biyolojik aktivitesi Düz kas gevflemesi plazma antioksidanlar n n azalmas, protein hasar ve endotelyal düz kas gevflemesinin engellenmesi gibi nedenlerle hücresel hasar oluflabilir. Peroksinitrit oluflumu; süperoksit ile süperoksit dismutaz (SOD) üretimi ve NO üretimi/harcanmas aras ndaki dengeye ba l d r. Sonuç olarak, düflük konsantrasyondaki NO, hücresel fonksiyonlar pozitif olarak düzenlerken, yüksek konsantrasyonlarda hücre üzerinde toksik etkiler yaratabilir (10). Enflamatuar uyar ile üretim d fl nda akci er epiteli ve böbre in distal tübülleri gibi yerlerde de süre en bir inos aktivitesi vard r. enos: Yap, Fonksiyon ve Aktivasyon enos 134 kd luk iki benzer monomerden oluflan bir dimerdir ve fonksiyonel olabilmesi için dimerik formda olmas gerekir. Monomerleri kodlayan gen 7q35-36 kromozomu üzerinde bulunur ve 21 kb lik 26 ekson tafl r. Enzimin dimerik hale gelmesi hem molekülünün ba lanmas ile bafllar; hem in yoklu unda enzim monomer halde kal r. Dimerik hale geçince enzime tetrahidrobiopterin (BH 4 ) ba lanmas mümkün olur ve dimer kararl hale gelir. Kararl hale geçifl ayn zamanda çinko iyonlar na da ba l d r (11). Dimerin fonksiyonel aktivitesi, ba lanan BH4 molekülünün say s na ba l d r. BH 4 ba lanmam fl bir dimer O2 üretebilirken, bir BH 4 molekülü ba lanm fl enos dimeri hem O2 hem de NO üretir. Yüksek seviyede BH 4 varl ise doymufl bir dimer yaratarak sadece NO sentezleyen bir enzim oluflmas n sa lar. Monomerlerin fonksiyonel olarak farkl olan iki k sm vard r; katalitik bölümü ihtiva eden N-terminal oksijenaz (amino asit 1-491) ve NAPDH, FAD ve FMN ba lanma bölümlerinin bulundu u redüktaz (amino asit 492-1205). Enzimin hücre içindeki yeri net olarak belirsizdir. Golgi cisimci i, plazma membran ve en çok da plazmalem- 278

Derleme ERKEK CİNSEL SAĞLIĞI Tablo 1. enos izoformlar ve özellikleri Tan m enos nnos inos Kromozom 7 12 17 Yap Homodimer Homodimer Homodimer Molekül a rl 135 kda 155 kda 130 kda cdna büyüklü ü 4,4 kb 10,0 kb 4,1 kb Düzenleme Ca/Kalmodulin Ca/Kalmodulin Gen transkripsiyonu Kofaktörler NADPH, FAD, FMN, NADPH, FAD, FMN, NADPH, FAD, FMN, BH 4, Hem BH 4, Hem BH 4, Hem Uyaran ACh, bradikinin, ATP, Nöro-uyar c aminoasitler, IL-1, TNF-α, ADM, proliferasyon, stres östrojen NF-κB, IFN, endotoksin, doku hasar NO Üretimi Düflük (pm) Düflük (pm) Yüksek (µm) Hücre Tipleri Endotel hücreleri, Nöronlar, iskelet kas Endotel hücreleri, düz kas hücreleri hücreleri, kalp kas makrofajlar, birçok hücre tipi mal kaveolada bulundu u tespit edilmifltir. Kaveolada kaveolin adl kaplay c proteinle sar l olan enos inaktif haldedir. Hücre içi serbest kalsiyumun artmas ile enzim bu proteinden s yr l r ve aktif hale gelir ve serbest kalsiyum düzeyi düflene kadar aktif kal r. Aktive olmufl enzim ortamdaki L-arginin, oksijen ve NAPDH dan oldukça fazla NO üretimi yapar. Her ne kadar enos enzimi bazal bir düzeyde üretilse de hipoksi, östrojen gibi hormonlar, yükseltgenmifl düflük dansiteli lipoproteinler (LDL) ve mekanik güç gibi faktörler ekspresyonu art rabilir (11-15). nsanlarda enos geninin 3 de iflik polimorfizm varyasyonu bulunmufltur. ntron 18 de; Ala27Cys ve intron 23 de; Glu10Thr, tek nükleotid de iflimi oldu u gösterilmifltir. Bunun yan nda intron 4, 12 ve 23 de de iflken tekrarlar vard r. Bunlar n sonucunda normal fonksiyonel bir enzim oluflsa da polimorfizmler transkripsiyon ve ifllev h zlar nda de iflime sebep olabilmektedir. ntron 13 de polimorfizmi olan bireylerde artm fl koroner arter hastal riski oldu u, intron 4 de polimorfizmi olan bireylerde ise artm fl diyabetik nefropati riski oldu u saptanm flt r (16,17). Promotor bölgede 3 tek nükleotid de iflimi saptanm flt r; Thr786Cys, Ala922Gly ve Thr1468Ala. Bu polimorfizmlerin, transkripsiyonu ve dolay s yla enzim seviyelerini de- ifltirebildi i gösterilmifltir. Thr786Cys polimorfizmi miyokard enfarktüsü ve diyabet ile iliflkili bulunmufltur (17,18). Bulunan son polimorfizm ise ekson 7 nin aç k okuma bölümünde, Glu298Asp de iflimi olarak saptanm flt r. Bu polimorfizmin sonucunda proteinin primer yap s nda ve fonksiyonunda de iflim olur. Baz çal flmalarda, bu polimorfizmin hipertansiyon, koroner arter hastal ile iliflkili oldu u belirtilmektedir (19,20). enos Gen Polimorfizmi ve Erektil Disfonksiyon nsanda enos Gen Polimorfizmleri enos polimorfizminin di er sistemik hastal klara olan etkileri konusunda pek çok çal flma olmas na ra men erektil disfonksiyon (ED) üzerindeki olas rolünü araflt ran çal flmalar oldukça k s tl d r. ED ve enos gen polimorfizmi ile ilgili ilk klinik çal flma 1999 da Park ve arkadafllar nca yap lm flt r. Bu çal flmada 93 ED li ve 84 sa l kl erkekte angiotensin converting enzim (ACE) gen polimorfizminin yan s ra enos geni araflt r lm fl ve ED ile olan iliflkileri de erlendirilmifltir (21). Park ve arkadafllar n n yapt çal flmada, ED li grupta enos4b/b ve (ED için risk faktörü olabilece i düflünülen) enos4b/a ve enos4a/a genotiplerinin yüzdeleri s ras yla %78, %21 ve %1 olarak bulunurken, kontrol grubunda ayn genotipler s ras yla %74, %25 ve %1 olarak bulundu. Bu sonuçlarla ED ve enos gen polimorfizmi aras nda anlaml bir ilifl- 279

ERKEK CİNSEL SAĞLIĞI Derleme ki bulamad klar n belirttiler. Biz de 2003 y l nda yapt - m z bir çal flmada Park ve arkadafllar n n araflt rd gibi; ED li hastalarda 7. kromozomdaki enos geninin 4. intronundaki 27 kb lik tandem tekrar ile oluflan enos gen polimorfizmini inceledik (22). Çal flma sonucunda, ED li grupta enos4b/b, enos4b/a ve enos4a/a genotiplerinin yüzdesi s ras yla %56,6, %36,6 ve %6,6; kontrol grubunda ise s ras yla %76, %24 ve %0 olarak saptand. Kontrol grubundaki genotip yüzdelerimiz Park ve arkadafllar n n çal flmas ile uyumlu iken, ED grubu aç s ndan genotipler aras nda belirgin yüzde farklar vard. ED için risk olabilece ini öne sürdü ümüz enos4b/a ve enos- 4a/a genotipleri yapt m z bu çal flmada daha yüksek olarak bulundu (%25 ve %1 e karfl %36,6 ve %6,6). Di er yandan Park ve arkadafllar, çal flmalar n n di er k sm olan ACE geni genotiplemesi sonucunda ise, bu gene ait polimorfizmin ED grubunda istatistiksel olarak daha yüksek oldu unu tespit ettiler (21). Koroner arter hastal, diyabet ve hipertansiyon gibi sistemik ve vasküler bileflenli patolojilerle ilgili oldukça fazla çal flma vard r (4,5,17-20). Bu çal flmalarda enos polimorfizminin di er risk faktörlerinden ba ms z oldu u iddia edilmektedir. Fakat flunu göz önünde bulundurmak gerekir ki, enos geninin de iflik polimorfizm tipleri vard r ve bu her bir polimorfizm tipi de iflik hastal klar için risk faktörü olabilmektedir. Dolay s yla ayn vasküler histopatolojik de iflimlerin oldu u ED de bile bu polimorfizmler benzer sonuçlar ve risk yaratabilir. enos geninde polimorfizm varl n n yan s ra, bu polimorfizmin genin hangi bölgesinde oldu u da önemlidir. Çünkü bu durumun hücresel düzeyde yarataca cevap ve sonuç patolojinin oluflumunda ve ortaya ç kmas nda önemli rol oynamaktad r (20). Bu sebep-sonuç iliflkisi sorgulanacak olursa bir sonraki ad m, polimorfizmin yan nda senkronize olarak enos, NO ve cgmp nin moleküler düzeylerinin belirlenmesi ve polimorfizm ile bunlar aras nda direkt bir iliflkinin kurulmas olacakt r. enos aktivitesinin teröpotik yönlendirilmesi nsanlarda ve çeflitli deneysel modellerde hipertansiyon, hiperkolesterolemi ve ateroskleroz gibi hastal klarda bozulmufl enos aktivitesi ve endotelyal disfonksiyon görülebilmektedir. Dolay s yla enos aktivitesinin art r lmas bu patolojilerin giderilmesi veya fliddetlerinin azalt lmas nda olumlu etki yaratabilir. L-arginin veya BH 4 gibi substratlar veya ko-faktörlerin verilmesi ile NO üretiminde ya da molsidomin veya gliseril nitrat gibi direkt NO sa lay c lar n verilmesi ile NO kullan m nda art fl sa lanabilir. Bu tip ajanlar n kullan m ile vasküler patolojili klinik olgularda iyileflme sa lanabilmektedir. enos ekspresyonu ve aktivitesini sa laman n bir di er yolu gen transferidir. enos geninin özgül bölgelere transferi lokal olarak NO düzeyini ve aktivitesini art rabilir. Bu viral veya non-viral vektörlerle yap labilir. Günümüzde enos gen transferi oldukça umut verici bir yöntem olmaya adayd r. Yap lan deneysel çal flmalarda enos gen transferinin hipertansiyon, iskemi, reperfüzyon hasar ve ateroskleroz gibi patolojilerin yan nda ED de de NO art fl sa layarak etkili olaca ortaya konulmaktad r (23-26). Enzim aktivitesini dolayl yollardan art rmak da mümkündür. Yüksek LDL seviyeleri NOS aktivitesini etkiledi i için, LDL seviyesinin düflürülmesi yarar sa layabilir. Dahas, LDL sentezleyici enzimlerin inhibisyonu, direkt olarak membran enos aktivitesini ve kararl l n etkilemektedir (27). Ayr ca östrojenler de enos aktivitesini art rmaktad r (28). Bu durum, premenopozal kad nlarda düflük ateroskleroz insidans n n ve postmenopozal kad nlarda östrojen tedavisinin muhtemel koruyucu etkisini aç klamada yard mc olabilir. Sonuç olarak ED ve enos aras ndaki dolayl iliflki günümüzde aç k olarak bilinmektedir. Gelecekte bu enzimi hedef alan genetik ve moleküler çal flmalar androloji alan nda daha fazla yer alacak ve bu iliflki daha aç k bir flekilde ortaya konacakt r. Bu geliflmeler enos u, ED nin tan ve tedavisinde daha belirgin bir hedef haline getirecektir. Kaynaklar: 1. Gruetter CA, Barry BK, McNamara DB. Relaxation of bovine coronary artery and activation of coronary arterial guanylate cyclase by nitric oxide, nitroprusside and a carcinogenic nitrosamine.; J Cyclic Nucleotide Res 1979; 5: 211-224 2. Radomski MW, Palmer RM, Moncada S. Endogenous nitric oxide inhibits human platelet adhesion to vascular endothelium. Lancet 1987;2:1057-1058 3. Garg U., Hassid A: Nitric oxide-generating vasodilatators and 8-bromocyclic guanosine monophosphate inhibits mitogenesis and proliferation of cultured rat vascular smooth muscle cells. J Clin Invest. 1989; 83: 1774-1777 4. Dusting GJ: Nitric oxide in coronary artery disease, roles in atherosclerosis, myocardial infarction and heart failure. EXS 1996; 76: 33-35 5. Dusting GJ: Nitric oxide in cardiovascular disorders. J Vasc Res. 1995; May-June: 32 (3): 141-143 280

Derleme ERKEK CİNSEL SAĞLIĞI 6. Nathan C, Xie QW: Nitric oxide synthases. Roles, tolls and controls. Cell 1994; 78: 915-918 7. Moncada S: The L-arginine-nitric oxide pathway. Acta Physiol Scand. 1992; 145: 201-227 8. Moncada S, Higgs A: The L-arginine-nitric oxide pathway. N. Eng J. Med. 1993; 329: 2002-2012 9. Marsden PA, Heng HH, Scherer SW: Structure and chromosomal localization of human constitutive endothelial nitric oxide synthases gene. J Biol Chem. 1993; 15:268 (23): 17478-17488 10. Bivalacqua TJ, Champion HC, Hellstrom WJG: Implications of nitric oxide synthases isoforms in the pathophysiology of Peyronie s disease. Int J Imp Res. 2002; 14: 345-352 11. Albecht E, Stagemen C, Heeringa P, Henning RH, Van Goor H: Protective role of endothelial nitric oxide synthase. J Pathol. 2003; 199: 8-17 12. Hoffman A, Gloe T, Pohl U: Hypoxia-induced upregulation of enos gene expression is redox-sensitive: a comparison between hypoxia and inhibitors of cell metabolism. J. Cell Physiol. 2001; 188: 33-44 13. Ruehlman DO, Mann GE: Rapid non-genomic vasodilatator actions of estrogens and sex steroids. Curr Med Chem. 2000; 7:533-541 14. Ramasamy S, Parthasarathy S, Harrison DG: Regulation of endothelial nitric oxide synthase gene expression by oxidized linoleic acid. J Lipid Res. 1998; 39: 268-276 15. Ziegler T, Silacci P, Harrison VJ: Nitric oxide synthase expression in endothelial cells exposed to mechanical forces. Hypertension 1998; 32: 351-355 16. Stangl K, Cascorbo I, Laule M: High CA repeat numbers in intron 13 of endothelial nitric oxide synthase gene and increased risk of coronary artery disease. Pharmacogenetics 2000; 10: 133-140 17. Zanchi A, Moczulski DK, Hana LS, Wantman L: Risk of advanced diyabetic nephropathy in type 1 diabetes is associated with endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism. Kidney Int. 2000; 57: 405-413 18. Nakayama M, Yasue H, Yoshimura M: T(-786) C mutation in the 52 flanking region of the endothelial nitric oxide synthase gene is associated with myocardial infarction, especially without coronary artery stenosis. Am J Cardiol. 2002; 86: 628-634 19. Miyamoto Y, Saito Y, Kajiyama N: Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism is positively associated with essential hypertension. Hypertension 1998; 32: 3-8 20. Nassar BA, Bevin LD, Johnstone DE: Relationship of the Glu298Asp polymorphism of the endothelial nitric oxide synthase gene and early-onset coronary artery disease. Am Heart J. 2001; 142 586-589 21. Park JK, Kim W, Kim SW, Koh GY, Kim SK: Gene-polymorphisms of angiotensin converting enzyme and endothelial nitric oxide synthase in patients with erectile dysfunction. Int J Impot Res. 1999 Oct;11(5):273-6. 22. Erkan E, Müslümanoğlu AY, Altunrende F, Akbaş F, Özkuvancı U, Sarılar Ö, Kadıoğlu A: Erektil disfonksiyonlu hastalarda endotelyal nitrik oksid sentaz gen polimorfizmi. 18.Ulusal Üroloji Kongresi 2-7 Ekim 2004, Antalya; Kongre Özet Kitabı:59 23. Alexander MY, Brosnan MJ, Hamilton CA: Gene transfer of endothelial nitric oxide synthase improves nitric oxide-dependent endothelial functionin a hypertensive rat model. Cardiovasc Res. 1999; 43;798-807 24. Ooboshi H, Ibayashi S, Heistad DD, Fujiyama M: Adenovirus mediated gene transfer to cerebral circulation. Mech Ageing Dev. 2000; 116:95-101 25. Bivalacqua TJ, Usta MF, Champion HC, Kadwitz PJ, Hellstrom WJG: Gene transfer of endothelial nitric oxide synthase partially restores nitric oxide synthesis and erectile function in streptozocin diabetic rats. J Urol. 2003;170:1437-1442 26. Bivalacqua TJ, Usta MF, Champion HC, Leungwattanakij S, Dabisch P, Kadwitz PJ, Hellstrom WJG: Effect of combination of endothelial nitric oxide synthase gene therapy and sildenafil on erectile function on diabetic rats. Int J Imp Res. 2004;16(1):21-29. 27. Laufs U, Liao JK: post-transcriptional regulation of endothelial nitric oxide synthase mrna stability by Rho GTPase. J. Biol. Chem. 1998; 273: 24266-24271 28. Hisomoto K, Ohmichi M, Kurachi H: Estrogen induces the Akt-dependent activation of endothelial nitric oxide synthase in vascular endothelial cells. J. Biol. Chem. 2001; 276:3459-3467 281

ERKEK CİNSEL SAĞLIĞI Derleme Sinir koruyucu radikal retropubik prostatektomi sonrası penil rehabilitasyon Doç. Dr. Önder Kayıgil, Ankara Atatürk Araştırma ve Eğitim Hastanesi, 2. Üroloji Kliniği Prof. Dr. Ahmet Metin, AİBÜ İzzet Baysal Tıp Fakültesi, Üroloji AD Cerrahi sonras geliflen erektil disfonksiyon nedenleri nörojenik, arteriojenik ve venojenik olarak s n flanabilir. Kavernöz sinirlerin cerrahi s ras ndaki hasarlanmas yla, kavernöz düz kas tonusunun ayarlanmas ndaki nörojenik komponent zincirinin k r lmas yla erektil disfonksiyon oluflabilir (1). Arteriojenik erektil disfonksiyon ise özellikle aksesuar pudendal arter hasarlanmas na ba l geliflen ak m yetersizli i sonucu ortaya ç kar (2). Uzam fl doku hipoksisi ve ilerleyici fibrozis sonucunda geliflen düz kas yetmezli ine ba l kavernooklusif disfonksiyon ise en önemli erektil disfonksiyon nedeni olarak %50 oran na kadar rapor edilmifl ve postoperatif zamanla orant l olarak artt belirtilmifltir (3). Operasyon sonras, hastan n erektil durumunu etkileyen, baz önemli faktörler; korunan nörovasküler demet say s, tümörün evresi ve hacmi, hastan n yafl ve operasyon öncesi erektil kapasite durumu olarak belirtilebilir. ki tarafl sinir koruyucu protokol uygulanan hastalarda potens oranlar %31.9-76 olarak rapor edilmiflken bu oranlar tek tarafl sinir korunan hastalarda %13.3-60 ve siniri korunmayan hastalarda %0-1.1 olarak verilmifltir (4,5). 50 yafl alt hasta yafl ve preoperatif cinsel fonksiyon aktivasyonunun olmas da operasyon sonras erektil fonksiyonu olumlu etkileyen faktörlerdir. Evre ve grade derecesi de nörovasküler demetin operasyon s ras nda korunmas n etkileyerek potens üzerinde etkili olur. Bir çal flmada evre B veya C hastalarda %9 iki tarafl koruma, %51 tek tarafl koruma mümkün olabilmifltir (5). Sinir koruyucu radikal retropubik prostatektomi tekni- inin gelifltirilmesiyle cerrahi sonras erektil fonksiyonun daha fazla oranda korunmas n n olanakl hale gelmesine ra men prostatektomi sonras erektil disfonksiyon problem olmaya devam etmektedir (6,7). Kavernöz sinirlerin korunmas na ra men erektil disfoksiyon oranlar n n neden bu kadar yüksek oldu u sorusu hala tam olarak yan tlanabilmifl de ildir. Literatürde potens genellikle vajinal penetrasyon ve orgazm için yeterli ereksiyon oluflturma yetene i olarak tan mlan r. Geary ve arkadafllar, vajinal penetrasyon ve ayda en az bir kez gerçeklefltirilen cinsel iliflki kriterleri kullan ld nda radikal prostatektomi geçiren hastalar n yar s ndan az nda potens oldu unu belirtmifllerdir (4). Potens cinsel fonksiyonun sadece bir boyutudur. Radikal cerrahi sonras orgazmik fonksiyon da bozulabilir. Azalm fl libido da cinsel fonksiyon bozuklu unun bir baflka boyutudur (8). Radikal cerrahi sonras ço u hastalar potenslerini 6-12 ay içinde tekrar kazan rlarken bu süreç 2 y la dek uzayabilir. Bütün bu bilgilerin fl alt nda operasyon sonras nda yap lacak baz uygulamalarla bu sürecin daha k salabilece i ve daha fazla oranda hastan n potensini kazanmas na olanak sa lanabilece i düflünülmüfl ve bu konu ile ilgili araflt rmalar yap lmaya bafllam flt r. Henüz standart bir tedavi yöntemi söz konusu de ildir. Fakat bu yönde yap lan çabalar n genel olarak penil rehabilitasyon olarak adland r lmas e ilimi oluflmufltur. Operasyondan 1 ay sonra bafllat lan intrakavernosal prostaglandin E1 tedavisi ile potenste ilerlemeler tesbit edilmifltir (9). Etki mekanizmas kavernöz oksijenasyonun uyar lmas olarak düflünülmüfltür. Bu tedavi fleklinde intakt bir nöronal mekanizman n olmas gerekli görülmemektedir. Fosfodiesteraz inhibitörlerinin kullan lmaya bafllanmas yla erektil disfonksiyon tedavisine yeni bir sayfa eklenmifltir. Bu tedavinin radikal prostatektomi sonras penil rehabilitasyon için kullan m da gündeme gelmifltir. Radikal operasyon s ras nda ve 6 ay sonras nda al nan kavernöz biyopsilerde, kateterin çekilmesinden itibaren gün afl r 50 mg sildenafil alan hastalarda bir de iflme gözlenmezken 100 mg dozda tedavi verilen hastalar n düz kas oranlar nda anlaml derecede art m saptanm flt r (10). Bu çal flmada sildenafilin etkili olabilmesi için az miktarda da olsa intakt bir nöronal mekanizman n olmas gerekti i aç kt r. Korporal hipoksideki azalman n koruyucu mekanizmay ve düz kas oran ndaki art m oluflturdu u düflünülmüfltür. Penil revaskülarizasyon operasyonu sonras nda kavernöz elektromyografi bulgular n n preoperatif de erlere göre 282

Derleme ERKEK CİNSEL SAĞLIĞI iyileflti inin gösterilmesi de penil oksijenasyonun önemini kan tlayan bir çal flmad r (11). Kavernöz doku rehabilitasyonu için vakum cihazlar da kullan lm flt r (12). Fakat yayg n kullan m alan bulamam flt r. Sonuç olarak radikal retropubik prostatektomi sonras erektil fonksiyonunun korunabilmesi için standart bir yöntem olmamas na ra men erken dönemde yap lacak kavenöz oksijenasyonu art rmaya yönelik tedavi yöntemlerinin yarar aç kt r. En uygun tedavi protokollerine ulaflmada; yap lacak yeni klinik ve deneysel çal flmalar n gerekli oldu u aç kt r. Kaynaklar: 1. Krane RJ, Goldstein I, Saenz de Tejada. Impotence; N Eng J Med. 1989; (Ay) 321-1648, 2. Mulhall JP, Graydon RJ. The hemodynamics of erectile dysfunction following nerve-sparing radical retropubic prostatectomy. Int J Impot Res. 1996 Jun;8(2):91-4. 3. Mulhall JP, Slovick R, Hotaling J, Aviv N, Valenzuela R, Waters WB, Flanigan RC, Erectile dysfunction after radical prostatectomy: hemodynamic profiles and their correlation with the recovery of erectile function. J Urol. 2002 Mar;167(3):1371-5. 4. Geary ES, Dendinger TE, Freiha FS, Stamey TA. Nerve sparing radical prostatectomy: a different view, J Urol. 1995 Jul;154(1):145-9. 5. Quinlan DM, Epstein JI, Carter BS, Walsh PC, Sexual function following radical prostatectomy: influence of preservation of neurovascular bundles, J Urol. 1991 May;145(5):998-1002. 6. Walsh PC, Donker PJ, Impotence following radical prostatectomy:insight into etiology and preservation, J Urol. 2002 Feb;167(2 Pt 2):1005-10. 7. Marshall FF, Chan D, Partin AW, Gurganus R, Hortopan SC, Minilaparatomy radical retropubic prostatectomy: technique and results. J Urol. 1998 Dec;160(6 Pt 2):2440-5 8. Koeman M, van Driel MF, Schultz WC, Mensink HJ, Orgasm after radical prostatectomy. Br J Urol 77:861,1997 9. Montorsi F, Guazzoni G, Strambi LF, Da Pozzo LF, Nava L, Barbieri L, Rigatti P, Pizzini G, Recovery of spontaneous erectile function after nerve sparing radical prostatectomy with and without early intracavernous injections of alprostadil:results of a prospective randomized trial. J Urol. 1997 Oct;158(4):14 10. Schwartz EJ, Wong P, Graydon RJ, Sildenafil preserves intracorporeal smooth muscle after radical retropubic prostatectomy J Urol. 2004 Feb;171(2 Pt 1):771-4. 11. Kayıgil Ö, Metin A. Electromyographic changes after deep dorsal vein arterialization. Int J Impot Res 15(suppl 6):46 (MP-9-9),2003 12. Raina R, Agarwal A, Zippe CD, Early use of vacuum constriction device (VCD) following radical prostatectomy (RP) faciliates early sexual activity and potential return of erection, J Urol, suppl 167:279 Abstract 1099,2002 283

ERKEK CİNSEL SAĞLIĞI Derleme Penil rezistans arterlerinin gevşemesinde ATP ye duyarlı K + kanallarının rolü Doç. Dr. M. Kemal Yıldırım Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi, Farmakoloji AD Penis ereksiyonu, seksüel stimülasyonla endotelden ve sinirlerden nitrik oksidin (NO) sal nmas yla kas l halde bulunan helisin arterlerin ve korporal düz kaslar n gevfleyerek penil vasküler direncin azalmas sonucu oluflur (1-3). Potasyum kanallar, kalsiyumun voltaja ba ml kalsiyum kanallar arac l yla hücre içine giriflini düzenler ve ayr ca vazodilator agonistlerin hiperpolarizasyonuna da arac l k eder. Bu nedenle vasküler düz kas tonusunun düzenlenmesinde anahtar rol oynar (4,5). K + kanallar n n çeflitli subtipleri aras nda, kalsiyumla aktive edilen (K Ca ) ve adenozin trifosfata (ATP) duyarl (K ATP ) subtipler say labilir. Bu kanallar korporal düz kas n da en iyi tan mlanm fl ve en fonksiyonel olarak görünenidir (5-8). K ATP kanallar metabolik olaylara duyarl kanallard r, anoksi, iskemi ve hücre içi ATP düzeyleri düfltü ünde aktive olurlar. K ATP kanallar, endojen vazodilatörler ve pinasidil, kromakalim gibi K + kanal düzenleyicileri taraf ndan regüle edilir (4,5). Bu sebeple; K ATP kanallar, penis erektil dokusunu da etkileyen düz kas hastal klar n n tedavisi için mevcut moleküler hedefler olarak düflünülür. Son zamanlarda, organik erektil disfonksiyonlu diyabetik erkeklerden al nan korporal fleritlerin, K ATP moleküllerine en az duyarl oldu u gösterilmifltir (9). Penil rezistan arterlerinde, K Ca kanallar myojenik tonusun devam na katk da bulunur, hem sinirsel hem de endotelyal NO ya ba l gevflemeye arac l k eder (10,11). Bununla birlikte bu arterlerde K ATP kanallar n n fonksiyonel rolü ile ilgili herhangi bir bilgi mevcut de ildir. Ruiz Rubio ve arkadafllar penil rezistans arterlerinde, K ATP kanal aç c - lar kromakalim, levkromakalim ile prostaglandin E1 ve fosfodiesteraz Tip 4 enziminin selektif inhibitörü olan rolipram n gevfletici etkilerine ve bu gevflemelerin K ATP kanal selektif blokörü olan glibenklamid ile de iflip de iflmedi ini araflt rm fllar (12). Bu çal flmada, kromakalim ve levkromakalim ile oluflturulan konsantrasyona ba l gevflemeler, selektif K ATP kanal inhibitörü glibenklamid ile bloke edildi. Ekstraselüler K + düzeyinin art r lmas, PGE 1 e ve siklik adenozin monofosfat fosfodiesteraz Tip 4 (PDE 4 ) enziminin selektif inhibitörü roliprama ba l gevflemeleri inhibe etti. Yine ayn çal flmada, selektif K Ca kanal inhibitörü tetraetilamonyum TEA), roliprama ba l cevaplar inhibe etti, fakat PGE 1 cevaplar n de ifltirmedi. Bununla birlikte glibenklamid, hem PGE 1 ve hem de rolipram n gevfleme cevaplar n önemli ölçüde azaltt. Bu sonuçlar, penil rezistans arterlerinin gevflemesinde K ATP kanallar n n fonksiyonel bir rolünün oldu unu ve yine PGE 1 in ve siklik adenozin monofosfat düzeyini art ran rolipram n gevfletici etkilerine de arac l k etti ini düflündürür. Son zamanlarda yap lan çal flmalarda, K ATP kanallar n n insan ereksiyonunun ve erektil disfonksiyonunun oluflmas ndaki önemi vurgulanm flt r (5,7,9). K + kanal modülatörleri intrakavernosal olarak enjekte edildi inde in vivo olarak maymunlarda ve kedilerde, in vitro olarak da insanlar ve baz türlerde, glibenklamide duyarl korporal düz kas gevflemeleri oluflturmufltur (1,13-15). Ruiz Rubio ve arkadafllar n n yapt çal flma, penil rezistans arterlerinde fonksiyonel K ATP kanallar n n varl konusunda önemli bir delil say labilir. Çünkü, hem kromakalim hem de levkromakalim güçlü ve tam gevflemeler oluflturmufl, bu gevflemeler de glibenklamide yüksek sensitivite göstermifltir. Helisin arterlerde K + kanal modülatörleri ile oluflturulan vazodilatasyonlar, bu ilaçlar n in vivo olarak erektojenik etkilerini k smen de olsa aç klar. Vasküler K ATP kanallar hücrenin metabolik olaylar s ras nda ve intraselüler camp düzeyini yükselten adenozin ve prostasiklinler gibi endojen vazodilatörler taraf ndan aktive edilir (4). ntraselüler camp düzeyi art nca camp ye ba ml protein kinaz A fosforile olur ve K ATP kanallar n aktive eder. Sonuçta hiperpolarizasyon ve vasküler düz kas gevflemesi meydana gelir (4,16,17). Ruiz Rubio ve arkadafllar n n çal flmas nda ekstraselüler K + düzeyinin art r lmas, hem PGE 1 hem de rolipram ile oluflan cevaplar önlemifltir (12), bu da PGE 1 ve rolipram n etkilerini arterlerde potasyum kondüktans n art rarak hiperpola- 284

Derleme ERKEK CİNSEL SAĞLIĞI rizasyonla yapt klar n gösterir. Bu inhibitör etki rolipram gevflemesi için kesin olmakla birlikte, PGE 1 in reseptör arac l vazodilatör etkisinde hiperpolarizasyondan ba ms z mekanizmalar daha önemli olabilir (18). Elektrofizyolojik çal flmalar, insan korporal myositlerinde PGE 1 in K Ca kanallar nda kondüktans aktive etti ini göstermifltir (8). Bununla birlikte, K Ca kanallar n n TEA ile bloke edilmesi PGE 1 in penil rezistans arterlerinde yapt gevflemeleri de ifltirmemifltir (19). Bu uyumsuzluk farkl türlerden ya da farkl deneysel yaklafl mlardan kaynaklanabilir, fakat en muhtemel olan, korporal düz kas ve rezistans arterlerinde PGE 1 gevflemelerine arac l k eden prostanoid reseptörlerindeki farkl l k olabilir (20). Rolipram ile oluflan gevflemelerin TEA önemli ölçüde azaltmas, helisin arterlerde camp nin K Ca kanallar n modüle edebilece ini gösterir, fakat bu etkinin, iberotoksin ve karibdotoksin gibi daha selektif blokörlerle do rulanmas gerekir. Penil arterlerinde NO, K Ca kanallar n aktive etmekle birlikte, cgmp düzeyini yükselten vazodilatörler ve intraselüler camp düzeyinin çok yükselmesi protein kinaz G yi aktive ederler (10,11,17,21) ve sonuçta K Ca kanallar nda bir aktivasyon olur (22). Ek olarak, insan korpus kavernosum myositlerinde gösterildi i gibi (8), düz kastaki K Ca kanallar, protein kinaz A taraf ndan da regüle edilebilir (23). Glibenklamidle yap lan çal flmada (12), PGE 1 ve rolipram n yapt vazodilatasyonda, K ATP kanallar n n rolü oldu u gösterilmifltir. PGE 1 penil rezistans arterlerinde K ATP kanallar n aktive ederek hiperpolarizasyon yapar ve neticede arteriyel düz kas gevfletir. Bu fikir, koroner ve sistemik dolafl mdaki PGE 1 in vazodilatör etkileriyle ilgili raporlarla uyumluluk gösterir (24). K ATP kanallar n n regülasyonunda camp oluflumunun rolü oldu u gibi (4), arteriyel düz kasta prostasiklin ve adenozinin reseptör arac l vazodilatör etkilerinde, K ATP kanallar n n camp den ba ms z regülasyonu da söz konusudur (25). Sonuç olarak; diyabetlilerde K ATP kanal aç c lar na karfl erektil dokunun duyarl l nda bir azalman n olmas, K ATP kanallar n n penis dokusundaki fonksiyonel önemini vurgular. Kaynaklar: 1. Andersson KE, and Wagner G: Physiology of penile erection. Physiol Rev 75: 191-235, 1995. 2. Simonsen U, Prieto D, Delgado JA, et al: Nitric oxide is involved in the inhibitory neurotransmission and endothelium-dependent relaxations of human small penile arteries. Clin Sci 92: 269-275,1997. 3. Simonsen U, Garcia-Sacristan A, and Prieto D: Penile arteries and erection. J Vasc Res 39: 283-303, 2002. 4. Quayle JM, Nelson MT, and Standen NB: ATP-sensitive and inwardly rectifying potassium channels in smooth muscle. Physiol Rev 77: 1165-1232, 1997. 5. Christ GJ: Gap junction and ion channels: Relevance to erectile dysfunction. Int J Impot Res 12: S15-S25, 2000. 6. Fan SF, Brink PR, Melman A, et al: An analysis of the maxi-k + (K Ca ) channel in cultured human corporal smooth muscle cells. J Urol 153: 818-825, 1995. 7. Lee SW, Wang H-Z, and Christ GJ: Characterization of ATP-sensitive potassium channels in human corporal smooth muscle cells. Int J Impot Res 11: 179-188, 1999. 8. Lee SW, Wang H-Z, Zao W, et al: Prostaglandin E 1 activates the large conductance K Ca channel in human corporal smooth muscle cells. Int J Impot Res 11: 189-199, 1999. 9. Venkateswarlu K, Giraldi A, Zhau W, et al: Potassium channels and human corporeal smooth muscle cell tone: diabetes and relaxation of human corpus cavernosum smooth muscle by adenosine triphosphate sensitive potassium channel openers. J Urol 168: 355-361, 2002. 10. Simonsen U, Prieto D, Saenz de Tejada I, et al: Involvement of nitric oxide in the non-adrenergic non-cholinergic neurotransmission of horse deep penile arteries: role of chaybdotoxin-sensitive K + channels. Br J Pharmacol 116: 2582-2590, 1995. 11. Prieto D, Simonsen U, Hernandez M, et al: Contribution of K + channels and ouabain-sensitive mechanisms to the endothelium-dependent relaxations of horse penile small arteries. Br J Pharmacol 123: 1609-1620, 1998. 12. Ruiz Rubio JL, Hernandez M, Rivera L, et al: role of ATP-sensitive K + channels in relaxation of penile resistance arteries. Basic Science, Urology 63: 800-805, 2004. 13. Giraldi A, and Wagner G: Effects of pinacidil upon penile erectile tissue, in vitro and in vivo. Pharmacol Toxicol 67: 235-238, 1990. 14. Hellström WJG, Wang R, Kadowitz PJ, et al: Potassium channel agonists cause penile erection in cats. Int Impot Res 4: 5-43, 1992. 15. Holmquist F, Andersson KE, Fovaeus M, et al: K + channel openers for relaxation of isolated penile erectile tissue from rabbit. J Urol 144:146-151, 1990. 16. Prieto D, Buus C, Mulvany MJ, et al: Interaction between neuropeptide Y and the adenylate cyclase pathway in rat mesenteric small arteries. J Physiol 502: 281-292, 1997. 17. Ruiz Rubio JL, Hernandez M, Rivera de los Arcos L, et al: Mechanisms of the prostaglandin E 1 (PGE 1 )-induced relaxation in penile resistance arteries. J Urol 171: 968-973,2004. 18. Chitaley K, Wingard CJ, Webb RC, et al: Antagonism of Rho-kinase stimulates rat penile erection. Nature 7: 119-122, 2001. 19. Nelson MT, and Quayle JM: Physiological roles and properties of potassium channels in arterial smooth muscle. Am J Physiol 268: C799-C822, 1995. 20. Angulo J, Cuevas P, La Fuente JM, et al: Regulation of human penile smooth muscle tone by prostanoid receptors. Br J Pharmacol 136: 23-30, 2002. 21. Jiang H, Colbran JI, Francis SH, et al: Direct evidence for cross-activation of cgmp-dependent protein kinase in pig coronary arteries. J Biol Chem 267: 1015-1019, 1992. 22. White RE, Kryman JP, El-Mofawy AM, et al: camp-dependent vasodilators cross-active cgmp-dependent protein kinase to stimulate BK Ca channel activity in coronary artery smooth muscle. Circ Res 86: 897-905, 2000. 23. Shubert R, and Nelson MT: Protein kinases: tuners of the BK Ca channel in smooth muscle. TIPS 22:505-512, 2001. 24. Ney P, and Felish M: Vasodilator effects of PGE 1 in the coronary and systemic circulation of the rat are mediated by ATP-sensitive potassium(k + ) channels. Agents Actions 45:71-76, 1995. 25. Jackson WF, König A, Dambacher T, et al: Prostacyclin-induced vasodilatation in rabbit heart is mediated by ATP-sensitive potassium channels. Am J Physiol 264: H238-H243, 1993. 285

ERKEK CİNSEL SAĞLIĞI Derleme Erektil disfonksiyonun tedavisinde yeni bir strateji: Growth faktörler Op. Dr. Sinan Levent Kireççi, Doç. Dr. Emin Özbek SSK Vakıf Gureba Eğitim ve Araştırma Hastanesi, 1. Üroloji Kliniği Erektil disfonksiyon (ED) yeterli bir seksüel performans için gerekli olan penil ereksiyonun sa lanamamas veya sürdürülememesi olarak tan mlan r. ED nörojenik, arteriojenik, venookluziv veya kavernozal yetersizlik sonucu oluflabilen multifaktöryel bir hastal k olarak tan mlansa da nedenleri aras nda en s k vasküler risk faktörleri görülür. Hipertansiyon, hiperkolesterolemi, sigara içme, diyabet, ve ateroskleroz gibi komorbiditelerle yak n iliflki göstermektedir (1). Penil ereksiyon primer olarak arteriyal ve korporal düz kas gevflemesi ile düzenlenir. Korpus kavernozumdaki düz kas yap s ereksiyon ve detümesans esnas ndaki penil kan ak m n n ayarlanmas nda temel bir rol oynar. Erektil disfonksiyonun, trabeküler strüktürel yap daki de ifliklikler (kavernozal düz kas hücrelerinde atrofi, ba dokusunda afl r art fl) sonucu olufltu u birçok yay nda belirtilmektedir (2,3). Erektil fonksiyon yaflla azalmaktad r. Bu durum ilerleyen yaflla birlikte bozulan angiogenez, endotelyal hücre fonksiyonundaki de iflim ve vasküler endotelyal growth faktör (VEGF) seviyesindeki azalma ile iliflkilidir (4). VEGF in in vitro olarak endotelyal hücreye spesifik mitojen, in vivo olarak da anjiojenik growth faktör olarak etkili oldu u bilinmektedir. Yafll farelerin kavernozal düz kas hücrelerinde VEGF sekresyonunun azald gösterilmifltir (4,5). Rajasekaran ve arkadafllar yafll farelerdeki azalan endotelyal nitrik oksit sentetaz (e-nos) seviyesi ile kavernöz cisimdeki endotelyal düz kas gevflemesinde ve nitrik oksit sentezindeki zay flama aras nda iliflki oldu unu öne sürmektedirler (6). Sinir sonlan mlar ndan nitrik oksit sal n m yla, kavernöz sinir, penil ereksiyonun bafllamas nda ve düzenlenmesinde en önemli fonksiyonu sa lar. Kavernöz sinir yaralanmalar en çok prostatektomi, sistektomi, proktokolektomi gibi radikal pelvik cerrahilerde görülür (7). Sinir koruyucu operasyonlardan sonra hastalar yüksek oranda erektil fonksiyonlar n kazanabilmektedirler ancak bu süreç yavafl olmaktad r. Radikal prostatektomi geçiren hastalar n ise sadece %15 i operasyondan sonraki alt ayda iliflki için yeterli ereksiyonu sa layabilmektedir. Bunun nedeni, sinir hasar ve rejenerasyonu esnas nda, nnos düzeyinde görülen süreçlerle (down and up regulation) ve kavernöz sinir rejenerasyonunu kolaylaflt ran growth faktörlerle ilgilidir (7-9). Sinir hasar oldu unda uyar lan Schwann hücreleri zedelenen aksonlar n rejenerasyonu için gerekli olan nörotropinleri salg larlar (10). Nörotropinlerin nöron rejenerasyonunda anlaml rolleri vard r. Memelilerde dört nörotropin tan mlanm flt r. Bunlar: 1- Nerve Growth Factor (NGF) 2- Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) 3- Neurotrophin-3 4- Neurotrophin-4 Yap lar ndaki benzerli e ra men farkl nörotropinler nöronal geliflim ve rejenerasyonda ay rt edici roller oynar. Sinir kesisi veya fokal yaralanma sonucunda NGF, zedelenen bölümden distal segmente do ru h zla salg lan rken; BDNF zedelenmeden 2 hafta sonra sadece distal segmentten salg lan r (10,11). BDNF nin kavernozal sinir yaralanmalar sonras ndaki nöronal iyileflme ve erektil fonksiyona etkileri ratlarda gösterilmifltir. Bak rc o lu ve arkadafllar taraf ndan bilateral kavernozal sinir hasar meydana getirilen ratlarda, Adeno-associated virus (AAV) vektör olarak kullan larak, BDNF gen tedavisinin etkinli i araflt r lm flt r, çal flma sonucunda tedavi grubunda intrakavernozal bas nç de erleri ve NOS pozitif sinir fibrilleri tedavi edilmeyen rat grubuna göre anlaml ölçüde yüksek bulunmufltur (12). Lue ve arkadafllar taraf ndan yak n zamanda yap lan bir di er çal flmada da hiperlipidemiye ba l ED oluflturulan ratlarda AAV-BDNF tedavisinin etkinli i VEGF ile karfl laflt r larak çal fl lm flt r. Sonuç olarak AAV-BDNF ile tedavi edilen hiperkolesterolemik ratlardaki miyelinli ve miyelinsiz akson- 286

Derleme ERKEK CİNSEL SAĞLIĞI lar n elektron mikroskobik incelenmesinin normal diyet alan kontrol grubundaki ratlarla ayn oldu u gözlenmifltir. VEGF ile tedavi edilen grupta da miyelinli aksonlar n büyüklüklerinin kontrol grubundan daha genifl ve miyelinsiz aksonlar n da say s n n kontrol grubuna göre daha fazla oldu u tespit edilmifltir. Ancak BDNF ile karfl laflt r ld nda VEGF ün sinir koruyucu etkisi daha az olsa da düz kas yap s n n ve endotelyal hücrelerin korunmufl olmas VEGF nin anjiojenik etkisine atfedilmifltir (13). Wespes ve arkadafllar n n yapt bir çal flman n sonucuna göre korporal veno-okluziv disfonksiyon korporal düz kas relaksasyonunun bozulmas ve kavernozal fibrozis sonucunda oluflmaktad r. Venooklüziv hastal kta yeni tedavi stratejisi korpus kavernosumdaki düz kas liflerinin ve endotelyal hücrelerin rejenerasyonu olabilir (14). Normal bir erkekteki trabeküler düz kas oran %42-50 olarak bildirilmektedir. Vaskülojenik ED de bu oran n %28-35 e geriledi i görülmektedir (15). Vaskulojenik ED tedavisi için terapötik ajan gelifltirmek istiyorsak buradaki en önemli nokta fonksiyonel düz kas kitlesi-ba dokusu aras ndaki de iflimin nelere ba l oldu unu anlamam zd r. Son zamanlarda bu konuda odak noktas fibrogenik bir sitokin olan TGF-ß 1 dir. Yap lan çal flmalarda bu proteinin insan kavernozal düz kas nda kollajen sentezini 2.5-4.5 kat artt rd ve hayvan modelinde de doza ba l olarak korporal düz kas oran n azaltt gösterilmifltir (16). Yak n zamanda yap lan bir çal flmada TGF-ß 1 ekspresyonunun vaskülojenik ED grubunda, kontrol ve psikojenik ED gruplar ndan daha fazla oldu u immunohistokimyasal olarak gösterilmifltir (16,17). Gümüfl ve arkadafllar n n yapt klar çal flmada fosfodiesteraz-5 inhibitörlerinin histolojik incelemelerde ratlarda penil fibrozise neden oldu u gösterilmifltir (18). Günümüzde erektil disfonksiyonun oral tedavisinde yayg n olarak kullan lan bu grup ajanlar n uzun süreli ve bilinçsiz kullan m belki de gelecekte bu konuyu ciddi olarak gündeme getirecek ve uzun süreli kullan mlar tart fl lmaya bafllayacakt r. Gene son çal flmalardan birinde TGF-ß 1 nötralize eden antikorlar n penil dokuda iskemik priapizme ba l fibrotik süreci azaltt bildirilmifltir (19). Penil vasküler endotelin bozulmas ile ortaya ç kan disfonksiyonun ED oluflumundaki rolü kabul edilmektedir. Yafll l k ve diyabet gibi nöronal ve endotelyal de iflikliklere neden olan ko-morbiditeler sonuçta ED ye yol açmaktad r. Penil ereksiyon, korpus kavernozum düz kas n n gevflemesi ve trabeküler bofllukta arteriyel kan ak m na karfl direncin azalmas yla oluflmaktad r. Nitrik oksit (NO) nonadrenerjik nonkolinerjik sinir uçlar ndan ve endotelyumdan direkt olarak sal nan kavernozal gevflemenin en önemli mediatörüdür. NO, nitrik oksit sentaz (NOS) arac - l ile L-arginin aminoasidi ve moleküler oksijen kullan - larak sentezlenir. Birbirleri ile benzerlik gösteren üç farkl NOS tipi tan mlanm flt r. Bunlardan nöronal NOS (nnos) sinir sisteminde mevcutken, endotelyal NOS (enos) vasküler sistemde bulunur ve her iki form da aktiviteleri için kalsiyum ve kalmoduline ihtiyaç duyar. Üçüncü form olan indüklenebilir NOS (inos) ise kalsiyumdan ba ms z formudur ve inflamatuar mediatörlerin ve bakteriyel ürünlerin indüksiyonunu takiben izole edilir. nnos kolinerjik sistemde, enos penisin endotelinde bulunur. Normal fizyolojik flartlarda inos peniste eksprese olmaz (20-22). Yap s nda nnos bulunan ve NO yu asetilkolin ile kotransmitter olarak salg layan postganglionik kolinerjik sinirler, nitrerjik sinirler olarak adland r lmaktad r. Nitrerjik sinirlerdeki nnos dan elde edilen NO düz kas gevflemesinin büyük bölümünden ve bafllat lmas ndan sorumlu iken, enos dan elde edilen NO ereksiyonun devaml l na katk da bulunmaktad r (23). Yap lan çal flmalarda angiogenezi bafllatan ve vaskülariteyi artt ran birkaç do al growth faktör dokümante edilmifltir (24). Bunlar insulin like growth faktör (IGF-I), vaskuler endotelyal growth faktör (VEGF), Fibroblast growth faktör (FGF) ve Transforming growth faktör (TGF). Lue ve arkadafllar n n 2002 y l nda yapt klar çal flmada pudendal arterler ba lanarak arteriojenik impotans modeli oluflturulan ratlarda intrakavernosal VEGF tedavisi ile özellikle enos ve inos ekpresyonunda art fl ve sonucunda da erektil fonksiyonda düzelme tespit edilmifltir. Kontrol gruplar nda ise üç tip NOS ekspresyonunda azalma tespit edilmifltir. Ayr ca penil ereksiyonun esas mediyatörü olan nnos seviyesinde art fl olmamas iskemik hasarlanmada anjiojenik rolün çok az oldu una iflaret etmektedir (25). VEGF ün kavernozal sinir hasar sonras nda da sinir rejenerasyonunu sa lad ve erektil fonksiyonu iyilefltirdi i gösterilmifltir. Yap lan bir di er çal flmada da intrakavernozal VEGF ve AAV arac l VEGF gen tedavisinin venookluziv disfonksiyondaki etkinli i araflt r lm fl ve sonuçta kontrol grubuna göre tedavi alan ratlarda anlaml ölçüde düz kas ve sinir rejenerasyonu, endotelyal hücre hiperplazisi elektron mikroskopisi ile tespit edilmifltir (26). 287

ERKEK CİNSEL SAĞLIĞI Derleme VEGF in yafllanan erkekteki erektil fonksiyon üzerine etkisi araflt r lm fl, bu amaçla yafll rat grubuna farkl dozlarda uygulanan intrakavernosal VEGF enjeksiyonu sonras nda, pelvik sinir uyar larak kavernosal bas nç (hemodinamik çal flma), Masson tricrome boyama ile düz kas miktar (histomorfometrik çal flma) ve enos miktar (immunohistokimyasal çal flma) ölçülmüfltür. Sonuç olarak VEGF enjeksiyonunun hem enos hem de VEGF ekspresyonunda art fla neden oldu u, kavernozal düz kas miktar nda art fl sa lad ve yafll ratlarda ereksiyon kalitesini düzeltti- i saptanm flt r (27). Yap lan hayvan çal flmalar nda insulin like growth factor (IGF-I) ün de VEGF gibi penil doku vaskülaritesinin regülasyonunda rol oynad insan kavernozal doku hücre kültürlerinde gösterilmifltir (28). Yap lan in vivo ve ex vivo çal flmalarda growth faktörlerin nöral regenerasyonda, nnos up regülasyonunda ve sonuç olarak erektil fonksiyon üzerindeki faydalar gösterilmifltir. Radikal pelvik cerrahi gibi iyatrojenik nedenlere ba l olarak geliflen ED, yafll l k; diyabet, hipertansiyon gibi sistemik hastal klar ve priapizm gibi iskemik nedenlere ba l oluflan ED vakalar - n n tedavisinde gelecekte intrakavernozal growth faktörleri temel alan moleküler tedavi protokollerinin klinik kullan ma girebilece ini düflünüyoruz. Kaynaklar: 1. Lin CS, Lue TF: Growth factor therapy and neuronal nitric oxide synthase. Int J Impot Res. 2004 Jun;16 Suppl 1:S38-9. 2. Hsieh PS, Bochinski DJ, Lin GT, Nunes L, Lin CS, Lue TF: The effect of vascular endothelial growth factor and brain-derived neurotrophic factor on cavernosal nerve regeneration in a nerve-crush rat model.bju Int. 2003 Sep;92(4):470-5. 3. Leungwattanakij S, Bivalacqua TJ, Usta MF, Yang DY, Hyun JS, Champion HC,Abdel-Mageed AB, Hellstrom WJ: Cavernous neurotomy causes hypoxia and fibrosis in rat corpus cavernosum. J Androl. 2003 Mar- Apr;24(2):239-45. 4. Rogers RS, Graziottin TM, Lin CS, Kan YW, Lue TF: Intracavernosal vascular endothelial growth factor (VEGF) injection and adeno-associated virus-mediated VEGF gene therapy prevent and reverse venogenic erectile dysfunction in rats. Int J Impot Res. 2003 Feb;15(1):26-37. 5. Dai Q, Silverstein AD, Davies MG, Hagen PO, Donatucci CF, Annex BH: Systemic basic fibroblast growth factor induces favorable histological changes in the corpus cavernosum of hypercholesterolemic rabbits. J Urol. 2003 Aug;170(2 Pt 1):664-8. 6. Rajasekaran M, Kasyan A, Allilain W, Monga M: Ex vivo expression of angiogenic growth factors and their receptors in human penile cavernosal cells. J Androl. 2003 Jan-Feb;24(1):85-90. 7. Henry GD, Byrne R, Hunyh TT, Abraham V, Annex BH, Hagen PO, Donatucci CF: Intracavernosal injections of vascular endothelial growth factor protects endothelial dependent corpora cavernosal smooth muscle relaxation in the hypercholesterolemic rabbit: a preliminary study. Int J Impot Res. 2000 Dec;12(6):334-9. 8. Jung GW, Kwak JY, Yoon S, Yoon JH, Lue TF: IGF-I and TGF-beta2 have a key role on regeneration of nitric oxide synthase (NOS)-containing nerves after cavernous neurotomy in rats. Int J Impot Res. 1999 Oct;11(5):247-59. 9. Jung GW, Kwak JY, Kim IH, Koo MY, Park JI, Yoon S, Jung DG, Jung SI, Kwon HY, Yoon JH: The role of growth factor on regeneration of nitric oxide synthase (NOS)--containing nerves after cavernous neurotomy in the rats. Int J Impot Res. 1999 Aug;11(4):227-35. 10. El-Sakka AI, Lin CS, Chui RM, Dahiya R, Lue TF: Effects of diabetes on nitric oxide synthase and growth factor genes and protein expression in an animal model. Int J Impot Res. 1999 Jun;11(3):123-32. 11. El-Sakka A, Hassan MU, Bakircioglu ME, Pillarisetty RJ, Dahiya R, Lue TF: Possible molecular mechanisms of cryoablation-induced impotence in a rat model. Urology. 1998 Dec;52(6):1144-50. 12. Bakircioglu ME, Lin CS, Fan P, Sievert KD, Kan YW, Lue TF: The effect of adeno-associated virus mediated brain derived neurotrophic factor in an animal model of neurogenic impotence. J Urol. 2001 Jun;165(6 Pt 1):2103-9. 13. Ul-Hasan M, El-Sakka AI, Lee C, Yen TS, Dahiya R, Lue TF: Expression of TGF-beta-1 mrna and ultrastructural alterations in pharmacologically induced prolonged penile erection in a canine model. J Urol. 1998 Dec;160(6 Pt 1):2263-6. 14. Roumeguere T, Wespes E, Carpentier Y, Hoffmann P, Schulman CC: Erectile dysfunction is associated with a high prevalence of hyperlipidemia and coronary heart disease risk. Eur Urol. 2003 Sep;44(3):355-9. 15. El-Sakka A, Yen TS, Lin CS, Lue TF: Traumatic arteriogenic erectile dysfunction: a rat model. Int J Impot Res. 2001 Jun;13(3):162-71. 16. Ryu JK, Han JY, Chu YC, Song SU, Lee KH, Yoon SM, Suh JK, Kim SJ: Expression of cavernous transforming growth factor-beta1 and its type II receptor in patients with erectile dysfunction. Int J Androl. 2004 Feb;27(1):42-9. 17. Park K, Ahn KY, Kim MK, Lee SE, Kang TW, Ryu SB: Intracavernosal injection of vascular endothelial growth factor improves erectile function in aged rats. Eur Urol. 2004 Sep;46(3):403-7. 18. Gumus B, Seda Vatansever H, Muezzinoglu T, Muftuoglu S, Kaymaz F, Buyuksu C. Histopathological effects of sildenafil citrate on rat corpus cavernosum. Acta Histochem. 2004 Feb;106(1):37-45. 19. Sanli O, Armagan A, Kandirali E, Ozerman B, Ahmedov I, Solakoglu S, Nurten A, Tunc M, Uysal V, Kadioglu A. TGF-beta(1) neutralizing antibodies decrease the fibrotic effects of ischemic priapism. Int J Impot Res. 2004 Jul 29 20. Wang T, Soker S, Atala A, Siroky MB, Azadzoi KM: Alterations in angiogenic growth factors and neuronal nitric oxide synthase expression in chronic cavernosal ischemia. Int J Impot Res. 2004 Mar 19. 21. Jesmin S, Sakuma I, Salah-Eldin A, Nonomura K, Hattori Y, Kitabatake A: Diminished penile expression of vascular endothelial growth factor and its receptors at the insulin-resistant stage of a type II diabetic rat model: a possible cause for erectile dysfunction in diabetes. J Mol Endocrinol. 2003 Dec;31(3):401-18. 22. Seftel A: Intracavernosal vascular endothelial growth factor (VEGF) injection and adeno-associated virus-mediated VEGF gene therapy and reverse venogenic erectile dysfunction in rats. J Urol. 2003 Aug;170(2 Pt 1):681. 23. Musicki B, Palese MA, Crone JK, Burnett AL: Phosphorylated endothelial nitric oxide synthase mediates vascular endothelial growth factorinduced penile erection. Biol Reprod. 2004 Feb;70(2):282-9. 24. Wilkes N, White S, Stein P, Bernie J, Rajasekaran M: Phosphodiesterase- 5 inhibition synergizes rho-kinase antagonism and enhances erectile response in male hypertensive rats. Int J Impot Res. 2004 Apr;16(2):187-94. 25. Lin CS, Ho HC, Chen KC, Lin G, Nunes L, Lue TF: Intracavernosal injection of vascular endothelial growth factor induces nitric oxide synthase isoforms. BJU Int. 2002 Jun;89(9):955-60. 26. Siroky MB, Azadzoi KM: Vasculogenic erectile dysfunction: newer therapeutic strategies. J Urol. 2003 Aug;170(2 Pt 2):S24-9. 27. Gholami SS, Rogers R, Chang J, Ho HC, Grazziottin T, Lin CS, Lue TF: The effect of vascular endothelial growth factor and adeno-associated virus mediated brain derived neurotrophic factor on neurogenic and vasculogenic erectile dysfunction induced by hyperlipidemia. J Urol. 2003 Apr;169(4):1577-81. 28. Lee MC, El-Sakka AI, Graziottin TM, Ho HC, Lin CS, Lue TF: The effect of vascular endothelial growth factor on a rat model of traumatic arteriogenic erectile dysfunction. J Urol. 2002 Feb;167(2 Pt 1):761-7. 288