İSOTRETİNOİNİN İNTERMİTTAN ve SÜREKLİ KULLANIMI Prof Dr Hayriye Sarıcaoğlu Uludağ Univ Tıp Fak Dermatoloji IV. DOD Dermatoloji Gündemi 2015
AKNE VULGARİS-İSOTRETİNOİN FDA onayı 1982 Şiddetli, dirençli, nodüler akne 5 mm den büyük inflamatuar nodül içeren, antibiyotik dahil konvansiyonel tedavilere dirençli akne. STANDART TEDAVİ 0.5 mg/kg/gün 1 ay, sonrasında 1mg /kg/gün 120-150 mg/kg Total Kümülatif Doz(4-6 ay)
Bugün gelinen noktada Günlük doz miktarı Sürekli ve intermittan kullanım Tedavi süresi Kümülatif doz Relaps Cevapsızlık Diğer endikasyonlar
AKNE VULGARİS-İSOTRETİNOİN Sürekli kullanım YÜKSEK DOZ: 0.5-0.7 mg/kg/g (mutat doz) İntermittan kullanım 0.5-0.7 mg/kg/g 1hf 3 hafta ara DÜŞÜK DOZ: 0.25-0.40 mg/kg /gün
Sürekli İSO kullanımı YÜKSEK DOZ:0.5-0.7mg/kg/gün( mutat kullanım) Orta- Şiddetli AV tedavisinde Total Kümülatif doz 120mg/kg üzerinde olmalıdır 1mg/kg gibi yüksek dozlarda hipertrofik skar riski Şiddetli aknede alevlenme riski (akne fulminans) Güvenlikle ilgili ileri çalışmalara ihtiyaç vardır TKD 220mg/kg olan hastalarda retinoid dermatiti sorun UpToDate Ocak 2015
Sürekli İSO kullanımı DÜŞÜK DOZ; Mikronize ISO- Accutane J Am Acad Dermatol. 2001 Aug;45(2):196-207. Safety of a new micronized formulation of isotretinoin in patients with severe recalcitrant nodular acne: A randomized trial comparing micronized isotretinoin with standard isotretinoin. Strauss JS 1, Leyden JJ, Lucky AW, et alj. Isotretinoin is a very effective drug for treating severe recalcitrant nodular acne. A new micronized formulation of isotretinoin has been shown to be clinically equivalent to standard isotretinoin with improved bioavailability and minimal food effect. The safety profile of the micronized formulation has not been described previously. 300 hasta %90 iyileşme 0.4 mg/kg/g (=1mg/kg ISO)
Sürekli İSO kullanımı HAFİF-ORTA AKNE DÜŞÜK DOZ:0.25-0.40 mg/kg /G, 2006 da ilk yayın (0.14-0.5mg/kg/G, veya 0.5mg/kg/G den daha az ) 0.1mg/kg /G yeterlidir Gün aşırı 20 mg *Mini doz; 20 mg/hafta *Amichai et al. Long term mini-doses of isotretinoin in the treatment of relapsing acne.j Dermatol 2003;30:572
Sürekli düşük doz İSO kullanımı HAFİF-ORTA AKNE Etkinliği aynı Yan etkileri az; <0.25 mg/kg olguların yarısında yok Yan etki olanlarda da çok hafif Psikiyatrik ve GIS yan etkiler az Akne skar riski düşüktür Rademaker MR et al.adverse effects of isotretinoin:a retrospective review of 1743 patients started on isotretinoin.australas J Dermatol2010;51:248-53.
SÜREKLİ DÜŞÜK DOZ İSO 10-20 mg/g 6 ay İnflamatuar lezyonlarda %87-94 azalma Sebase gland boyutunda %55-58 küçülme Sebum üretiminde %90-95 azalma Foliküler keratinizasyonda %55-70 azalma P. Acnes de %33-73 azalma Deri yüzey lipidleri sadece %6 civarında azalır Plewig et al..j Dtsch Dermatol Ges 2004 ;2 :31-45
SÜREKLİ DÜŞÜK DOZ İSO Remisyon sağlanan hastalarda sebum baskılaması için 12 aya kadar düşük doz kullanılabilir Haftada 3 gün 2.5 mg gibi düşük dozların bile seboreyi azalttığı gösterilmiştir Relaps olgularında mini doz verilebilir; erişkin aknelilerde 20 mg/hf 3 yıla kadar kullanılmış* * Amichai et al. Long term mini-doses of isotretinoin in the treatment of relapsing acne.j Dermatol 2003;30:572
Ocak 2015 Up todate de intermittan tedavi yer almıyor 2012 S3 Avrupa Rehberinde ve Avrupa Dermatoloji FORUMda yok İntermittan İSO Kullanımı HAFİF-ORTA AKNE 0.5-0.7 mg/kg/gün 1 hf 3 hf ara, 6 ay devam 0.5mg/kg 1 hf 3 hf ara, 6 ay devam 0.5 mg /kg, ilk 10 gün / ay, 6 ay devam 1mg/kg sebase gland kök hc apoptozu uzun süre supresyon Düşük dozlarda bu supresyon aynı ölçüde olmaz, sebase bez fonksiyonu daha hızlı geri döner
AKNE VULGARİS-İSOTRETİNOİN Günlük doz miktarı Sürekli ve intermittan kullanım Tedavi süresi Kümülatif doz Relaps Cevapsızlık
Relaps Standart bir tanımlama yok Antiakne ilaçlarının kullanılması Akne skorunun artması İzlem süresi kısa ; 2-3 yıl izlem şart Relapsı önleyen Total kümülatif doz mu? * Sebase bez aktivitesinin uzun süre baskılanması mı? * *RademakerM. Isotretinoin : dose, duration and relapse. What does 30 years of usage tell us.dermatology2013;54:157-62.
Relaps Şiddetli akne vulgariste; Relapsların çoğu (%96)tedaviden sonraki ilk üç yılda * 219 hasta 9 yıl izlem ilk yıl %4 3. Yıl %40 5. Yıl %43 * Leucher- Ceyrac D, Weber- Buisset MJ. Dermatology 1993;186:125-8.
Relaps Şiddetli akne vulgariste; * TKD; <120 mg/kg alan hastaların %82si, >120mg/kg alanların %20 sinde relaps * * TKD ; 120-150 arasında %20-60 relaps Konvansiyonel doz rejiminde; 120mg/kg a ulaşılır * Layton AM, et al. Isotretinoin for acne vulgaris- 10 years later. Br J Dermatol 1993;129:29 * * Blasiak RC, et al. High-dose Isotretinoin treatment and the rate of retrial, relapse, and adverse effects in patients with acne vulgaris.jama Dermatol 2013;149:1392.
Total Kümülatif Doz İntermittan İSO Kullanımı TKD 1 hf/ay 30 mg/g 6 ay 1260mg ; 21mg/kg İlk 10 gün /AY 6 ay 1800mg ; 30mg/kg İlk ay her gün sonra ilk 10 gün /ay 2400mg; 40mg/kg Sürekli 30mg/G 6 ay 5400mg; 90mg/kg Sürekli 20mg/G 6 ay 3600mg; 60 mg/kg
Relaps TKD un rolü yok Akne tam iyileşmeden İSO kesilmesi Makrokomedonlu hastalar Akne şiddeti İSO kesildikten sonra aşırı sebore Sigara 14 yaş altı, 25 yaş üzeri bayanlar POS gövde tutulumu Rademaker M. Isotretinoin : dose, duration and relapse. What does 30 years of usage tell us.dermatology2013;54:157-62.
Ted Prot. Hasta S Doz-Süre İyileşme% Relaps İntermittan Goulden 1997 80 0.5mg/kg(24hf) 88 %39 Kaymak 2006 60 0.5-0.7 (24 hf) 83 Düşük doz Amichai 2006 638 20mg /G(6ay) 95-93 % 4-6 * Sardana 2009 320 20mg/günaşırı (6 ay) 88 %16 Rao 2014 50 0.3-0.4 (3 ay) 90 %4 * * Boyraz 2013 30 20mg /G(6-8 ay) 100 - interm 30 0.5-0.75 mg/kg 100 3 hasta * Clindamisin le kombine * * İdame adapalene
Orta şiddette akne ;24 hf, 1 yıl izlem 0.5-0.7 mg/kg/gün 0.25-0.40 mg/kg /gün 0.5-0.7 mg/kg/gün 1 hafta, 4 haftada bir SONUÇ: Etkinlik, tolerabilite ve hasta memnuniyeti düşük doz tedavi en iyisi, Yüksek ve düşük doz etkinliği benzerdir;intermittan tedavi arasında anlamlı fark (GAGS ve infl lezyon sayısı) Relaps: 2 hasta (16) grupa 3 hasta (17)grup B 9 hasta (16) grup C
Arch Dermatol Res (2007) 299:467 473 DOI 10.1007/s00403-007-0777-2, 123 HOT CLINICAL STUDY Treatment of acne with intermittent and conventional isotretinoin: a randomized, controlled multicenter study Ayse Akman Cicek Durusoy Meltem Senturk Cilem Kaya Koc Durali Soyturk Erkan Alpsoy 66 hasta, orta- şiddetli akne, 0.5 mg /kg/gün, 3 grup, 6 ay, 1 yıl izlem Grup 1 Her ayın ilk 10 günü Grup 2 İlk ay her gün, sonra ayın ilk 10 günü Grup 3 Her gün GRUP 1 ve 3 arasında anlamlı, grup 2 ve 3 arasında istatistiksel öneme yakın fark. Grup 1 de 3 hastada relaps olmuş Orta ve şiddetli vakalar arasında fark yok
Arch Dermatol Res (2007) 299:467 473 DOI 10.1007/s00403-007-0777-2, 123 HOT CLINICAL STUDY Treatment of acne with intermittent and conventional isotretinoin: a randomized, controlled multicenter study Ayse Akman Cicek Durusoy Meltem Senturk Cilem Kaya Koc Durali Soyturk Erkan Alpsoy Antibiyotiğe yanıtsız orta şiddetteki aknede ve skara meyilli aknede intermittan doz öneriliyor. Şiddetli aknede nüks çok;intermittan protokol -2 İzlemde skar riskli hastalarda TKD a ulaşana kadar mikrodoz (20-40 mg/hf )devam
IX.3 Considerations on isotretinoin and dosage The evidence on the best dosage, including cumulative dosage, is rare and partly conflicting. Attempts to determine the cumulative dose necessary to obtain an optimal treatment response and low relapse rate have not yet yielded sufficient evidence for a strong recommendation.
For severe papulopustular acne moderate nodular acne, a dosage of systemic isotretinoin of 0.3 0.5 mg kg can be recommended For conglobate acne a dosage of systemic isotretinoin of 0.5 mg kg can be recommended The duration of the therapy should be at least 6 months In case of insufficient response, the treatment period can be prolonged
VII.1.2 Severe papulopustular moderate nodular acne High strength of recommendation Oral isotretinoin monotherapy is strongly recommended for the treatment of severe papulopustular acne
SONUÇ Şiddetli aknede sürekli konvansiyonel doz Orta şiddette aknede sürekli düşük dozlar etkilidir Hafif-Orta şiddette aknede intermittan tedaviler hasta uyumu ile yeterli etki sağlayabilir; geniş serili, uzun takip süreli çalışmalara ihtiyaç vardır Total kümülatif dozun relaps üzerindeki etkisi tartışılır İsotretinoin kullanımında düşük doz uzun süreli kullanım ön plana çıkmıştır
TEŞEKKÜRLER. TEŞEKKÜRLER.