GATA OBSTETRİK POPULASYONUNDA ÜÇLÜ TARAMA TESTİ SONUÇLARI

ZEYNEP KAMİL TIP BÜLTENİ JİNE:KOLOJİ-OBSTETRİK-PEDİATRİ KLİNİKLERİ CİLT: 28, SAYI ı ı, MART 1996 ÖZET GATA OBSTETRİK POPULASYONUNDA ÜÇLÜ TARAMA TESTİ SONUÇLARI Ali Ergün, İskender Başer *, Saffet Dilek..., Tansu Küçük"*, Türk toplumunda üçlü test parametrelerinin median değerlerini bulmak ve Down sendromu ile nöral tüp defekti taraması yapmak amacıyla 902 adet 15 20 haftalık gebe çalışmaya alındı. Maternal serumda alfa fetoprotein, koryonik gonadotropin ve serbest estriol median değerleri literatürdeki referans değerlere yakın bulundu. Alfa-fetoprotein için cut-off değeri 2,5 MoM olarak alındı. Risk hesabı Alfa-Software programı ile kompiterize olarak yapıldı. Kombine riski 1/250'den büyük olanlar tarama ( +) olarak kabul edildi ve amniosentez yapıldı. Çalışma sırasında 12 nöral tüp defekti ve 2 Down sendromu yakalanarak gebelikler sonlandırıldı. Kabul ettiğimiz cut-off değerlerinin doğru olduğu ve üçlü testin merkezimizde de tarama testi olarak güvenle kullanılabileceği kanısına vardık. Anahtar kelimeler: Üçlü test, triple screening test, Down sendromu, nöral tüp defekti Recai Pabuçcu**""', İnal Ülgenalp*"*" TRIPLE SCREENING TEST RESULTS SUMMARY 902 pregnant women between 15 and 20th gestational weeks were included in this study in order to find the median ualues of parameters of triple screening test and to screen for Down 's syndrome and neural tube defects. Weekly median values ofmaternal serum alfa-fetoprotein, chorionic gonadotropin and unbound estriol were found to be very similar to those in the literature taken as reference. The cut-off level for alfa-fetoprotein was 2,5 MoM. Risk calculations were been carried out with compitures by using Alfa-Software. Those, combined risk were higher than 1 / 250 were taken as screen ( +) and underwent amniocentesis. 12 neural tube defects and 2 Down 's syndrome cases haue been detected and the pregnancies terminated. We concluded that the cut-off leuels that we took were correct and triple screening test can be done accurately in this center. Key words: Triple screening test, neural tube defects, Down 's syndrome GİRİŞ Non-invaziv tarama yöntemlerinin amacı geniş bir toplumu tarayıp yüksek riskli gebelikleri saptayarak potansiyel morbidite ve mortalitesi olan invaziv testelrin kulanımım en aza indirmektir. İleri maternal yaş feta] anomali taraması için geleneksel ancak ye tersiz bir kriterdir. Çünkü Down sendromlu bebeklerin % 80'i 35 yaştan genç kadınlardan doğmaktadır m. 1988'de Wald ve arkadaşları materna] serum alfafetoprotein (MSAFP), koryonik gonadotropin CMShCG) ve serbest estriolu (MSuEa) kombine ederek bir üçlü test oluşturdular ve Down sendromu tanısında kullandılar (2). Bu çalışmanın amacı Türk toplumunun heterojen bir alt grubu olan GATA obstetrik populasyonunda üçlü test parametrelerinin median değerlerini saptamak ve Down sendromu ile nöral tüp defekti (NTD) taramas1 yapmaktır. GEREÇ VE YÖNTEM Bu çalışma Ocak 1991~Ağustos 1993 tarihleri arasında GATA Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı Antenatal Polikliniği'ne başvuran 902 gebe üzerinde yapıldı. Yaş ortalaması 25,4:t:5,8 yıl (17-44) idi. Bun lardan 765'i (% 84,8) risk taşımayan kontra] grubunda idi. Diğer grupta 137 gebe (% 15,2) olup risk faktörleri Tablo l'de verilmiştir. Y. Doç.. GATA Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı, Ankara ** Dr., GATA Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı, Ankara Doç. Dr., GATA Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı, Ankara Prof. Dr. GATA Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı, Ankara

Gata Obstetrlk Populasyonunda Üçlü Tarama Testi Sonuçları 79 Tablo 1: Risk grupları Yakın akraba evliliği 39 >35 yaş 31 Habitüel abortus 16 NTD'li doğum anamnezi 14 Kromozom anomalili doğum anmnezi 11 Maternal diabet 9 Kromozom anomalili akraba 7 lnutero eksitus 7 Vajinal kanama 3 Olguların tümü 15-20 nci gestasyona] haftada idi. Gestasyonal yaş son adet tarihi gözönüne alınarak hesaplandı. ULtrasonog rafik yaş 14 günden farklı ise bu ölçümler doğru kabul edilip ultrasonografik yaş kullanıldı. Üçlü parametre standardize Amerlex-M ikinci trimester kiti ile ölçüldü. Sayımlar Iso Data 100 Gammacounter ile yapıldı. Her gebelik haftasında üç hormonun maternal serum düzeylerinin median değerleri hesaplandı. MSAFP, MShCG, MSuFs, gestasyonal yaş, maternal yaş ve kilo, diabet, sigara, aile hikayesi ve ultrasonografik değerlendirme gibi değişkenler bilgisayara yüklenerek Alfa Software programı ile Down sendromu riski hesaplandı. Kombine riskin l/250'den yüksek olduğu durumlarda amniosentez yapılarak kromozomal patoloji arandı..!! (ii) MSAFP değerleri 2,5 MoM üzerinde, USG'de NTD yok ve amniosentez ile ASAFP 3 MoM altında ve ACH H olan gebeler normal takibe alındı. BULGULAR Kontrol grubundaki 765 olgunun 15-20 nci gestasyonal haftalardaki MSAFP, ~ShCG ve MSuEa median değerleri Tablo 2'de verilmiştir. Tablo 2: Üçlü parametrenin median değerleri Gest n MSAFP SD MShCG SD MShCG SD Yaş ng/ml mlu/ml mlu/ml 15 137 28,2 5,05 31460,8 9812,7 1,06 0,56 16 128 31,8 7,7 29113,8 12489,5 1,33 0,57 17 125 37,5 11,0 26282,7 16341,1 1,65 0,95 18 116 43,2 9,97 19760,5 3458,0 1,96 0,51 19 101 49,1 6,66 19166,0 1985,0 2,48 0,86 20 158 15,8 6,06 18198,5 4310,0 2,94 0,88 Bu sonuçlar eğrilerle görsel hale getirilmiş ve Şekil l,2,3 1 de verilmiştir. Şekil 1: MSAFP eğrisi MEib#i+.fV rutôe ı-..sal (mtrı-ij 40 f---"--:--'::::t""'--,-t MSAFP değerlerinin 2,5 MoM ya da üzerinde bulunduğu olgularda ve ultrasonografinin tanımlayıcı olmadığı olgularda amniosentez yapıldı. Amniotik sıvı AFP CASAFP) ve asetil kolin esteraz (ACH) araştırması ile birlikte karyotipleme yapıldı: (i) ASAFP'nin 3 MoM'un üzerinde olduğu ve ACH ( +) ancak USG'de NTD saptanamayan olgular ile USG'de NTD tanısı konan ancak ASAFP'nin 3 MoM altında olduğu, ACH (-)gebelikler sonlandırıldı.

80 Ergün A., BQ. er İ., Dilek S., Küçük T., Pabuçcu R., Ülgenalp İ. Şekil 2: MShCG eğriai MSlıCO MIJDiAN nıtdbrlbri (mlu/ıw.o 50 10 o BiN 15 16 Şekil & MSuE3 eğrisi 17. 18 19 20 GHBEUX. HAPT AURt lan 12 olgunun 6'sında ASAFP 3 MoM üzerinde, 6 olguda ACH ( +) idi. Tablo 3'de NTD tanısı alan olguların dökümü verilmiştir. Bu grupta 5 dişiye karşın 7 erkek fetus saptandı. 902 olgunun 63'ünde (% 8) Down sendromu riski 1/250'nin üzerindeydi, tarama ( +) olarak kabul edildiler. Bunların 19'unun gestasyonal yaşı ultrasonografi ile düzeltildik ten sonra tarama(-) olarak yeniden sınıfları dırıldılar. Kalan 54 olgunun ancak 36'sı amniosentezi kabul etti. Biri kontrol grubu diğeri ise 35 yaş üstü grupta olan iki olguda amniosentez sonucu Down sendromu olarak raporlandı. Bu iki olgunun sonuçları Tablo 4'tedir. Tablo 4: Down sendromu olguları Gest yaş MSAFP MShCG MSuE 3 Risk Kontrol 18 0,99 2,35 0,39 1/240 >35 yaş 16 1 2,0 0,79 1/64 M!Ju.E:J MSD"CAN DE.GERLEkJ (flıt/ınlj TARTIŞMA 15-20 nci gestasyonal haftalarda NTD ta ramasında MSAFP uzun yıllardır kullanıl makta olup NTD'de yükseldiği bilinmektedir. Bu zaman dilimi dışında MSAFP düzeyi değer taşımamaktadır. Çünkü ilerleyen gebelik haftasıyla fetal serum AFP ve ASAFP düzeyleri azalan senteze bağlı olarak giderek düşmekte, buna karşın MSAFP büyüyen ge çiş yüzeyi nedeniyle artmaktadır. Gebelik ilerledikçe PSAFP ASAFP ve MSAFP değerleri birbirine çok yaklaşmakta ve MSAFP'de- (J!J!JltLIK HAF1AUı.R.I c-t!st SEViYE -1-ALT SE'ViYE..,.. MEDIA N J Şekil 4: Gebelik haftalarında AFP'nin değerleri 15 olgu MSAFP'nin iki kez 2,5 MoM üze rinde çıkması nedeniyle NTD açısından yük sek riskli kabul edilip amniosentez yapıldı. Bunların üçünde ASAFP 3 Mom altında ve ACH (~)olarak saptandı, gebeliklerin devam etmesine karar etmesine karar verildi. Ka 0-0 2----------------- 12 i6 ~o :24- ~- 3'~ 3(!; '40 C~bMUlc. Haf'ta~u

Gala Obstetrik Populatzyonunda Üolü Tarama Teati Sonuçları 81 Tablo 3: NTD olguları Lombar menlngomyelosel 20 GY MSAFP MShCG MSuF3 ASAFP ACH 2,91 0,97 0,74 4,0 + Occlpitoparletal meningosel + lombar spina bifida 20 Hidrosefali + sakral spina biflda 20 Anensefall 17 Hidrosefali + sakral spina biflda 20 Anensefali + sakral spina biflda 18 Hidrosefali 20 Akranla + ensefalosel 20 Lumbosakral meningomyelosel 16 Hidrosefali + lombar spina biflda 18 Anensefali 20 Hidrosefali 18 2,56 1,06 1,22 1.4-2,05 0,64 1,08 1,2-7,09 1,27 0,66 2,8 + 0,95 0,98 1.02 1,7 + 10,7 1,84 0,26 2.4-0,66 1,29 1,32 2,0-5,94 0,90 1,02 2,8 + 2.75 1,00 0,97 3,6 + 3,25 1,10 0,96 2,7-4,31 0,79 0,17 10,8 + 2,68 1,01 0,96 2,2. ki artışın NTD'ini belirleyiciliği azalmaktadır. Bu çalışmada 15-20 nci gestasyonal haftalara ait median değerler hesaplandığında Bogard'ın (3) ve Wald'ın (4) serilerindekine yakın değerler elde edildi. Bu durumda Avrupa ve Amerika'lı populasyon ile hazırlanmış eğriler ve risk hesaplayan bilgisayar paket programları bizim toplumumuzda da kulla nılabilir. Ancak biz de, populasyonumuza ait eğrileri oluşturduk ve kullanmaya başladık. Bu değerlerin geçerliliğini kanıtlayan para metreler ise: sensitivite % 76.9, spesifite % 99; pozitif prediktif değer % 83.3, negatif prediktif değer% 99 olarak hesaplanmıştır. Bu rakamlar literatüre oldukça yakındır (7). MSAFP değeri arttıkça NTD riski de ar tar. MSAFP 2,5-3,0 MoM iken bu olasılık 1/100 olup, 7,0 MoM'da 1/4'e çıkmaktadırc5). Ancak tek bir AFP yüksekliği yeterli değildir; en az iki kez ölçülmeli ve bu yüksekliğe neden olabilecek diğer durumlar ekarte edilmelidir. MSAFP ikinci kez bakıldığında olguların % 25-50'sinde normal çıkmaktadır (6). MSAFP 4 MoM üstünde ve/veya gebelik 19 hafta gibi bir sınırda ise hemen USG ve amni osentez yapılmalıdır. MSAFP 2,5-3,9 MoM ve/veya gestasyonal yaş 19 haftadan küçük ise AFP ölçümü tekrarlanır, yine 2,5 MoM üstünde çıkarsa amniosentez yapılmalıdır. Milunsky ve arkadaşları MSAFP 2,5 MoM üzerinde olan 35500 olguyu takip etmiş ve bunların en çok % 22,4'ünde ASAFP'nin yüksek olduğunu, bunların ise % l.84inin ta. mamen normal gebelikler olduğunu bildir miştir (8). Bizim serimizde de MSAFP'nin yüksek olduğu 9 olgunun 3'ünde (% 33) ASAFP yüksek bulunmuştur. Tanıda en güç konulardan biride MSAFP'nin normal sınırlarının (cut-off) sap tanmasıdır. Çünkü normal gebeliklerde bile

1!ı rı ı;ı j:,ı f l 82 Erg"lln A., Bafer i., Dilek S., Kü.l;"llk T., Pa.bru;cu R., ijıgenalp i. geniş varyasyonlar olabilmektedir. Bu ne denle normalin 2,5 standart deviasyon üzeri üst sınır olarak kabul edilmiştir (9,10). Canick ve arkadaşları anensefalik gebeliklerde MShCG düzeylerinde orta derecede bir düşüşle birlikte MSuEı düzeylerinin çok düşük olduğu saptanmıştır cıı>. hcg'deki düşüş herhangi bir nedene bağlanamamakla birlikte, ues'dek.i aşın düşüş fetal adrenal involusyonun 20 nci haftadan önce başlamasıyla açıklanmıştır. Bizim çalışmamızda da NTD'li olgularda MShCG ve MSuEa düzeylerinde düşüş saptandı. 1989-1990 yıllarında GATA Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı'nda 2336 doğum olmuştur. NTD'li bebek oram 2/lOOO'dir. Bu rakamlar dünya literatürüne yakındır C12>. Ancak ülkemizde yapılan epidemiyolojik çalışmalar NTD'li bebek oranının daha yüksek olduğunu göstermektedir (13). Prenatal tanı. yöntemlerinin uygulandığı 1991-1993 yıllarında 4380 doğum olmuştur. Bunların% 26'sı.takipsiz olgulardır. NTD'li bebek oranı 0,86/lOOO'dir. Takibe gelen gebelerden 187'si riskli kabul edilmi' ve 3'ünde NTD saptanmıştır (21,8/1000). Risksiz kabuj edilen grupta insidans 2,9/lOOO'dir. Down sendromlu bebeklerin % SO'i 35 ya~ altı annelerden doğmaktadır (14). Down sendromu taramasında maternal yaşla birlikte üçlü parametre kriterleri de kullanılmalıdır. Üç parametreden belirleyiciliği en fazla olan MShCG'd~r, ikinci sırada MSuEa ve sonra MSAFP gelmektedir. Marme ve arkadaşları da Down sendromlu gebeliklerin% 85'inde MShCG'nin median değerlerden yüksek, % 74'ünde MSuEa ve % 59'unda MSAFP'nin düşük olduğunu bildirmişlerdir (7). Özellikle maternal yaşın ileri olduğu ol~ gularda üçlü tarama testi ile Down sendromu olgularının % 20-30'unun atlanabileceği unutulmamalıdır. 35 yaş üzerinde amnio sentezin mutlak gerekli olduğunu savunan yazarlar vardır cı5>. Amniosentezin avantajlanndan biride diğer kromozon anomalilerinin de saptanabilmesidir. Bizim serimizde amniosentez önerilen her 27 olgudan birinde, amniosentez yapılan her 18 olgudan birinde Down sendromu saptandı. Yanlış pozitiflik oranı (gereksiz amniosentez) % 5 olarak alındığında, yanlız yaş kullanılırsa Down sendromlarının ancak % 30'u, her dört parametre beraber kullanılırsa % 61'i yakalanabilmektedir cı,16). Sensitivite ve spesifite seçilen cut-off değerine bağlı olarak değişir.. Üçlü test temelde bir tarama testidir ve fetusta Down sendromu ya da NTD olup olmadığını göstermez, sadece riski somutlaştınr. Amniosentez gibi invaziv bir girişim yapılacak hastaları ortaya çıkararak işleme bağlı kayıpları en aza indirir ve ekonomik olarak da kazanç sağlar. KAYNAKLAR 1. Cuckle HS, Wald NJ: Screening for Down's syndrome. (In) Lilford RJ (ed): Prenatal Diagnosis and Prognosis. Butterworths, London, 1990, p. 67. 2. Wald NJ: Antenatal maternal serum screening for Down's syndrome: results of demonstration project. BMJ 806; 381, 1992. 3. Bogard MH, Golbus MS, Sorg ND: Human chorionic go nadotrophin levels in pregnancies with aneuploid fetu ses. Prenat Diagn 9; 379, 1989. 4. Wald NJ, Cuckle HS, Densem JW: Maternal serum sere ening for Down's syndrome in early pregnancy. BMJ 297: 883, 1988. 5. Evans MI, Dvorin E, O'Brien JE: Alfa.fetoprotein and biochemical screning. (in) reproductive Risks and Prenatal Diagnosis. Appleton-lange, Connecticut, 1992, p. 123. 6. Brock DJ: Screening for neural tube defects. Lancet (i); 745, 1975. 7. Marnie LM, Roseanna MW, Nathan S: Sensitivity and specificity of screening for Down's syndrome with alfa-fe toprotein, hcg, unconjugated estriol and maternal age. Obstet Gynecol 77163, 1991. 8. Milunsky A: The prenatal diagnosis of neural tube and other congenital defects. (in) Milunsky A (ed) Genetic Disorders and Fetus. 2nd ed. Plenum Prese, New York, 1986, p. 453.

Gata Obstetrik Populasyonunda Üçlü Tarama Testi Sonıu;ları 83 9. Leighton PC: Levels of AFP in maternal blood as a screening test for neural tuba defects. Lancet 2; 1012, 19715. 10. Brock DJH: The prenatal diagnosis neural tube defects. Obstet Gynecol Surv 31; 32, 1976. 11. Jacop AC, George JK, Glenn EP: Second trimester levels of maternal serum uncoıtjugated estriol and human chorionic gonadotropin in pregnancies affected by fetal anencephally and spina bifida. Prenat Diagn 10; 733, 1990. 12. Macri JN: Maternal serum alfa-fetoprotein and prospec tive screening. Lancet 2; 719, 1975. 13. Nurluoğlu M, Ceylan C, Altuncu N: Nöral tüp defekti insidansı üzerine. Jinek Obstet ö; 109, 1991. 14. Adams MM, Erickson JD, Layde PM: Down's syndrome: recent trends in the United States. JAMA 246; 758, 1981. 15. Frigoletto FD, Little GA: Guidelines for Perinatal Care. 2nd ed. Washington DC. 1988, p. 767. 16. Wald NJ, Cuckle HS: Biochemical screening for Down's syndrome. (in) Chapman, Grudzinskas, Ghara (eds): The Embryo, Normal and Abnormal Development and Growth, Sprin-Verlag, London, 1991, p. 251. Yazışma Adresi: Y. Doç. Dr. Ali ERGÜN GATA Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı Etlik-06018 I ANKARA